Eindrapport van de GMP
Deskinspectie van Accord Healthcare B.V.
te Utrecht, van 9 april 2020 - 8 mei 2020
Utrecht, 2020
Pagina 2 van 19 Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en):
...
1. Geïnspecteerde site(s): Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200 3526KV Utrecht
2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP
Fabrikant van Eindproduct(en)
Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie Produceren van actieve stof
Anders:
3. Datum van inspectie: 9 april 2020 - 8 mei 2020
4. Inspecteur (s): …
…
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 10146 Farmatec aanvraagnummer
Nieuwe vergunning
Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning API registratie
EMA Referentienummer Meldingnummer
Pagina 3 van 19 6. Datum vorige inspectie 9 januari 2019
Naam van inspecteur(s) …
…
7. Introductie
Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten.
Accord Healthcare B.V., hierna te noemen Accord B.V., importeert, verkoopt en distribueert generieke geneesmiddelen en biosimilars in Nederland. Deze medicijnen worden binnen en buiten de EER geproduceerd, .... Het betreft een breed scala aan medicijnen. Accord B.V. verkoopt ... medicijnen voor de Nederlandse markt. De medicijnen worden direct verkregen van de fabrikanten, waaronder ...
(...). Accord B.V. wordt de eigenaar van de goederen. De geïmporteerde goederen worden opgeslagen bij .... Per week worden ... met Accord-producten in Nederland geïmporteerd.
Sinds de Brexit is de EU QP-release overgedragen van Accord Healthcare Ltd (VK) naar Accord Healthcare Poland. Variaties worden momenteel ingediend om Accord B.V. (NL) te registreren als batchvrijgifte locatie, naast Accord Healthcare Poland. Batchrelease-activiteiten zullen starten in 2020 bij Accord B.V., zodra de variaties zijn goedgekeurd en de producten worden vervaardigd met
bijgewerkt verpakkingsmateriaal (inclusief Accord Healthcare B.V. als batch release-site in de
bijsluiters). Accord B.V. is en blijft na EU QP-vrijgifte verantwoordelijk voor de administratieve vrijgifte onder de G-vergunning.
Vanwege de Brexit is ... van de Accord Marketing-autorisaties overgedragen van Accord Healthcare ltd (VK) naar:
- Centraal geregistreerde producten: MAH is Accord Healthcare Spain.
- Gedecentraliseerde en nationale registraties: MAH is Accord Healthcare B.V. (NL), Accord Healthcare Poland, Accord Healthcare France of Accord Healthcare Spain.
Accord B.V., Accord UK, Accord Poland, Accord France en Accord Spain maken allemaal deel uit van de ...
De Nederlandse QA-afdeling wordt ondersteund vanuit Accord France, door Accord Corporate in het VK en is in Nederland uitgebreid met één extra QA-functionaris. De werving is aan de gang om één extra lokale QP/RP toe te voegen. Naast de QA-afdeling zijn er een extra logistieke coördinator en een financiële accountant geworven.
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:
- Implementatie van ...: een kwaliteitsmanagementsysteem voor Change control, Deviaties en CAPA’s
- Personele wijzigingen: de volgende nieuwe posities zijn gecreëerd:
o Locale en permanente QP/RP (...
o Locale QA en Regulatory compliance officer o Locale EU logistieke coordinator
o Locale senior accountant o Logistiek en Supply Manager - Documentatie:
KMS, Procedures en Site Master file zijn aangepast naar aanleiding van de nieuwe rol en verantwoordelijkheden voor Accord B.V. als batchvrijgifte site en MAH.
Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
Pagina 4 van 19 8. Doel en reden van de inspectie
Good Manufacturing Practice GMP
Toelichting:
In verband met de Corona situatie is de geplande fysieke inspectie omgezet in een deskinspectie waarbij de focus ligt op het vrijgifte proces door Accord B.V. in verband met indienen van variaties
“Accord B.V. als batch vrijgifte site”.
Ontvangen documenten (voor aanvang van de deskinspectie):
• Site Master File, versie 3, gedateerd 19 dec 2019.
• Overzicht procedures, effectieve datum 25 febr 2020.
• Overzicht geïmporteerde producten door Accord B.V.
De overige documenten die zijn opgevraagd en ontvangen staan onder de specifieke hoofdstukken in Hoofdstuk 11.
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use.
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
Anders:
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Farmaceutisch Kwaliteitssysteem, Personeel, Documentatie, Kwaliteitsbewaking, Uitbestede activiteiten, en Site Master File.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten, Zelfinspectie, Distributie en Verzending.
Gebouw en Apparatuur en Productie zijn niet van toepassing.
Pagina 5 van 19 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers (op afstand)
Naam Functie
... Responsible Person – Accord Healthcare B.V.
... Head of QA – Accord Healthcare FR/BE/NL
... Senior QA manager/Lead Quality Project – Accord Healthcare Corporate/Poland
... Head of Importation/QP – Accord Healthcare Corporate QP - Accord Healthcare B.V.
11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s) 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
Hieronder zijn de ‘overige’ tekortkomingen weergegeven van het bezoek van 9 januari 2019, waarvan een antwoord van Accord B.V. is gevraagd in het kader van deze deskinspectie. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd (indien van toepassing).
...15.3.2 De Change Control procedure refereert niet aan GMP. De rol van de QP wordt niet benoemd in de Change Control procedure.
Antwoord Accord B.V.: In januari 2019 is er een nieuw softwareprogramma genaamd “...”
geïmplementeerd bij Accord B.V. voor beheer van deviaties, CAPA en Change controls. In feite is er een nieuwe “corporate” procedure opgenomen in het QMS van ACCORD BV, "CSOP-PQS-07-Change Control Procedure by ...". In deze SOP wordt de procedure beschreven om ervoor te zorgen dat elke change in het systeem, de praktijk, het proces, de procedure of het geregistreerde document wordt geïnitieerd, beoordeeld, geëvalueerd, goedgekeurd en gecontroleerd voor een gunstige en effectieve implementatie. Deze SOP maakt een duidelijke verwijzing naar de huidige GMP-richtlijnen. Ook is de QP/senior management waar nodig betrokken bij het beoordelen van de te ondernemen acties, het sluiten van de change control en het vaststellen van de noodzaak van effectiviteitsevaluatie van de change control. De SOP-index van ACCORD B.V. wordt bijgewerkt met de corporate SOP "CSOP-PQS- 07-Change control procedure by ....
15.3.3 De procedure Annual Product Quality Review beschrijft niet de verplichte onderdelen van de PQR, de tijdslijnen en uitvoering van review door Accord B.V. als MAH.
Antwoord Accord B.V: De procedure 5.11 "Annual Product Quality Review" is herzien. In de
bijgewerkte versie moet Accord Healthcare B.V., die houder is van de vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen, ervoor zorgen dat de APQR wordt uitgevoerd, moet de resultaten van de APQR onderzoeken en aanvullende corrigerende en/of preventieve acties of elke verlenging moet beoordelen, in het kader van het farmaceutische kwaliteitssysteem. De planning, tijdslijnen en uitvoering van de beoordeling van de APQR zijn door Accord B.V. gedetailleerd.
Opmerking inspecteur: Het onderdeel stabiliteit ontbreekt nog in procedure SOP P5.11
“Annual Product Quality Review” (zie tekortkoming 15.3.1).
...15.3.4 De training procedure bevat geen referentie naar en training over GMP-activiteiten. De persoon die de GMP-activiteiten uitvoert heeft wel de GMP-training gevolgd.
Antwoord Accord B.V: De procedure 2.3 "Training Staff" is per 29-03-2019 bijwerkt met de eis van GMP-training voor diegenen die GMP-gerelateerde activiteiten uitvoeren. In het algemeen, zullen GDP, ADR en data integrity trainingen verplicht zijn voor alle Accord B.V. werknemers.
Opmerking inspecteur: De Procedure 2.3 “Training staff” is te beperkt en onvolledig (zie tekortkoming 15.3.1).
Pagina 6 van 19 ...15.3.7 De procedure batch release is wel effectief verklaard, maar kan niet toegepast worden in verband met ontbreken van vergunning. In de huidige vergunningsaanvraag is EU QP vrijgifte niet opgenomen.
Antwoord Accord B.V: Accord Healthcare B.V. bevestigt de opmerking van inspecteur. Alle
toekomstige procedures zijn alleen effectief als het gedetailleerde proces actief is. Dit is gedetailleerd beschreven in SOP 4.11 "Documentbeheersysteem".
...15.3.8 De procedure batch release beschrijft de verantwoordelijkheden van Accord B.V. en haar werknemers niet afdoende waardoor niet duidelijk is welke activiteiten met
betrekking tot batch release door welke entiteit of rol worden uitgevoerd. In praktijk is batch release uitbesteed aan Accord UK en Accord Polen.
Antwoord Accord B.V: De procedure 5.10 "Batch release" zal worden herzien om een duidelijk beeld te hebben van wie verantwoordelijk is voor wat in het batchvrijgaveproces. Accord B.V. geeft ...
opdracht monsters te nemen voor verzending naar goedgekeurde EU-test- en vrijgavelocaties. Accord B.V. stelt administratief batches vrij na ontvangst van het certificaat van analyse en batch vrijgave certificaat van het door de QP vrijgegeven batch. De herziening heeft plaatsgevonden 13-05-2019 en heeft er voorgezorgd dat P5.10 Incoming goods EU en NON-EU is geworden en dat P5.12 Batch document review QP certification process.
Opmerking inspecteur: Aangezien de situatie is veranderd is er een nieuwe procedure toegevoegd waarin de batch release beschreven staat (SOP 5.12). De QA afdeling van Accord UK stuurt de te beoordelen batch documentatie naar de juiste batch release site.
Tevens staat in Annex I een lijst van documenten genoemd welke nodig zijn voor batch certificering door de QP. Deze bevat o.a. documenten over het eindproduct, API en excipients van elke batch (zie tekortkoming 15.2.1).
15.3.10 Met betrekking tot de Quality technical agreement zijn er de volgende opmerkingen:
- de Quality Technical Agreement beschrijft de opslag van GMP-data en uitvoering van IT services door Accord UK niet;
- de Quality Technical Agreement beschrijft de verantwoordelijk voor bijvoorbeeld Data- integriteit en verantwoordelijkheid van Accord B.V. en de PQR als verantwoordelijkheid van Accord UK, terwijl in praktijk de verantwoordelijkheid gedeeld is tussen Accord B.V. en Accord UK.
Antwoord Accord B.V: De kwaliteitsovereenkomst tussen Accord B.V. en Accord UK (QTA-071-00) zal worden bijgewerkt. Alle verantwoordelijkheden zullen worden herzien en bijgewerkt / gecorrigeerd indien nodig. Contract QTA-071-01 is in december 2019 getekend.
Opmerking inspecteur: Bovenstaande onderdelen zijn nu verwerkt in QTA, echter de kwaliteitsovereenkomst QTA-071-01, die door Accord B.V. (CG, opdrachtgever) met van Accord Corporate function, Accord Healthcare Ltd, UK (CA, opdrachtnemer) is afgesloten, is niet conform GMP/GDP en wettelijke bepalingen (geneesmiddelenwet); de taken en
verantwoordelijkheden van Accord B.V. zijn niet of onvoldoende geborgd of ten onrechte belegd bij opdrachtnemer.
De constructie met bijbehorende afspraken kan na de transitie periode (mogelijk) niet gehandhaafd blijven (zie H11.7). Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen....Conclusie: Een deel van de tekortkomingen zijn niet volledig of voldoende opgevolgd (zie tekortkomingen in H15).
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Besproken/Bekeken:
Deviaties/CAPA’s:
• Overzicht Deviaties ... KMS (sinds de laatste inspectie 9 jan 2019); planned (n=1) en unplanned deviaties (n=20).
• Overzicht CAPA’s ... KMS (sinds de laatste inspectie 9 jan 2019); standalone (n=11) en dependant (n=2).
Pagina 7 van 19
• NL/UPDRF/2019/0009 “Accord Healthcare B.V. communicate to ... if a product can be distributed to the market or customer”; open: 3 juli 2019; gesloten: 4 juli 2019; klassificatie: critical; ... (...) heeft ... gedistribueerd aan twee ziekenhuisafnemers, zonder dat Accord B.V. hierover
gecommuniceerd had. Deze batch was rejected. Batch is na dit voorval meteen geblokkeerd en goederen zijn geretourneerd van ziekenhuizen naar .... Producten waren niet door de ziekenhuizen gebruikt.
Deviatie vond plaats op 5 jun 2019, maar unplanned deviatie is pas een maand later geopend. QA initiator wilde alle informatie van ... hebben voordat de deviatie geopend werd. ... heeft de informatie pas laat gestuurd. Alle directe acties zijn wel meteen genomen nadat deviatie plaats vond. Sinds die tijd is handelswijze aangepast en wordt er wel meteen een deviatie geopend in ....
Deze deviatie is niet gemeld bij IGJ ten tijde van plaatsvinden. Wel retrospectief op 17 jan 2020.
• NL/CAPA/2019/0009 is onderdeel van NL/UPDRF/2019/0009; Opstellen van een communicatieplan met daarin duidelijk de rollen en taken bij afgekeurde batches.
• Melding 01855 is onderdeel van NL/UPDRF/2019/0009 en bevat de deviatie van ....
• NL/UPDRF/2019/0015 “Batch movement in the system of ... can only be performed if they receive a release signed by the RP form from Accord Healthcare B.V.”; open: 8 aug 2019; gesloten: 18 nov 2019; klassificatie: critical; ... heeft batch .... Olmesartan/amlodipine zonder ontvangst van een vrijgifte voor distributie formulier getekend door de RP van Accord B.V. gedistribueerd. Batch bevatte ... verpakkingen, waarvan er op 6 aug 2019 ... beschikbaar waren en dus ... verkocht in de periode van 6 jun 2019 – 6 aug 2019. Dit is waargenomen door de RP op 6 aug 2019. Batches zijn door de QP vrijgegeven op 5 aug 2019. Deze deviatie is niet gemeld bij IGJ ten tijde van plaatsvinden. Wel retrospectief op 17 jan 2020.
• NL/UPDRF/2019/0020 “... can only change a status of batch by receiving a written approval of the RP of Accord.”; Open: 18 okt 2019; gesloten: 13 dec 2019; Klassificatie: Critical; ... batch ... bij ... van quarantaine naar vrijgegeven gezet zonder goedkeuring van Accord B.V. (201 vials gedistribueerd, 187 vials zijn geblokkeerd en 14 zijn er gebruikt). Aangezien dit in een relatief korte periode voor de 3e keer gebeurde is nu een 4-ogen principe ingevoerd bij ....
Daadwerkelijk blijkt het om batch ... te gaan, en is er naar eigen opgave van Accord B.V. een fout gemaakt betreft batch nummer in de beschrijving van deze deviatie. Deze deviatie is gemeld bij IGJ (...).
• NL/CAPA/2019/0013 is onderdeel van NL/UPDRF/2019/0020.
• NL/UPDRF/2020/0001 “7th of January 2020 ... batch ... was incorrectly shipped to wrong testing release site and without export license.”; Open: 8 jan 2020; Gesloten: 3 mar 2020; Klassificatie:
Critical; ... Batch number: ... is naar een test site gestuurd zonder uitvoerontheffing.
• NL/CAPA/2020/0002 is onderdeel van NL/UPDRF/2020/0001.
• Er is overgegaan van een papieren systeem voor het afhandelen van Deviaties, CAPA’s en Changes naar een digitaal systeem ....
Change control:
• Overzicht Change Control ... KMS (sinds de laatste inspectie 9 jan 2019); n=9 change requests
• NL/CR/2019/0001 Implementation of the ... system in the Netherlands; open: 03 jan 2019;
gesloten: 14 mei 2019; klassificatie: minor; Vanaf 3 jan 2019 is Accord B.V. overgegaan van het handmatige systeem op het digitale systeem ... voor het behandelen van deviaties, CAPA’s en wijzigingen. Dit betreft een introductie van nieuwe software. De validatie van deze software is niet beschreven in deze change en er is ook geen verwijzing naar de validatie. De RP is getraind door Corporate, echter training van het overige personeel ontbreekt. Datum van sluiting van de change is rijkelijk laat gezien de implementatie datum.
• Procedure SOP CSOP-PQS-07 “Change Control by ...”, rev.01, effectieve datum 30 mei 2019.
Er is overgegaan van een papieren systeem voor het afhandelen van Deviaties, CAPA’s en Changes naar een digitaal systeem .... De rol van QA_QP wordt benoemd in de Change Control procedure. Ook de effectiviteitscheck is opgenomen.
PQR:
• Procedure SOP P5.11 “Annual Product Quality Review”, v.3.0, applicatie datum 8 aug 2019
• Formulier form F.5.11.1 “APQR review”
Accord Healthcare Corporate is verantwoordelijk voor het opstellen, reviewen en goedkeuren van de Accord APQR voor alle Accord vestigingen in de EU. De APQR is product specifiek. Het APQR schema wordt opgesteld door Accord Healthcare Corporate. Het schema en de bijbehorende APQRs is toegankelijk voor de RP. De procedure beschrijft de tijdslijnen en uitvoering van review door Accord
Pagina 8 van 19 B.V. als MAH. Echter er is niet beschreven wat de rol van de QP is. De QP wordt in de hele procedure niet genoemd.
Tekortkomingen:
De uitvoering van batch certificering en vrijgifte is onvoldoende, dit blijkt uit onderstaande voorbeelden:
- Het systeem van batch vrijgifte door de batch release site gevolgd door administratieve vrijgifte door de RP Accord B.V. en de koppeling naar ...f waar product van status wordt veranderd van quarantaine naar vrijgifte voor de markt is niet robuust genoeg. Dit blijkt ook uit het herhaald optreden van vermarkten van ongecertificeerde charges ondanks vastgestelde correctieve en preventieve acties.
- Er wordt geen gebruik gemaakt van de juiste terminologie voor de verschillende soorten van vrijgiftes nl. administratieve vrijgifte door RP en batch certificering/vrijgifte door de QP. Dit is zowel het geval bij communicatie met ... als in eigen documenten, hierdoor kan verwarring ontstaan.
Change NL/CR/2019/0001 is onvolledig. In de change is geen informatie opgenomen over de validatie van het nieuwe digitale software systeem ... of een verwijzing naar de validatie. Tevens ontbreekt de training voor het personeel, alleen de RP is getraind. De change is onvoldoende tijdig opgesteld om van prospectieve evaluatie van een voorgenomen wijziging te kunnen spreken omdat de
implementatiedatum gelijk is aan de initiëringsdatum van de wijziging.
De procedure en het formulier “Annual Product Quality Review” zijn onvolledig:
- De rol van de QP wordt niet beschreven in de procedure en het formulier.
- Bij de beschrijving van de PQR onderdelen in de procedure ontbreekt het onderdeel over de review van de resultaten van het stabiliteitsmonitoringprogramma en eventuele afwijkende trends. Dit is wel opgenomen in het bijbehorende formulier.
11.2 Personeel Besproken/Bekeken:
• Procedure SOP P2.3 “Training staff”, v.9.0, applicatie datum 21 aug 2019. In de procedure wordt wel de rol van de RP genoemd. De RP is degene die de trainingen geeft bij Accord B.V. De rol van de QP wordt niet genoemd in de procedure. Farmacovigilantie, GDP en Data-integriteit en GMP worden jaarlijks intern gegeven door de RP. De specifieke onderdelen van de training per functie worden niet benoemd in de procedure (bijvoorbeeld QP product specifieke training, productie proces en batchvrijgifte). Externe training GMP/GDP is niet opgenomen in de procedure.
• Trainingsschema 2020, gedateerd 31-01-2020 bevat een trainingsschema voor o.a. de RP en vier QPs met trainingen van Farmacovigilantie, GDP en Data-integriteit en GMP.
• SOP Reading list for QPs; Training wordt gemonitord in Accord B.V. internal training tracker “Training schema personeel”. Bij een wijziging van een document krijgt de Accord QP een email bericht van de Accord RP.
• QTA QP (...), getekend 16 dec 2019; ... In QTA zijn de verantwoordelijkheden en taken van de QP belegd. ... ... Review van de PQR door de QP is niet opgenomen in de overeenkomst.
• Trainingsrecords van QPs (...); Trainingsrecords bestaan uit testvragenlijsten van de procedures.
• Certificaten van externe GMP/GDP cursussen die zijn gevolgd door RP en QP’s en verstrekt door Accord B.V.:
- ... RP: GMP Mid-level in okt 2018 gegeven door ..., Good quality management practises in juni 2018 gegeven door Pharmatech en een GDP/RP in June 2017 gegeven door ....
- ... QP: GMP course in November 2018 “Batch certification as per GMP Annexure 16”, gegeven door een Frans farmaceutisch trainingsbedrijf ....
- ..., QP: GMP symposium in november 2019 gegeven door ....
Tekortkomingen:
Pagina 9 van 19 De procedure “Training staff” is te beperkt. De rol, taken en verantwoordelijkheden van de QP is niet beschreven in de procedure “Training staff”, terwijl er wel in staat dat de RP bekend moet zijn met de GDP/GMP richtlijnen. Tevens is in deze procedure niet beschreven hoe een QP getraind wordt voor specifieke taken, zoals product specifieke training, productie proces en batchvrijgifte.
Indien de RP de trainingen op gebied van GMP verzorgd, dient de RP ook geschoold te worden in alle geldende wet- en regelgeving zoals verplicht voor fabrikanten. Indien dit niet plaatsvindt dient externe GMP/GDP training opgenomen te worden in de procedure “Training staff” en in het trainingsschema.
Gezien het grote aantal charges dat gecertificeerd en administratief vrijgegeven moet worden conform de bepalingen in Annex 16 is de aanwezigheid van 1 RP en geen QP on site niet voldoende om dit proces in volle omvang te kunnen beheersen. Naar eigen opgave van Accord B.V. zijn in geval van afwezigheid van de RP zijn de taken en verantwoordelijkheden van de RP toebedeeld aan een
consultant firma onder supervisie van de QP van Accord B.V.. De QP is geen RP. Accord B.V. heeft geen andere RP op de vergunning bijgeschreven.
In de overeenkomst met QP (...) is de review van de PQRs door de QP niet opgenomen (zie ook H11.1).
11.3 Gebouwen en apparatuur
Niet van toepassing gezien de aard van de activiteiten van Accord B.V.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
• Imported product list Accord B.V. (...), gedateerd 9 april 2020, met daarbij aangegeven door welke site de QP vrijgifte is uitgevoerd. Tot op heden zijn er nog geen batches vrijgegeven door Accord B.V. Het merendeel is vrijgegeven door Accord Polen en een klein deel door ... en .... Dit zijn beide QC labs.
In TA van Accord Ltd UK met ... (zie H11.6) staat dat de QPs van Accord UK de batch vrijgifte doen, dus niet QPs bij .... Van het product Ivabradine hydrochloride EMEA/H/C/004241 de productinformatie opgezocht en bekeken en zowel Accord UK als ... staan beschreven als batch release site. Na Brexit transitie periode kan deze constructie (mogelijk) niet gehandhaafd blijven indien het VK als een derde land zonder mutual recognition agreement (MRA) beschouwd moet gaan worden. Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen.
Momenteel is Accord B.V. druk bezig met de variaties voor alle producten waar Accord B.V. de batch vrijgifte site van wordt aan te passen in het registratie dossier. Voor enkele producten zijn de variaties goedgekeurd. Vervolgens wordt ook het artwork aangepast. Procedure SOP P5.10
“Incoming Goods EU and non-EU”, v.4.0 applicatie datum 25 dec 2019.
Batch vrijgifte door QP of door subcontracted batch release site is afhankelijk van het
registratiedossier. Naar eigen opgave van Accord B.V. zal er niet een subcontracted batch release site zijn als Accord B.V. de vrijgifte site is.
•
Procedure SOP P5.2 “Administrative release”, v6.0, applicatie datum 22 nov 2019;Zodra de Accord B.V. QP een batch vrijgifte/certificering heeft gedaan wordt dit met behulp van een automatische email gegenereerd in Pharmanet gecommuniceerd met de Accord B.V. RP en wordt het batch vrijgifte certificaat meegestuurd. Accord B.V. RP informeert ...f wanneer van een product de batchvrijgifte is gedaan en kan worden vrijgegeven voor distributie op de markt. Er is een controle op het batch release certificaat, temperatuur, FMD kenmerken en
verpakkingsmateriaal. Mocht een batch niet worden vrijgegeven door de QP dan ontvangt de RP via Pharmanet een rejected batch certificaat en zal de batch worden vernietigd bij het magazijn.
Onafhankelijk van de batch release site worden de producten opgeslagen bij ... en de administratieve vrijgifte wordt verricht door de RP.
• Procedure SOP P5.12 “Batch Document Review and QP Certification Process”, v.1.0. applicatie datum 2 jan 2020 met bijbehorende Corporate SOP AE-QA-033-017 “Batch documentation review and QP certification process”, effectieve datum 31 mei 2019. Batches kunnen worden vrijgegeven ofwel door een subcontracted batch release site of door Accord B.V. afhankelijk van welke site in het dossier staat. Accord Corporate QA team stelt een batch documentatie review pakket samen (manufacturing en packaging) en stuurt dat door naar de betreffende batch release site. Dit
Pagina 10 van 19 bestaat uit batch manufacturing/packaging record, certificate of analysis (van de producent),
certificate of analysis (van de EU import test site), data logger informatie (transit temperatuur data) en andere benodigde documenten. Batch documentatie review kan uitgevoerd worden door goedgekeurde QA Officer of door de certificerende QP. De QP heeft inzage in het registratiedossier en in de GMP status van de producent via Accord QA shared drive.
De QP heeft de keuze om een gedeeltelijke of volledige review uit te voeren en daarvoor wordt ofwel de checklijst 15.2.1 “Full batch review checklist for QP” of 15.2.2 “Partial batch review checklist for QP”.
Op vrijgifte certificaat, welke elektronisch gegenereerd kan worden in Pharmanet of handmatig geprint, wordt genoteerd of batch voldoet aan EU FMD. Tevens staat vermeld dat het product geproduceerd is conform EU GMP en het registratiedossier en wordt ondertekend door de QP, maar de naam van de QP wordt niet gemeld. Of deviations gereviewed zijn door de QP en gesloten zijn voor batch vrijgifte is niet aantoonbaar op het certificaat (niet op elektronisch en niet
‘handmatig’/papier).
QP moet tijdens de batch vrijgifte aanwezig zijn in een EU lidstaat. Het is de verantwoordelijkheid van Accord B.V. en de QP om de locatie ten tijde van vrijgifte vast te leggen.
Naar eigen opgave van Accord B.V. bevat de elektronische ondertekening van batch vrijgifte door de QP altijd de volledige naam van de QP, en datum en tijd van ondertekening.
Dat QP (her)training moet volgen in specifiek product type, productieproces, technische zaken en GMP staat beschreven in deze procedure en niet in de trainingsprocedure (zie H11.2).
• Corporate SOP AE-QA-027-05 “Periodical GxP (GMP/GDP) Updates to Qualified Person(s)”,
effectieve datum 25 jan 2019. De QP heeft toegang tot het registratiedossier en GMP status van de producent via de Accord QA shared drive.
• Formulier F5.12.1 “Full documentation batch review checklist for QP”, v.1.0, effectieve datum 19 dec 2019.
• Formulier F5.12.2 “Partial documentation batch review checklist for QP”, v.1.0, effectieve datum 19 dec 2019. Beschrijft controle op o.a. deviaties, OOS, FMD en transportcondities.
• Serialisatie; Corporate policy, CORP-PQS-02 Rev 01, 16 jan 2019; Serialisatie is op Corporate niveau vastgelegd en beslaat het serialisatie proces over alle Accord sites. De QP neemt FMD mee bij de batch vrijgifte.
• Procedure SOP P4.7 “Artwork Validation”, v.5.0, 26 sept 2019. De RP is verantwoordelijk voor het reviewen en valideren van het artwork. Artwork wordt goedgekeurd door Corporate QA. In de procedure staan de verschillende types artwork niet omschreven. Bij referenties ontbreekt de referentie naar GMP. Dit is wel genoemd in de Corporate procedure SOP AE-QA-033-017. De QP heeft geen rol hierbij, maar checkt wel het artwork gedurende het batch vrijgifte proces.
• Formulier F4.7.2 “Initial Artwork Validation Checklist”, v1.0, 5 jul 2019.
• Melding 22 april 2020 bij IGJ met vraag om een tijdelijk afwijkende verpakking voor .... Accord B.V. vraagt toestemming voor gebruik oude bijsluiter. Bij de productie is over het hoofd gezien wanneer de nieuwe bijsluiter geïmplementeerd moest worden.
...
Tekortkomingen:
De procedure SOP P5.12 “Batch Document Review and QP Certification Process” is niet volledig:
- In de hoofdtekst staat niet wanneer de QP een volledige of partiële review van de batch documentatie moet uitvoeren. Tevens staat er niet in of en hoe vaak een periodieke volledige review van de batch documentatie uitgevoerd moet worden door de QP.
- In Annex 1 is een controle op OOS met bijbehorend onderzoek niet opgenomen.
- In Annex 2 is op het vrijgifte certificaat (zowel digitaal als manueel) niet zichtbaar dat de QP heeft vastgesteld dat er deviaties waren en dat deze gesloten zijn voordat product is
vrijgegeven. Op formulier F5.12.2 is niet zichtbaar of een deviatie of OOS gesloten is.
Er is onvoldoende controle van Accord B.V. op de implementatie van nieuw artwork en de hierbij behorende risico’s, dit blijkt uit de melding bij IGJ (...).
Aanbevelingen:
Er zijn veel taken en verantwoordelijkheden belegd bij Accord Corporate UK. Na de Brexit transitie periode kunnen een aantal taken en verantwoordelijkheden (mogelijk) niet gehandhaafd blijven indien
Pagina 11 van 19 het VK als een derde land zonder mutual recognition agreement (MRA) beschouwd moet gaan worden.
Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen.
Het is de verantwoordelijkheid van Accord B.V. en de QP om de locatie ten tijde van vrijgifte vast te leggen.
In de Procedure SOP P4.7 “Artwork Validation” de verschillende types artwork (bijvoorbeeld patiëntenbijsluiter, omdoos etc) en de referentie naar GMP opnemen.
11.5 Productie
Niet van toepassing gezien de aard van de activiteiten van Accord B.V.
11.6. Kwaliteitsbewaking
• SOP AE-GN-066-05 “Sample management” effectieve datum 20 mrt 2020, is onderdeel van SOP
“P5.10 Incoming goods EU and non-EU”; In Corporate procedure is vastgelegd dat voor de QC importtest representatieve monsters getest worden (begin/midden/eind) die in een sample doos zitten met groene tape en onder dezelfde condities worden vervoerd als het originele product. De retentie en referentie monsters van de geïmporteerde charges worden bewaard bij .... De QP ontvangt een QP zichtmonster. Behalve voor de “controlled drugs” daarvan ontvangt de QP foto’s van de verpakking. Hiervoor is een werkinstructie voor ... (W05 Controlled drugs QP samples).
Testmonsters worden gestuurd naar de goedgekeurde QC laboratoria.
• “P5.10 Incoming goods EU and non-EU” v.4.0 applicatie datum 25 dec 2019; De CoA die van het QC test lab komt is gekoppeld aan een GRN (good receipt note). Hierdoor kan de QP zich
verzekeren dat de testresultaten toebehoren aan die batch.
Volgens eigen opgave van Accord B.V. is de tech transfer van de analytische methoden van VK naar EU land is ... gereed. De overige 5% zullen gefinaliseerd worden voor Q3 2020. De EU laboratoria zijn: ....
Deze laboratoria zijn goedgekeurd als subcontracting lab door het Accord Corporate SOP CSOP-PQS-02
“External Supplier_Service Provider Quality Audit Programme”.
Tekortkomingen:
Niet van toepassing.
11.7 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
• CMO lijst met audit data; hierop ontbreekt ... en de nieuwe overeenkomst tussen Accord B.V. en Accord Corporate Ltd (QTA-071-01).
• GMP/GDP (Quality) Technical Agreement Accord Healthcare B.V. met Accord Corporate function, Accord Healthcare Ltd (UK) “QTA-071-01”, gedateerd 2 jan 2020. Uitgebreide overeenkomst waarin onder andere is opgenomen dat Accord UK de externe audits uit zal voeren voor Accord B.V. en dat Accord UK batch documentatie, CoA, GMP data opslag (item 32) en IT ondersteuning (item 29 en 30) zal verzorgen. Hierin staat ook onder 18.4 dat Accord UK zal ondersteunen met contact tussen EU test labs en gecontracteerde batch release sites. Tevens is Accord Healthcare Ltd als subcontractor opgenomen voor QP services. Echter de review en implementatie van periodieke GMP updates is alleen belegd bij Accord UK en niet bij Accord B.V.. Ook Accord B.V. is hiervoor verantwoordelijk. Het valt op dat er veel onderdelen zijn belegd bij Accord Heathcare UK. Na Brexit transitie periode kan deze constructie (mogelijk) niet gehandhaafd blijven. Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen.
• Quality Technical Agreement Accord Healthcare B.V. met Accord Healthcare Ltd (UK), gedateerd 21 dec 2018 “Contract-005-01 Audit” waarin is opgenomen dat externe audits uitgevoerd worden door
Pagina 12 van 19 Accord Healthcare Corporate Audit team volgens ICH Q7A GMP volume IV. Accord UK zal tevens jaarlijks audit plan opstellen.
• Procedure SOP CSOP-PQS-02 “External Supplier_Service Provider Quality Audit Programme” rev01, datum 25 jun 2019. Uitvoerige beschrijving van uitvoering van audits door het Coporate Audit team.
• Procedure SOP P8.1. “External and Internal audits” v.7.0, applicatie datum 4 okt 2019. Interne audits worden uitgevoerd door Accord B.V. door hoofd QA en externe audits door Accord Corporate. Opvolging van de interne audit vindt plaats d.m.v. .... In de procedure staat geen verwijzing naar GDP en GMP. Er wordt algemeen gesteld dat het hele QMS gedurende een periode van 3 jaar geaudit moet worden, dit is niet nader uitgewerkt.
Opvolging van externe audit gaat niet via ... maar de RP wordt per mail op de hoogte gesteld.
• Formulier F8.1.2 “Audit Report Template”, v.2.0, datum 19 sept 2019. Hierin staan geen details, zoals bijvoorbeeld: er is niet gespecificeerd welke hoofdstukken van de EU GDP/GMP aanbod komen tijdens een interne audit.
• GMP (Quality) Technical Agreement Accord Corporate Function Ltd met .... ... “QTA083-01”, ondertekend 9 jan 2020.
• Audit uitgevoerd bij ... door Accord Corporate Audit team op 12-13 sept 2019 en uitgebreid audit rapport van 13 nov 2019.
• QTA Accord B.V. met ... “Contract-009-00”, datum 23 jan 2020. In 12.5 van contract is beschreven dat RP actief betrokken is bij omzetten van status “quarantaine” naar “unblock for sales”. Echter omdat in 2019 meerdere kritische deviaties hebben plaats gevonden is er een interim QA officer van Accord B.V. tijdelijk aan het werk bij ....
• Audit rapport ... opslag locatie. De audit is uitgevoerd door Accord Healthcare QA Corporate op 28 juni 2019. Scope: GDP en FMD. In de samenvatting wordt de conclusie getrokken dat ... cGMP compliant is, terwijl GMP niet wordt genoemd als onderdeel van de scope.
• TA Accord Healthcare Ltd, UK en ..., gedateerd 6 dec 2017; Batch release wordt uitgevoerd door QP’s van de contract gever (Accord Healthcare Ltd, UK) en niet door ... volgens de overeenkomst.
• TA Accord Healthcare Ltd, UK en ... gedateerd 28 febr 2020, Batch certificering door ... is onderdeel van de overeenkomst.
• 327 Addendum to Technical Agreement datum 22 mrt 2018, tussen Accord UK (MAH en opdrachtgever), ... (producent eindproduct en opdrachtnemer) en ... (test en vrijgifte site en opdrachtnemer). Naar eigen opgave van Accord B.V. wordt ...) voor Accord B.V. alleen als QC test lab gebruikt. Dit is niet duidelijk belegd in dit addendum. Er is geen formele rol voor Accord B.V. in addendum.
Tekortkomingen:
De kwaliteitsovereenkomst QTA-071-01, die door Accord B.V. (CG, opdrachtgever) met van Accord Corporate function, Accord Healthcare Ltd, UK (CA, opdrachtnemer) is afgesloten, is niet conform GMP/GDP en wettelijke bepalingen (geneesmiddelenwet). De taken en verantwoordelijkheden van Accord B.V. zijn niet of onvoldoende geborgd of ten onrechte belegd bij opdrachtnemer en in Addendum 327 is er geen formele rol voor Accord B.V. vastgelegd.
Dit blijkt onder andere uit, maar is niet beperkt tot, de volgende vaststellingen:
- De PQR wordt goedgekeurd door de opdrachtnemer, maar niet door de opdrachtgever; (betreft punt 11 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Er wordt niet beschreven dat de opdrachtgever ook zelf verantwoordelijk is voor de review en implementatie van periodieke GMP updates. Dit is alleen belegd bij de opdrachtnemer; (betreft punt 16 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Toeleverancierskwalificatie is volledig belegd bij de opdrachtnemer en niet bij de opdrachtgever; (betreft punt 19 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Review en goedkeuring van CAPA/Change control/deviatie/OOS die zijn gerelateerd aan de opdrachtgever, wordt nu uitgevoerd door de opdrachtnemer en niet door de opdrachtgever;
(betreft punt 25 uit de verantwoordelijkheden matrix).
- Communicatie met CMO’s/verpakkingslocaties/magazijnen voor QP gerelateerde vragen betreft batchvrijgifte wordt uitgevoerd door opdrachtnemer en niet door opdrachtgever; (betreft punt 38 uit de verantwoordelijkheden matrix).
Pagina 13 van 19 - Verantwoordelijkheden betreft QP Declaratie zijn niet correct belegd; (betreft punt 42 uit de
verantwoordelijkheden matrix).
- Verantwoordelijkheid voor stabiliteitsstudie van eindproducten is belegd bij contractnemer en niet bij contractgever; (betreft punt 43 uit de verantwoordelijkheden matrix).
- Goedkeuring van de voorraad aanpassing is volledig belegd bij opdrachtnemer en niet bij de opdrachtgever die eindverantwoordelijk is; betreft punt 53.
- Accord B.V. heeft geen eigen contracten met de leveranciers van diensten, behalve met Accord Polen en .... Er ontbreken een aantal overeenkomsten van Accord B.V. als MAH en batch vrijgifte locatie (betreft punt 65 uit verantwoordelijkheden matrix), bijvoorbeeld:
o Accord B.V. heeft geen overeenkomst met ...,
o Accord B.V. heeft geen overeenkomst met QC test laboratoria.
- Verantwoordelijkheden betreft leverancierskwalificatie van CMO’s/contract batch release sites en contract QC laboratoria zijn niet juist belegd; (betreft punt 66 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Review data logger en ... uit derde land/EU import locatie) is belegd bij de opdrachtnemer en niet bij de RP van de opdrachtgever; (betreft punt 82 uit verantwoordelijkheden matrix).
De procedure en het formulier betreft interne audits is onvolledig. Er wordt niet specifiek aangegeven welke hoofdstukken uit de GDP/GMP onderdeel zijn van de interne audit. Tevens is de audit die uitgevoerd is bij ... op 28 juni 2019 niet volledig aangezien GMP geen onderdeel was van de scope, maar wel de conclusie GMP compliant wordt getrokken.
Op de CMO lijst met audit data ontbreekt ... en de nieuwe overeenkomst tussen Accord B.V. en Accord Corporate Ltd (QTA-071-01). De lijst is niet gedateerd en geformaliseerd.
Aanbeveling:
Er zijn veel taken en verantwoordelijkheden belegd bij Accord Corporate UK. Na de Brexit transitie periode kunnen een aantal taken en verantwoordelijkheden (mogelijk) niet gehandhaafd blijven indien het VK als een derde land zonder mutual recognition agreement (MRA) beschouwd moet gaan worden.
Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen.
11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Was geen onderdeel van de deskinspectie.
11.9 Zelfinspectie
Was geen onderdeel van de deskinspectie.
11.10 Distributie en verzending
Was geen onderdeel van de deskinspectie.
11.11 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar.
Er was een Site Master File beschikbaar, versie 3, 19-12-2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning)
Naar eigen opgave van Accord B.V. zullen bij de startfase de volgende producten vrijgegeven gaan worden door Accord B.V.: ....
Pagina 14 van 19 Momenteel heeft Accord B.V. op de F-vergunning 10146F (gedateerd 3 jan 2020) ook vrijgifte van ingevoerde biologische geneesmiddelen (2.2.3) opgenomen. Mocht u deze activiteiten niet op korte termijn uitvoeren, dan verzoekt de inspectie om dit aan te geven bij Farmatec en de activiteiten die niet binnen korte termijn van toepassing zijn van vergunning af te laten halen.
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen ander dan GMP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation)
Niet van toepassing.
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies
15. Lijst van tekortkomingen:
GMP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke
Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd:
15.2.1 De procedure en uitvoering van batch certificering en vrijgifte is niet volledig en onvoldoende, dit blijkt uit onderstaande voorbeelden:
- Het systeem van batch vrijgifte door de batch release site gevolgd door administratieve vrijgifte door de RP Accord B.V. en de koppeling naar ... waar product van status wordt veranderd van quarantaine naar vrijgifte voor de
Pagina 15 van 19 markt is niet robuust genoeg. Dit blijkt ook uit het herhaald optreden van
vermarkten van ongecertificeerde charges ondanks vastgestelde correctieve en preventieve acties.
- Er wordt geen gebruik gemaakt van de juiste terminologie voor de
verschillende soorten van vrijgiftes nl. administratieve vrijgifte door RP en batch certificering/vrijgifte door de QP. Dit is zowel het geval bij communicatie met ... als in eigen documenten, hierdoor kan verwarring ontstaan.
- De procedure SOP P5.12 “Batch Document Review and QP Certification Process” is niet volledig:
o In de hoofdtekst staat niet wanneer de QP een volledige of partiële review van de batch documentatie moet uitvoeren. Tevens staat er niet in of en hoe vaak een periodieke volledige review van de batch documentatie uitgevoerd moet worden door de QP.
o In Annex 1 is een controle op OOS met bijbehorend onderzoek niet opgenomen.
o In Annex 2 is op het vrijgifte certificaat (zowel digitaal als manueel) niet zichtbaar dat de QP heeft vastgesteld dat er deviaties waren en dat deze gesloten zijn voordat product is vrijgegeven. Op formulier F5.12.2 is niet zichtbaar of een deviatie of OOS gesloten is.
- Gezien het grote aantal charges dat gecertificeerd en administratief vrijgegeven moet worden conform de bepalingen in Annex 16 is de
aanwezigheid van 1 RP en geen QP on site niet voldoende om dit proces in volle omvang te kunnen beheersen. Naar eigen opgave van Accord B.V. zijn in geval van afwezigheid van de RP zijn de taken en verantwoordelijkheden van de RP toebedeeld aan een consultant firma onder supervisie van de QP van Accord BV. De QP is geen RP. Accord B.V. heeft geen andere RP op de vergunning bijgeschreven.
[EU GMP H4 Principe, 4.1 en 4.3 en Annex 16; EU GDP H2.2]
15.2.2 De kwaliteitsovereenkomst QTA-071-01, die door Accord B.V. (CG, opdrachtgever) met van Accord Corporate function, Accord Healthcare Ltd, UK (CA, opdrachtnemer) is afgesloten, is niet conform GMP/GDP en wettelijke bepalingen (geneesmiddelenwet).
De taken en verantwoordelijkheden van Accord B.V. zijn niet of onvoldoende geborgd of ten onrechte belegd bij opdrachtnemer en in Addendum 327 is er geen formele rol voor Accord B.V. vastgelegd.
Dit blijkt onder andere uit, maar is niet beperkt tot, de volgende vaststellingen:
- De PQR wordt goedgekeurd door de opdrachtnemer, maar niet door de opdrachtgever; (betreft punt 11 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Er wordt niet beschreven dat de opdrachtgever ook zelf verantwoordelijk is voor de review en implementatie van periodieke GMP updates. Dit is alleen belegd bij de opdrachtnemer; (betreft punt 16 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Toeleverancierskwalificatie is volledig belegd bij de opdrachtnemer en niet bij de opdrachtgever; (betreft punt 19 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Review en goedkeuring van CAPA/Change control/deviatie/OOS die zijn gerelateerd aan de opdrachtgever, wordt nu uitgevoerd door de
opdrachtnemer en niet door de opdrachtgever; (betreft punt 25 uit de verantwoordelijkheden matrix).
- Communicatie met CMO’s/verpakkingslocaties/magazijnen voor QP gerelateerde vragen betreft batchvrijgifte wordt uitgevoerd door opdrachtnemer en niet door opdrachtgever; (betreft punt 38 uit de verantwoordelijkheden matrix).
- Verantwoordelijkheden betreft QP Declaratie zijn niet correct belegd; (betreft punt 42 uit de verantwoordelijkheden matrix).
- Verantwoordelijkheid voor stabiliteitsstudie van eindproducten is belegd bij contractnemer en niet bij contractgever; (betreft punt 43 uit de
verantwoordelijkheden matrix).
- Goedkeuring van de voorraad aanpassing is volledig belegd bij opdrachtnemer en niet bij de opdrachtgever die eindverantwoordelijk is; betreft punt 53.
Pagina 16 van 19 - Accord BV heeft geen eigen contracten met de leveranciers van diensten,
behalve met Accord Polen en .... Er ontbreken een aantal overeenkomsten van Accord B.V. als MAH en batch vrijgifte locatie (betreft punt 65 uit
verantwoordelijkheden matrix), bijvoorbeeld:
o Accord B.V. heeft geen overeenkomst met ...,
o Accord B.V. heeft geen overeenkomst met QC test laboratoria.
- Verantwoordelijkheden betreft leverancierskwalificatie van CMO’s/contract batch release sites en contract QC laboratoria zijn niet juist belegd; (betreft punt 66 uit verantwoordelijkheden matrix).
- Review data logger en ... uit derde land/EU import locatie) is belegd bij de opdrachtnemer en niet bij de RP van de opdrachtgever; (betreft punt 82 uit verantwoordelijkheden matrix).
[EU GMP H1.11, H7 en Annex 16; GDP H7]
15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 De rol, taken en verantwoordelijkheden van de QP zijn niet in voldoende mate omschreven wat betreft de PQR en de training, dit blijkt uit onderstaande:
- De procedure en het formulier “Annual Product Quality Review” zijn onvolledig:
o De rol van de QP wordt niet beschreven in de procedure en het formulier.
o Bij de beschrijving van de PQR onderdelen in de procedure ontbreekt het onderdeel over de review van de resultaten van het
stabiliteitsmonitoringprogramma en eventuele afwijkende trends. Dit is wel opgenomen in het bijbehorende formulier.
- In de overeenkomst met QP (...) is de review van de PQRs door de QP niet opgenomen.
- De procedure “Training staff” is te beperkt. De rol, taken en verantwoordelijkheden van de QP is niet beschreven in de procedure “Training staff”, terwijl er wel in staat dat de RP bekend moet zijn met de GDP/GMP richtlijnen. Tevens is in deze procedure niet beschreven hoe een QP getraind wordt voor specifieke taken, zoals product specifieke training, productie proces en batchvrijgifte.
[EU GMP H1.10 en 1.11, H2.3, 2.10 en 2.11, en Annex 16 §1.2]
15.3.2 Change NL/CR/2019/0001 is onvolledig. In de change is geen informatie opgenomen over de validatie van het nieuwe digitale software systeem ... of een verwijzing naar de validatie. Tevens ontbreekt de training voor het personeel, alleen de RP is getraind.
De change is onvoldoende tijdig opgesteld om van prospectieve evaluatie van een voorgenomen wijziging te kunnen spreken omdat de implementatiedatum gelijk is aan de initiëringsdatum van de wijziging.
[EU GMP H1.4 xii en H4.29]
15.3.3 Indien de RP de trainingen op gebied van GMP verzorgd, dient de RP ook geschoold te worden in alle geldende wet- en regelgeving zoals verplicht voor fabrikanten. Indien dit niet plaatsvindt dient externe GMP/GDP training opgenomen te worden in de procedure “Training staff” en in het trainingsschema.
[EU GMP H2.10 en 2.11]
15.3.4 Er is onvoldoende controle van Accord B.V. op de implementatie van nieuw artwork en de hierbij behorende risico’s, dit blijkt uit de melding bij IGJ (...).
[EU GMP H1.13]
15.3.5 De procedure en het formulier betreft interne audits is onvolledig. Er wordt niet specifiek aangegeven welke hoofdstukken uit de GDP/GMP onderdeel zijn van de
Pagina 17 van 19 interne audit. Tevens is de audit die uitgevoerd is bij ... op 28 juni 2019 niet volledig aangezien GMP geen onderdeel was van de scope, maar wel de conclusie GMP compliant wordt getrokken.
[EU GMP H4.29 en H9]
15.3.6 Op de CMO lijst met audit data ontbreekt ... en de nieuwe overeenkomst tussen Accord B.V. en Accord Corporate Ltd (QTA-071-01). De lijst is niet gedateerd en
geformaliseerd.
[EU GMP H4.1; EU GDP H4.2]
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen (anders dan GMP)
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbevelingen:
15.5.1 Er zijn veel taken en verantwoordelijkheden belegd bij Accord Corporate UK. Na de Brexit transitie periode kunnen een aantal taken en verantwoordelijkheden (mogelijk) niet gehandhaafd blijven indien het VK als een derde land zonder mutual recognition agreement (MRA) beschouwd moet gaan worden. Hierop moet Accord B.V. tijdig anticiperen.
15.5.2 Het is de verantwoordelijkheid van Accord B.V. en de QP om de locatie ten tijde van vrijgifte vast te leggen.
15.5.3 In de Procedure SOP P4.7 “Artwork Validation” de verschillende types artwork (bijvoorbeeld patiëntenbijsluiter, omdoos etc) en de referentie naar GMP opnemen.
16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Het ontvangen plan van aanpak als reactie op de tekortkomingen in hoofdstuk 15 is voldoende bevonden.
Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:
Accord B.V. moet kritisch blijven kijken naar de rol als MAH en als MIA (import en batch release).
De QTA 071-02 met CG (Accord B.V) en CA (Accord Corporate Ltd) moet nog beter worden afgestemd met betrekking tot details van bijvoorbeeld (maar niet beperkt tot): de rol van Accord B.V. als MAH en MIA, PQR, stabiliteitsstudies en klachtenafhandeling. Hierbij dient ook rekening te worden gehouden met een mogelijk einde van de transitieperiode zonder een akkoord (MRA).
17. Conclusie:
Op grond van bovenstaand is geconcludeerd dat Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200 te Utrecht wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:
Pagina 18 van 19 C voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat).
C voldoet aan GMP, indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.
C niet voldoet aan GMP.
Afsluiten inspectie
Met dit eindrapport wordt deze deskinspectie bij Accord Healthcare B.V. te Utrecht afgesloten.
Handtekening:
Datum: 18 juni 2020 ...
Senior Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd Handtekening:
Datum: 18 juni 2020 Naam: …
Coördinerend/Specialistisch Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Pagina 19 van 19
Definition of Significant Deficiencies GMP
1 Critical Deficiency:
A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.
2 Major Deficiency:
A non-critical deficiency:
which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation;
or
which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;
or
(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;
or
which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;
or
a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3. Other Deficiency:
A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice.
(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
