Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan RUXALL B.V.
te Leiden, op 18 en 19 oktober 2018
Utrecht, 2019
Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en): Diverse geneesmiddelen
1. Geïnspecteerde site(s): Galileïweg 8 2333 BD LEIDEN
(bezocht adres: Wilhelminapark 17 in Oegstgeest)
2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP
Fabrikant van Eindproduct(en) Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie
Produceren van actieve stof Anders:
GDP activiteiten: C Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) C Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed)
C Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) CUitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) CBemiddelaar/Broker
CAndere activiteiten:
3. Datum van inspectie: 18 en 19 oktober 2018
4. Inspecteur (s): ...
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 6886 G 6887
Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning
Farmatec aanvraagnummer
Wijziging bestaande vergunning Farmatec-...
API registratie
EMA Referentienummer Meldingnummer
6. Datum vorige inspectie 18 juli 2017 Naam van inspecteur(s) ...
7. Introductie
Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten.
F-vergunning:
RUXALL B.V. (hierna te noemen: RUXALL) is registratiehouder van twee in Nederland geregistreerde geneesmiddelen, ... Een andere fabrikant in de EU bereidt en verpakt deze geneesmiddelen en is tevens de vrijgiftelocatie (QP certificering). ... De opslag van deze geneesmiddelen binnen EU is uitbesteed aan een vergunninghouder in Nederland.
Deze geneesmiddelen zullen niet op de Nederlandse markt afgezet worden maar vooral geëxporteerd worden naar Irak.
Sinds de voorgaande inspectie zijn geen batches gecertificeerd door RUXALL. De eerste batches die naar verwachting door de QP van RUXALL gecertificeerd zullen worden, zullen december 2018 geleverd worden.
...
G-vergunning:
RUXALL is in het bezit van een groothandelsvergunning om geneesmiddelen met een handelsvergunning in de EER die al QP gecertificeerd zijn en waarvan RUXALL dus niet de QP certificering uitvoert, te kunnen aankopen en vervolgens te exporteren. Sinds de voorgaande inspectie zijn geen handelingen onder de
groothandelsvergunning uitgevoerd.
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:
Sinds de vorige inspectie hebben zich geen belangrijke wijzigingen voorgedaan. Alleen de procedures zijn in het Engels vertaald.
Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet>
deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
8. Doel en reden van de inspectie
Good Manufacturing Practice GMP Good Distribution Practice GDP
Toelichting:
Opslagactiviteiten worden elders in Nederland uitgevoerd; vooralsnog zijn er nog geen geneesmiddelen aangeschaft. Die locatie is niet geïnspecteerd tijdens dit bezoek. De GDP-inspectie is daarom zeer beperkt van omvang geweest en een conclusie omtrent het GDP-niveau kan dan ook niet getrokken worden naar aanleiding van deze inspectie.
Ontvangen documenten:
• Site Master File
• Index van procedures
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use.
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
Anders:
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem 9
11.8 Uitbestede activiteiten 2
11.2 Personeel 10
11.9 Klachten 3
11.3 Bedrijfsruimte en uitrusting. 11
11.9 Retouren 4
11.4 Documentatie 12
11.9 Vervalsingen 5
11.5 Productie 13
11.9 Recalls 6
11.6 Kwaliteitsbewaking 14
11.10 Zelfinspecties 7
11.7 Activiteiten: Kwalificatie
leveranciers/ opdrachtgevers en klanten
15
11.11 Vervoer
8
11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen
16
11.12 Site Master File
De onderdelen die zijn voorzien van een “√” zijn onderwerp geweest van inspectie.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
Batch certificering, PQR, managementreview, kwalificatie afnemers, opslag en distributie, klachten,
zelfinspectie, vervoer, feitelijke handel in farmaceutische producten (heeft niet plaatsgevonden), locatie van opslag van geneesmiddelen (nog niets opgeslagen voor RUXALL).
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers
... Directeur
... Consultant en QP/RP
11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s)
11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 18 juli 2017 in cursief herhaald met een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 18 en 19 oktober 2018. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven.
De belangrijke tekortkomingen waren:
1. Het kwaliteitssysteem is onvoldoende geïmplementeerd:
• Er is nog geen goedgekeurd kwaliteitshandboek.
• GDP activiteiten zijn niet opgenomen in het kwaliteitshandboek.
• De procedure risico management beschrijft niet in welke processen risico evaluatie wordt toegepast.
(EU-GMP H1: Principle, 1.4, 1.7, GDP richtsnoer 1.1, 1.2, 1.5)
Alle procedures zijn goedgekeurd, met uitzondering van de procedure die in conceptvorm geschreven is voor de import van geneesmiddelen, zie hiertoe verderop in dit rapport. GDP activiteiten zijn ook opgenomen. Er is een procedure Risk Management (SOP 22), maar in de praktijk is nog geen risicobeoordeling van processen
uitgevoerd. Diverse procedures zijn nog niet voldoende, zie voor een toelichting verderop in dit rapport.
Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd.
2. Het beheer van uitbestede activiteiten is onvoldoende geïmplementeerd:
• De communicatie, verantwoordelijkheden, activiteiten van verschillende partijen is onvoldoende beschreven in de QA contracten en/of supply contracten.
(EU-GMP H7)
Het QA contract met de fabrikant van de twee op naam van RUXALL geregistreerde producten is beoordeeld. Dit contract is op diverse aspecten onjuist of onvolledig, zie voor meer detail bij 11.8.
Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd.
3. Het documentatiesysteem is onvoldoende op de volgende punten:
• De beschrijving van de processen in verschillende procedures is onvolledig gedocumenteerd. Dit betreft o.a.
de procedures voor change control, afwijkingen, PQR, vrijgifte.
• Er is geen procedure voor de introductie van een nieuw product.
• De uitvoer van een periodieke mock recall is niet beschreven.
(EU-GMP H4: 4.3.; H8: 8.30)
Deze procedures zijn aangepast, zoals getoond is als follow-up van de voorgaande inspectie.
Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd.
De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd.
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Besproken/Bekeken:
- Er zijn geen changes gedocumenteerd.
- Er zijn geen deviaties gedocumenteerd.
11.2 Personeel Besproken/Bekeken:
- Training van de directeur - Training van de QP
- De directeur gaat eind oktober een 1-daagse externe GMP training volgen.
De QP verkrijgt zijn kennis vooral via de bijeenkomsten van de GKFI en het veterinair platform. Enige vorm van externe training heeft de QP al sinds lange tijd niet gevolgd.
Tekortkomingen:
Regelmatige hertraining van de QP door het zelf volgen van externe trainingen is onvoldoende. Het is zeer lang geleden dat de QP zelf een cursus gevolgd heeft.
11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting
Niet van toepassing, de locatie van RUXALL is uitsluitend een kantoorlocatie. Productie en opslag zijn uitbesteed.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
- SOP 29 versie 1 (concept) Importation.
- SOP 9 versie 2 Retention Samples (effectief 30 augustus 2018).
- SOP 12 versie 2 Batch Release (effectief 30 augustus 2018).
- SOP 11 versie 2 QP Scheme (effectief 30 augustus 2018).
- SOP 17 versie 2 Design and Introduction new product (effectief 30 augustus 2018).
- Site Master File versie maart 2018.
...
Tekortkomingen:
Het concept van SOP 29/1 Importation is onvoldoende:
- De procedure is weinig gedetailleerd waardoor onder andere de volgende zaken ontbreken:
o Onderscheid tussen de situaties waarbij gereed product geïmporteerd wordt dan wel import van tussenproduct (bv. bulk tabletten, of bulk blisters) plaatsvindt.
o Er is niets beschreven over de wijze waar en hoe monsters van steriele producten genomen moeten worden (aseptisch bereid, dan wel terminaal gesteriliseerd).
o Er is niets beschreven over de opslag van referentie- en retentiemonsters van geïmporteerde geneesmiddelen.
- Er ontbreekt enige relatie met de procedure SOP 12 Batch Release.
- Er staat niets beschreven over de review van de batchdocumentatie van het bereidings- en/of verpakkingsproces dat buiten de EU plaatsvindt.
- In de procedure is vermeld dat als het geneesmiddel van buiten de EU komt, een heranalyse verplicht is. In het algemeen is dit niet geheel juist. Bij landen waarmee een MRA is afsloten, is heranalyse niet verplicht (indien producten binnen de reikwijdte van de MRA vallen).
- In de procedure is geschreven “Normally import license is part of the Manufacturing License”. Dit wekt een verkeerde indruk: het deel importeren maakt deel uit van de fabrikantenvergunning, indien toegekend.
SOP 9/1 Retention Samples is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen referentiemonsters en retentiemonsters.
- Een relatie met of aanduiding van monsters van geïmporteerde producten ontbreekt.
- De procedure beschrijft dat het toegestaan is om af te wijken van opslag in de originele commerciële verpakking als het meer dan 100 gram betreft. De voorwaarden die hierbij horen (hoe dan wel monsters op te slaan) ontbreken, bovendien is dit een situatie die voor RUXALL waarschijnlijk nooit van toepassing zal zijn.
- In de procedure is niets omschreven omtrent het retentiemonster dat de QP bekijkt (waar en hoe te nemen, waar te archiveren).
SOP 12/1 Batch Release is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er ontbreekt een relatie met te importeren geneesmiddelen en de certificering daarvan.
- Archivering van documentatie is niet beschreven.
- Opslag van monsters is niet beschreven.
- In de procedure staat dat alle contract fabrikanten een QP hebben, maar indien geneesmiddelen van buiten de EU betrokken gaan worden, zullen die bedrijven geen QP hebben in de zin van de Europese regelgeving.
- In de checklist release wordt gevraagd “Data in PQR included?”. De tekst in de procedure maakt niet duidelijk wat hiermee precies bedoeld wordt. Immers, bij certificering zullen die data nog niet in een PQR opgenomen zijn. Evenmin is duidelijk wanneer dit ingevuld moet worden.
SOP 11/1 QP Scheme is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er wordt in de procedure over een tweede QP gesproken, die niet op de vergunning vermeld is. Het niet hebben van een tweede QP is bij uitstek een risico dat beoordeeld zou moeten zijn via de risk management procedure en waarbij mitigerende maatregelen vastgelegd kunnen worden. Dit is niet uitgevoerd.
- De volgende zin is onjuist: “The QP ensures that he/she is registrered with Farmatec, followed by a written approval by the IGJ.” De houder van de fabrikantenvergunning die een aanvraag doet om een QP op de
vergunning te laten opnemen, krijgt geen schriftelijke goedkeuring van de IGJ. De bijschrijving op de vergunning, uitgegeven door Farmatec, is het enige schriftelijke bewijs dat het bedrijf ontvangt.
SOP 17/2 Design and Introduction new product is onvoldoende, omdat de procedure slechts een beperkt deel van het proces beschrijft, zo ontbreekt volledig het hele registratietraject en borging dat alle
verantwoordelijkheden onder GMP, dan wel GDP goed geregeld zijn. Ook ontbreekt hoe zo’n heel traject vastgelegd moet worden, bijvoorbeeld via change control.
De SMF beschrijft op enkele punten niet de werkelijke situatie. Zo staat worden bij 1.8 productiebedrijven genoemd waar RUXALL op dit moment of in de zeer nabije toekomst geen geneesmiddelen laat maken. In het organogram is de positie van Regulatory Affairs onduidelijk weergegeven.
11.5 Productie
Niet van toepassing, productie is volledig uitbesteed.
11.6. Kwaliteitsbewaking
Niet van toepassing, omdat het bedrijf zelf geen kwaliteitscontroletesten uitvoert.
11.7 Activiteiten GDP
Niet geïnspecteerd, omdat er nog geen producten gedistribueerd zijn.
11.8 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
- QA Agreement met ...(hierna te noemen ...). Het contract met RUXALL Holding B.V. is feitelijk niet ingezien tijdens de inspectie, maar een volgens RUXALL identiek contract met een zusterbedrijf is wel ingezien.
Derhalve zijn dezelfde tekortkomingen van toepassing die hieronder genoemd zijn.
- Auditrapport van ..., aangeleverd door ....
- Purchase Order ...(tabletten, beide sterktes) d.d. ....
- SOP 19 versie 2 External Auditing (effectief 30 augustus 2018).
- SOP 15 versie 2 Supplier Assessment (effectief 30 augustus 2018).
RUXALL is thans de registratiehouder van twee geneesmiddelen met ...tabletten), een derde registratie met ...zal volgen. De tabletten zullen gemaakt worden bij ... in Duitsland, de suspensie bij .... RUXALL heeft echter geen direct contact met ... of met ..., maar alles loopt via .... Ook de order wordt geplaatst bij ... en financiële transacties zijn ook met .... ... is in het bezit van een groothandelsvergunning, niet van een
fabrikantenvergunning. Als RUXALL deze geneesmiddelen gaat afnemen als groothandel (QP certificering bij ..., respectievelijk ...) kan een dergelijk contract akkoord zijn. De aankooporder maakt dit niet duidelijk. Als RUXALL de QP certificatie gaat uitvoeren, zou direct contact met de productielocaties meer voor hand liggen.
Zover bekend is ... niet de eigenaar van ...f en ... en zitten de bedrijven ook niet in dezelfde moederorganisatie.
In het QA contract is wel opgenomen dat...QA contracten heeft met ... en .... Verder is in het contract
vastgelegd dat transport vanaf de fabrikanten de verantwoordelijkheid is van RUXALL en dat er bij de zendingen temperatuurlogger gevoegd worden.
Tekortkomingen:
Het QA contract met ...) is onjuist dan wel onvolledig op ten minste de volgende punten:
- Onder 1.1 (o) staat bij de definities, dat ... steeds een QP tot zijn beschikking heeft, maar ... heeft helemaal geen fabrikantenvergunning.
- In paragraaf 10 waarin over auditing gesproken wordt, staat nergens dat RUXALL zelf mag auditen bij de producenten. Als RUXALL de verantwoordelijkheid van QP certificering op zich gaat nemen (... zal tenminste in het contract opgenomen moeten worden dat RUXALL zelf mag gaan auditen.
- In paragraaf 15.1 is beschreven dat de batch certificering uitgevoerd wordt door de QP van de fabrikanten, te weten ..., respectievelijk .... RUXALL is uiteindelijk verantwoordelijk voor de vrijgifte voor de markt.
Zolang RUXALL de geneesmiddelen ontvangt als groothandel en in het registratiedossier staat dat ..., respectievelijk ... de QP certificering uitvoeren, is dit juist. Echter, als de variatie goedgekeurd is en RUXALL de QP certificering gaat uitvoeren, is de tekst van dit contract niet meer correct.
...is niet door RUXALL op locatie geaudit. Zolang RUXALL geneesmiddelen bij ... zou afnemen als groothandel is dat acceptabel (... heeft wel een groothandelsvergunning), maar als RUXALL de QP certificering gaat uitvoeren en ... vele GMP verantwoordelijkheden op zich neemt, is een audit bij ...noodzakelijk, te meer daar ... geen fabrikantenvergunning heeft en dus geen kwaliteitssysteem conform EU-GMP deel 1 nodig heeft.
In de procedure Supplier Assessment staat dat de leverancier in het auditplan opgenomen moet zijn, maar niet dat dit uitgevoerd moet zijn voordat de eerste certificering van het product plaatsvindt. Ook in de procedure External Auditing staat dit niet vermeld.
11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Besproken/Bekeken:
- SOP 25 versie 2 Return of Goods (effectief 30 augustus 2018).
- SOP 6 versie 2 Recall (effectief 30 augustus 2018). Aangezien er nog geen producten gecertificeerd en/of verhandeld zijn, is toepassing van deze procedure nog niet aan de orde. Het uitvoeren van een mock recall, zoals beschreven in de procedure, is dan ook nog niet uitgevoerd. Het verdient aanbeveling het proces van een recall te trainen met de export manager aan de hand van een praktijksituatie die zich recent heeft voorgedaan bij een bevriend bedrijf.
Tekortkomingen:
SOP 25/2 Return of Goods beschrijft dat retouren (producten worden altijd geëxporteerd) gewoon van buiten de EU terug kunnen komen, maar dit is niet mogelijk zonder een toestemming op de fabrikantenvergunning voor importeren. Indien de fabrikantenvergunning wel uitgebreid zou worden met importeren en RUXALL zou de retouren weer aan de verkoopbare voorraad willen toevoegen, dan zou een volledige analyse uitgevoerd moeten worden, naast diverse andere controles conform GDP en dit ontbreekt in de procedure.
SOP 6/2 Recall is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- In de procedure is beschreven dat als de tijd het toelaat, de recallbrief vooraf met de IGJ besproken zal worden. Een dergelijke brief dient inhoudelijk altijd vooraf met de IGJ besproken te worden.
- De producten van RUXALL zullen uitsluitend geëxporteerd worden. De beschrijving van het gebruik van de Nederlandse Oranje Hand Envelop procedure en het gebruik van een Nederlands adressenbestand is dan ook onjuist.
- De procedure beschrijft niet wat er moet gebeuren als de producten geëxporteerd zijn.
11.10 Zelfinspectie Niet geïnspecteerd.
11.11 Vervoer Besproken/Bekeken:
- De producten die door ... en ... gemaakt zullen worden, zullen onder verantwoordelijkheid van RUXALL naar de opslaglocatie in ... vervoerd worden. Het transport vanuit ...is de verantwoordelijkheid van de afnemer in .... Bij beide routes zullen temperatuurloggers meegaan.
11.12 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar.
Er was een Site Master File beschikbaar, gedateerd maart 2018. Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende, met de kanttekening zoals vermeld in hoofdstuk 11.4.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning Groothandelsvergunning:
Op de groothandelsvergunning van RUXALL is aangegeven dat de activiteiten met handelsvergunningen in de EER uitgevoerd worden en dat daarbij aangeschaft, afgeleverd en uitgevoerd wordt. Conform de toelichting bij het aanvraagformulier van de groothandelsvergunning en de Geneesmiddelenwet omvat afleveren het leveren van geneesmiddelen binnen de EER. Aangezien RUXALL zich uitsluitend op export richt, is van afleveren geen
sprake. Wel van aanschaffen en uitvoer. De inspectie verzoekt RUXALL hiervan goede nota te nemen en zo nodig een wijziging (verwijdering van afleveren) aan te geven bij Farmatec.
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen anders dan GMP/GDP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning.
...
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen
15. Lijst van tekortkomingen:
GMP/GDP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke
Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd:
15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 Regelmatige hertraining van de QP door het zelf volgen van externe trainingen is onvoldoende.
Het is zeer lang geleden dat de QP zelf een cursus gevolgd heeft.
[EU-GMP hoofdstuk 2 §2.11 en 2.23]
15.3.2 SOP 9/1 Retention Samples is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen referentiemonsters en retentiemonsters.
- Een relatie met of aanduiding van monsters van geïmporteerde producten ontbreekt.
- De procedure beschrijft dat het toegestaan is om af te wijken van opslag in de originele commerciële verpakking als het meer dan 100 gram betreft. De voorwaarden die hierbij horen (hoe dan wel monsters op te slaan) ontbreken, bovendien is dit een situatie die voor RUXALL waarschijnlijk nooit van toepassing zal zijn.
- In de procedure is niets omschreven omtrent het retentiemonster dat de QP bekijkt (waar en hoe te nemen, waar te archiveren).
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5 en Annex 16 §1.5.5-1.5.6 en Annex 19]
15.3.3 SOP 12/1 Batch Release is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er ontbreekt een relatie met te importeren geneesmiddelen en de certificering daarvan.
- Archivering van documentatie is niet beschreven.
- Opslag van monsters is niet beschreven.
- In de procedure staat dat alle contract fabrikanten een QP hebben, maar indien
geneesmiddelen van buiten de EU betrokken gaan worden, zullen die bedrijven geen QP hebben in de zin van de Europese regelgeving.
- In de checklist release wordt gevraagd “Data in PQR included?”. De tekst in de procedure maakt niet duidelijk wat hiermee precies bedoeld wordt. Immers, bij certificering zullen die data nog niet in een PQR opgenomen zijn. Evenmin is duidelijk wanneer dit ingevuld moet worden.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5]
15.3.4 SOP 11/1 QP Scheme is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- Er wordt in de procedure over een tweede QP gesproken, die niet op de vergunning vermeld is.
- De volgende zin is onjuist: “The QP ensures that he/she is registrered with Farmatec, followed by a written approval by the IGJ.” De houder van de fabrikantenvergunning die een aanvraag doet om een QP op de vergunning te laten opnemen, krijgt geen schriftelijke goedkeuring van de IGJ. De bijschrijving op de vergunning, uitgegeven door Farmatec, is het enige schriftelijke bewijs dat het bedrijf ontvangt.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5]
15.3.5 Het niet hebben van een tweede QP is bij uitstek een risico dat beoordeeld zou moeten zijn via de risk management procedure en waarbij mitigerende maatregelen vastgelegd kunnen worden. Dit is niet uitgevoerd.
[EU-GMP hoofdstuk 1 §1.12]
15.3.6 SOP 17/2 Design and Introduction new product is onvoldoende, omdat de procedure slechts een beperkt deel van het proces beschrijft, zo ontbreekt volledig het hele registratietraject en borging dat alle verantwoordelijkheden onder GMP, dan wel GDP goed geregeld zijn. Ook ontbreekt hoe zo’n heel traject vastgelegd moet worden, bijvoorbeeld via change control.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5]
15.3.7 De SMF beschrijft op enkele punten niet de werkelijke situatie. Zo worden bij 1.8
productiebedrijven genoemd waar RUXALL op dit moment of in de zeer nabije toekomst geen geneesmiddelen laat maken. In het organogram is de positie van Regulatory Affairs onduidelijk weergegeven.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5]
15.3.8 Het QA contract met ... is onjuist dan wel onvolledig op ten minste de volgende punten:
- Onder 1.1 (o) staat bij de definities, dat ... steeds een QP tot zijn beschikking heeft, maar ... heeft helemaal geen fabrikantenvergunning.
- In paragraaf 10 waarin over auditing gesproken wordt, staat nergens dat RUXALL zelf mag auditen bij de producenten. Als RUXALL de verantwoordelijkheid van QP certificering op zich gaat nemen ... zal tenminste in het contract opgenomen moeten worden, dat RUXALL zelf mag gaan auditen.
- In paragraaf 15.1 is beschreven dat de batch certificering uitgevoerd wordt door de QP van de fabrikanten, te weten ..., respectievelijk ... RUXALL is uiteindelijk verantwoordelijk voor de vrijgifte voor de markt. Zolang RUXALL de geneesmiddelen ontvangt als groothandel en in het registratiedossier staat dat ..., respectievelijk ... de QP certificering uitvoeren, is dit juist. Echter, als ...RUXALL de QP certificering gaat uitvoeren, is de tekst van dit contract niet meer correct.
[EU-GMP hoofdstuk 7 §7.14-7.15]
15.3.9 ... is niet door RUXALL op locatie geaudit. Zolang RUXALL geneesmiddelen bij ... zou afnemen als groothandel is dat acceptabel (... heeft wel een groothandelsvergunning), maar als RUXALL de QP certificering gaat uitvoeren en ... vele GMP verantwoordelijkheden op zich neemt, is een audit bij ...noodzakelijk, te meer daar ... geen fabrikantenvergunning heeft en dus geen kwaliteitssysteem conform EU-GMP deel 1 nodig heeft.
[EU-GMP hoofdstuk 7 §7.5-7.8]
15.3.10 In de procedure Supplier Assessment staat dat de leverancier in het auditplan opgenomen moet zijn, maar niet dat dit uitgevoerd moet zijn voordat de eerste certificering van het product plaatsvindt. Ook in de procedure External Auditing staat dit niet vermeld.
[EU-GMP hoofdstuk 7 §7.5 en Annex 16 §1.3]
15.3.11 SOP 25/2 Return of Goods beschrijft dat retouren (producten worden altijd geëxporteerd) gewoon van buiten de EU terug kunnen komen, maar dit is niet mogelijk zonder een
toestemming op de fabrikantenvergunning voor importeren. Indien de fabrikantenvergunning wel uitgebreid zou worden met importeren en RUXALL zou de retouren weer aan de
verkoopbare voorraad willen toevoegen, dan zou een volledige analyse uitgevoerd moeten worden, naast diverse andere controles conform GDP en dit ontbreekt in de procedure.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5 en EU-GDP §6.3]
15.3.12 SOP 6/2 Recall is onvoldoende, zoals blijkt uit de volgende voorbeelden:
- In de procedure is beschreven dat als de tijd het toelaat, de recallbrief vooraf met de IGJ besproken zal worden. Een dergelijke brief dient inhoudelijk altijd vooraf met de IGJ besproken te worden.
- De producten van RUXALL zullen uitsluitend geëxporteerd worden. De beschrijving van het gebruik van de Nederlandse Oranje Hand Envelop procedure en het gebruik van een Nederlands adressenbestand is dan ook onjuist.
- De procedure beschrijft niet wat er moet gebeuren als de producten geëxporteerd zijn.
[EU-GMP hoofdstuk 4 §4.3-4.5 en hoofdstuk 8 §8.20]
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbeveling:
15.5.1 Het verdient aanbeveling het proces van een recall te trainen met de directeur aan de hand van een praktijksituatie die zich recent heeft voorgedaan bij een bevriend bedrijf.
16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Het plan van aanpak dat op 30 december 2018 is ontvangen als reactie op de tekortkomingen in hoofdstuk 15, was onvoldoende ten aanzien van de belangrijke tekortkoming die gericht was op de SOP importation. Uw reactie op de overige tekortkomingen is bekeken, maar verder niet becommentarieerd. De bezwaren tegen uw plan van aanpak ten aanzien van de belangrijke tekortkoming zijn aan u bekend gemaakt en u bent in de gelegenheid gesteld hierop te reageren. Uw reactie is op 15 maart 2019 ontvangen. ... Als gevolg hiervan is de belangrijke tekortkoming die in het conceptrapport onder 15.2.1 was verwoord, komen te vervallen in dit eindrapport. ...
Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:
De inspectie verwacht dat voordat de QP van RUXALL batches gaat certificeren die verkregen zijn via ..., de tekortkomingen zoals vermeld onder 15.3.7 en 15.3.8 afdoende zijn gecorrigeerd.
17. Conclusie:
Op grond van bovenstaand is geconcludeerd dat RUXALL B.V., locatie Galileïweg 8 te Leiden wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:
GMP:
voldoet aan GMP.
voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.
niet voldoet aan GMP.
GDP: er kan geen conclusie getrokken worden, omdat de GDP-activiteiten niet volledig beoordeeld konden worden tijdens de inspectie op de locatie in Leiden.
Volgende inspectie
Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd.
Afsluiten inspectie
Met dit rapport sluit ik het inspectiebezoek van 18 en 19 oktober 2018 af.
Handtekening:
Datum:
Naam: ...
Coördinerend/Specialistisch Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Definition of Significant Deficiencies GMP
1 Critical Deficiency:
A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.
2 Major Deficiency:
A non-critical deficiency:
which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation;
or
which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;
or
(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;
or
which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;
or
a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3. Other Deficiency:
A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice.
(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
Definitie van Significante GDP Tekortkomingen
1. Kritische Tekortkoming
Elke afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid.
Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem.
2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming:
- die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken;
- die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaar- en transportcondities;
- die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning;
- een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen.
3. Overige tekortkoming
Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline).
