Longkanker: oorzaken, vormen, behandeling

Wat de risicofactoren voor longkanker betreft, kan een onderscheid gemaakt worden tussen niet en wel beïnvloedbare factoren. Niet beïnvloedbare risicofactoren zijn leeftijd en geslacht, etnische achtergrond, erfelijkheid of genetische factoren, en eerdere longaandoeningen. Bij zowel mannen als vrouwen neemt het risico op het ontstaan van longkanker met de leeftijd toe tot de leeftijdscategorie 70-79 jaar en daalt daarna. Dat het risico op latere leeftijd daalt heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat mensen eerder overleden zijn aan andere gevolgen van roken, zoals hart- en vaatziekten en COPD. Het feit dat op dit moment longkanker meer bij mannen voorkomt dan bij vrouwen heeft te maken met het vroegere rookgedrag van mannen (Van Spil, Epping, & Van Muilekom, 2011). Etnische achtergrond speelt een rol als risicofactor. Het blijkt dat de incidentie van longkanker bij blanken, Amerikaanse indianen en Japanners lager is dan bij negroïde rassen en de oorspronkelijke bewoners van Hawaï. Deels is dit verschil toe te schrijven aan verschillen in rookgewoonte – overigens een beïnvloedbare risicofactor. De vraag hierbij is dus of etnische achtergrond duidt op genetische invloeden, of dat etniciteit verwijst naar onderliggende (deels beïnvloedbare) factoren zoals sociaaleconomische status, voedingsgewoonten, werkzaam

zijn in ongeschoolde beroepen of in omgevingen waarin mensen blootstaan aan allerlei carcinogene stoffen (Boot & Knapen, 2005; Van Spil et al., 2011). Uit familieonderzoek komt naar voren dat in sommige families opvallend veel longkanker voorkomt. Men veronderstelt dat een zwakke erfelijke predispositie een rol speelt. Specifieke (beïnvloedbare) leefgewoonten spelen echter een grotere rol, waarbij vooral het rookgedrag bepalend is. Erfelijke predispositie, rookgewoonten en invloeden uit de leefomgeving vormen samen een complex geheel van (niet en wel beïnvloedbare) risicofactoren (Tokuhata & Lilienfeld, 1963; Cassidy et al., 2009; Coté et al., 2012). Het huidige genetische onderzoek op het gebied van longkanker richt zich niet meer op het opsporen van een specifiek gen voor longkanker, maar op patronen van genen, waarbij deze genetische risico’s in samenhang met andere risicofactoren worden gewogen met het oog op het vroegtijdig ontdekken van longkanker (Marshall & Christiani, 2013). Longkanker komt meer voor bij mensen bij wie in de voorgeschiedenis sprake is van andere longaandoeningen, zoals COPD. Onduidelijk is of deze aandoeningen een risicofactor voor longkanker vormen, of dat ze intermediair zijn omdat zowel COPD als longkanker sterk met roken samenhangen. Van een causaal verband lijkt er geen sprake te zijn (Van Spil et al., 2011; Rosenberger et al., 2012).

Naast de bovengenoemde niet-beïnvloedbare risicofactoren is er sprake van beïnvloedbare factoren. Naast roken en andere vormen van tabakgebruik spelen lucht-vervuiling en (beroeps)blootstelling aan allerlei carcinogene stoffen (zoals arseen, asbest, radon) een belangrijke rol als risicofactoren. Tegenover roken spelen deze laatste risicofactoren echter een beperkte rol (Van Spil et al., 2011). Onderzoek heeft aangetoond dat ruim 85% van de sterfte door longkanker het gevolg van roken is (M. D. Williams & Sandler, 2001), hoewel de interacties tussen roken, genetische en omgevingsfactoren en kanker veel complexer blijken te zijn dan meestal is aangenomen (Taioli, 2008). Het verband tussen roken en longkanker is na WOII door een aantal grote epidemiologische studies voor het eerst overtuigend aangetoond in Groot-Brittannië en de Verenigde Staten (Doll & Hill, 1950; Doll & Peto, 1981). De schade door roken is gerelateerd zowel aan het aantal sigaretten per dag als aan het aantal jaren dat men rookt. De duur van het roken heeft het grootste effect, waarbij het risico op longkanker de eerste twintig jaar roken relatief laag blijft maar daarna exponentieel toeneemt. De kans dat een rokende man longkanker krijgt, is 20 keer groter dan die van een niet-rokende man. Bij vrouwen is deze relatieve kans meer dan 10 (Van Spil et al., 2011). Onderzoek toont aan dat het effect van de initiatieven van de overheid om roken te beperken en het publiek op de hoogte te stellen van de risico’s van roken, zeer groot is. Dit effect had echter nog veel groter kunnen zijn als de overheid al in de jaren 1960, toen de samenhang tussen roken en kanker genoegzaam bekend was, striktere regels en waarschuwingen met betrekking tot roken

had uitgevaardigd (Moolgavkar et al., 2012). Sterfte ten gevolge van kanker door tabaksgebruik is niet overal ter wereld even hoog. Voor mannen is deze sterfte het hoogst in Europa en het laagst in Afrika. Voor vrouwen geldt dat deze sterfte het hoogst is in Amerika en het laagst in Afrika en het Middellandse Zeegebied (Machii & Saika, 2012).

De schatting is dat 10 à 25% van de diagnoses longkanker voorkomt bij niet-rokers, waarbij niet-roken gedefinieerd is als in het hele leven minder dan 100 sigaretten gerookt hebben. Per regio verschilt dit percentage nogal sterk: dit varieert bijvoorbeeld van 50% bij vrouwen in Zuidoost Azië tot 2-6% bij mannen in westerse landen. Longkanker bij niet-roken komt vaker voor bij vrouwen, hoewel er in geografisch opzicht grote verschillen worden waargenomen (in Azië meer dan in Noord-Amerika, en in Noord-Amerika meer dan in Europa). Bij vrouwen is meeroken een risicofactor, bij mannen blootstelling aan carcinogene stoffen op de werkplek. Bij een derde van de niet-rokers met longkanker blijken de beide alternatieve risicofactoren echter geen rol te spelen. Omdat longkanker bij niet-roken een grote rol bij vrouwen speelt, lijkt het waarschijnlijk dat hormonale factoren gemodereerd worden door andere risicofactoren zoals erfelijkheid, eerdere longaandoeningen, luchtvervuiling, kookdampen en blootstelling aan straling. Sommige studies suggereren dat het percentage longkanker bij niet-rokers de laatste decennia is toegenomen (Raleigh, 2010; Couraud, Zalcman, Milleron, Morin, & Souquet, 2012). Na stoppen met roken neemt het risico op longkanker sterk af, hoewel het risico op longkanker altijd groter blijft dan dat van een niet-roker. Vanwege de lange latentietijd van longkanker blijkt de invloed van rookgewoonten pas enkele decennia later. Vanaf einde jaren 1950 tot einde jaren 1980 is het percentage rokers onder mannen sterk afgenomen, heeft zich vervolgens gestabiliseerd en is sinds het begin van deze eeuw aan het dalen. Sinds de jaren 1950 is het percentage vrouwen dat rookt juist sterk gestegen, en is er pas sinds de jaren 1990 sprake van een daling, een trend die in heel Europa en elders in de wereld waarneembaar is, soms met een vertraging van ongeveer 10 jaar (Janssen-Heijnen & Coebergh, 2001; Janssen-Heijnen & Coebergh, 2003; Van Spil et al., 2011).

De meest voorkomende typen longkanker zijn de niet-kleincellige carcinomen (non-small cell lung carcinoma) en het kleincellig longcarcinoom. De niet-kleincellige longcarcinomen zijn onder te verdelen in het plaveiselcelcarcinoom (50-60% van de longcarcinomen), het adenocarcinoom (ongeveer 30%), het adenosquameus carcinoom en het grootcellig carcinoom (ongeveer 5%). De niet-kleincellige vorm van longkanker wordt gekenmerkt door vrij grote cellen die een specifieke rangschikking in het weefsel vertonen. Van de niet-kleincellige longtumoren groeit de plaveiselcel het langzaamst en de grootcellige tumorcel het snelst. De niet-kleincellige typen zaaien zich relatief langzaam uit door het lichaam (via lymfebanen of via de bloedbaan). Het kleincellig longcarcinoom omvat ongeveer 15 à 20%

van alle longcarcinomen (Janssen-Heijnen et al., 2012). Deze tumor komt vaak voor op iets jongere leeftijd, ontwikkelt zich meestal centraal in de long, groeit snel en verspreidt zich meer in het lichaam. Dit type tumor heeft dus een bijzonder agressief beloop. Op het moment van diagnose is er bij meer dan 50% van de patiënten reeds sprake van metastasen. De diagnose kleincellig longcarcinoom is van belang vanwege de geïndiceerde behandeling die vrijwel altijd uit chemotherapie zal bestaan. In de statistieken van kanker aan de luchtwegen wordt meestal ook het mesothelioom opgenomen, een tumor die uitgaat van de longvliezen of het buikvlies en in de meeste gevallen ontstaat door blootstelling aan asbest (Schrijnemaekers & Van Haren, 2004; Schramel et al., 2011; Van Spil et al., 2011).

De overlevingskansen voor longkanker zijn gemiddeld genomen beperkt. Als de tumor niet uitgezaaid is en operatief kan worden verwijderd, is de overlevingskans groter dan wanneer er sprake is van metastasen en de behandeling dus enkel met chemotherapie of radiotherapie kan plaatsvinden. Ook het type longkanker is van belang met het oog op de overlevingskans. Kleincellige longkanker groeit agressiever en metastaseert sneller dan niet-kleincellige vormen, waardoor de verwachtingen somberder zijn. Bij niet behandelen is 6 maanden na de diagnose gemiddeld nog 50% van de patiënten in leven. Van patiënten met niet-kleincellige longkanker die geopereerd zijn, leeft na 5 jaar nog 40%. Als radiotherapie de enig mogelijke behandeling is, leeft na 5 jaar nog 5-10%; bij chemotherapie is dat minder dan 1%. Voor kleincellige longkanker zijn de verwachtingen zeer somber: 8 à 9 maanden na de diagnose leeft gemiddeld nog 50% van de patiënten. Bij mesothelioom is dat 11 à 22 maanden (Schramel et al., 2011; Van Spil et al., 2011).

De overlevingskansen bij longkanker zijn de afgelopen decennia nauwelijks gestegen, vergeleken met andere vormen van kanker. Wel hebben chirurgie en chemotherapie (soms gecombineerd met radiotherapie) bij kleincellige longtumoren in het beginstadium van de ziekte tot een significante verbetering geleid wat betreft de overleving op korte termijn, maar voor de overige patiënten met een kleincellig longcarcinoom (ca. 80%) is de overlevingskans nauwelijks gestegen (Damhuis, Van Dijck, Siesling, & Janssen-Heijnen, 2000; Janssen-Heijnen, Van Dijck, Siesling, Schipper, & Damhuis, 2001; Van Duin, Van der Meulen, & Garssen, 2006; Li & Girgis, 2006; Gaspar et al., 2012). Wat betreft de verbetering van de overleving bij patiënten met de kleincellige vorm van longkanker blijkt dit nog niet te gelden voor patiënten die ouder dan 80 jaar zijn. De impact van de behandeling is hier debet aan. Bovendien zou zorgvuldig overleg met de patiënt over risico’s en positieve effecten van de behandeling dienen plaats te vinden (Janssen-Heijnen et al., 2012). Wel is bij oudere longkankerpatiënten met niet-kleincellige longkanker in een beginstadium een verbetering van de overlevingsduur te constateren als gevolg van nieuwe zeer precieze vormen van radiotherapie (Haasbeek et al., 2012). Uit de cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie

blijkt overigens dat de overlevingskansen voor (met name niet-kleincellige) longkanker in Nederland sinds 1990 met name voor de eerste vijf jaar na de diagnose gemiddeld licht zijn gestegen, en dat deze overlevingskans groter is als longkanker zich op jongere leeftijd aandient en in een eerder stadium van de ziekte wordt ontdekt.16De grenzen van de conventionele behandelingsvormen wat betreft overlevingskansen zijn bereikt. Men mikt tegenwoordig meer op vroegdiagnostiek en screeningprogramma’s en op meer geperso-naliseerde vormen van behandeling, o.a. immunotherapie, in combinatie met of zonder conventionele therapieën (Heuvers, Hegmans, Stricker, & Aerts, 2012; Lind, 2012). De zogenaamde conditionele overleving, die uitgaat van het feit dat een patiënt reeds een bepaalde tijd overleefd heeft en de kans op overleven jaarlijks toeneemt, blijft bij longkanker steken bij 70 à 80 %, hetgeen betekent dat longkankerpatiënten zelfs na 20 jaar een slechtere prognose hebben dan de algemene bevolking (Janssen-Heijnen, Louwman, Van de Poll-Franse, & Coebergh, 2005). Over het algemeen wordt bij veel patiënten met longkanker de diagnose pas gesteld als een curatieve behandeling niet meer mogelijk is. Slechts 20-25% van hen komt in aanmerking voor een curatieve chirurgische behandeling. Mensen met longkanker ondergaan veel vaker palliatieve behandelingen. Ook vroege opsporing van longkanker blijkt tot nu toe de genezings- en overlevingskansen niet te verhogen: eerdere diagnose leidt er alleen toe dat mensen langer patiënt zijn, namelijk de periode vanaf de eerdere diagnose en het tijdstip dat men normaal gesproken klachten krijgt (Van der Maas, Habbema, & Raat, 2008; Van Spil et al., 2011). Bovendien staat screening op longkanker nog in de kinderschoenen. Roken als enige risicofactor levert een te beperkt model en zou zeer veel fout-positieve resultaten opleveren, met onnodig onderzoek en behandeling voor individuen en hoge kosten voor de gezondheidszorg. Onderzoek naar risicomodellen die met meer factoren rekening houden en dus preciezer worden, zijn gaande maar zijn nog niet geschikt voor de klinische praktijk (Peres, 2013).

Behandeling – chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, laserbehandeling, elektro-coagulatie17, stentplaatsing18– betekent dikwijls enkel de poging om het leven voor een

16

Deze cijfers zijn te vinden op www.cijfersoverkanker.nl.

17

Het met elektrische stroom verkleinen of wegbranden van een tumor.

18

Als de luchtpijp - door druk van buitenaf - vernauwd is, kan soms een buisje (stent) in de luchtweg worden geplaatst. Dit buisje vermindert de klachten van kortademigheid of laat ze verdwijnen. Zie o.a.

http://kanker.kwfkankerbestrijding.nl/soorten-kanker/Pages/longkanker-behandeling-van-niet-kleincellige-longkanker-.aspx).

korte periode te verlengen en om de klachten te beperken (Schrijnemaekers & Van Haren, 2004; Schramel et al., 2011; Van Spil et al., 2011). Therapieën die op moleculair niveau de vermenigvuldiging, overleving en verspreiding van tumorcellen proberen aan te pakken, verkeren nog in een experimenteel stadium of zijn pas net op de markt gekomen (Giaccone & Zucali, 2008; Schramel et al., 2011), evenals bijvoorbeeld behandelingen met nieuwe middelen zoals extract van groene thee om de (verdere) ontwikkeling van longkanker te voorkomen (Anderson et al., 2008). Tevens is onderzoek bezig om patiënten op basis van genetic mapping een meer gepersonaliseerde therapievorm aan te bieden (Schramel et al., 2011; E. Hayes, 2012; Langer, 2012).

Met het oog op de behandeling (of het afzien van een behandeling) is de bepaling van het stadium, de stadiëring, van groot belang. De grootte van de tumor, de eventuele doorgroei in en uitzaaiingen naar nabijgelegen lymfeklieren en de eventuele uitzaaiingen naar verder gelegen organen bepalen samen de stadiëring.19Op basis van deze stadiëring wordt de behandeling (operatie, bestraling, chemotherapie, of een combinatie hiervan) vastgesteld en is de prognose gebaseerd. In stadium I is er sprake van een locale tumor zonder uitzaaiingen in de lymfeklieren of verdere organen. Operatie is de aangewezen therapie. De overlevingskans is relatief groot. In stadium II is er sprake van een locale tumor met uitzaaiingen in de nabijgelegen lymfeklieren. Operatie in combinatie met chemotherapie vormt de aangewezen behandeling. Overlevingskansen zijn iets minder. In stadium III is de tumor reeds doorgegroeid in de borstholte en zijn er verder gelegen lymfeklieren aangetast. De meest aangewezen behandeling is een combinatie van chemotherapie en bestraling. De vijfjaarsoverleving voor mensen in dit stadium bedraagt nog slechts 5%. In stadium IV is er sprake van grote, doorgegroeide tumoren die vitale organen in de borstholte aangetast hebben, uitzaaiingen in verder gelegen lymfeklieren en regelmatig ook in verder weg gelegen organen. De behandeling bestaat uit chemotherapie, en eventueel een palliatieve vorm van bestraling. De vijfjaarsoverleving bedraagt slechts 1%. De (combinatie van) behandelingsvormen wijzen/wijst op het stadium van de longkanker en op de overlevingskansen (Pallis et al., 2010). De genoemde (combinatie van) behandelings-vormen gekoppeld aan het stadium van de longkanker vertegenwoordigen

19

Deze Tumour-Nodes-Metastases (TNM)-classificatie beschrijft de verspreiding van longkanker op een bepaald moment van het ziekteproces. De indeling is gebaseerd op de kenmerken van de primaire tumor (T), de aanwezigheid van lymfeklieruitzaaiingen (N) en uitzaaiingen/ metastases in een ander deel van het lichaam (M) (Goldstraw et al., 2007; Van Zandwijk & Burgers, 2013).

de huidige behandelstandaard in Nederland (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tubercolose, 2011a, 2011b). In grote lijnen heeft een betere stadiëring in combinatie met de toepassing van de standaardbehandelingen in de voorbije decennia geleid tot een betere behandeling van longkankerpatiënten en tot (weliswaar bescheiden) verbeteringen in de overleving binnen alle stadia (Van der Drift, 2012).