Eindrapport van het GMP
inspectiebezoek aan Kite Pharma EU B.V.
te Amsterdam, op 10 december 2019
Utrecht, 2020
2 Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en):
...), ATMP: gentherapieproduct voor intraveneuze toediening
1. Geïnspecteerde site(s): Kite Pharma EU B.V.
Locatie EUD01 Science Park 406 1098 XH Amsterdam
2. Activiteiten: Humaan Vet
erin air
IM P
Fabrikant van Eindproduct(en)
Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie
Produceren van actieve stof Anders:
3. Datum van inspectie: 10 december 2019
4. Inspecteur (s): ...
...
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 7054
Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning
Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning API registratie
EMA Referentienummer Meldingnummer
3
6. Datum vorige inspectie 7 juni 2018 (locatie EUD01) Naam van inspecteur(s) ...
...
7. Introductie
Kite Pharma EU B.V. (hierna Kite), een ... bedrijf, is gespecialiseerd in behandelingen tegen kanker. Kite Pharma heeft productiefaciliteiten in de Verenigde Staten en binnenkort in Hoofddorp (locatie TCF04). Kite Pharma EU B.V. in Amsterdam (locatie EUD01) is het Europese Depot voor de import en opslag van het eindproduct. Daarnaast vindt er vrijgifte voor de EU-markt door de QP van Kite Pharma EU B.V. plaats. Op 23 augustus 2018 is de handelsvergunning voor ... in de EU toegekend. Begin 2019 is er gestart met de eerste vrijgifte van ... via EUD01.
Kite Pharma EU B.V. heeft 150 medewerkers in dienst waarvan ca. 85 in QA. Dit geldt voor de gehele organisatie inclusief de nieuwe gebouwde productielocatie TCF04 van Kite in Hoofddorp.
Momenteel ziet de productieketen er als volgt uit: in Europa wordt een aferese uitgevoerd, de ... worden geoogst (bij loonfabrikant ...), dan worden de ... vervoerd naar Kite Inc. USA (locatie TCF03) voor verwerking tot eindproduct en vervoerd naar Europa, waarna de vrijgifte door de EU QP (op locatie EUD01) plaats vindt en behandeling van de patiënt.
In Q1 en Q2 2020 zullen de variaties voor het overhevelen van de QP vrijgifte naar locatie TCF04 en de gehele productie naar TCF04 resp. ingediend worden.
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:
• Personeelswijzigingen: Nieuw hoofd Technical Operations en twee nieuwe QP’s
• Aanvang van operationele activiteiten op locatie EUD01
• Nieuwe locatie TCF04 Hoofddorp aan F-vergunning toegevoegd
• ... implementatie (documentatiesysteem) in december 2018
• Update ... (versie 2 naar versie 3)
• In het productie proces is er een filter toegevoegd voor de finale uitvulstap van het eindproduct om deeltjes te verwijderen (dit is besproken tijdens het inspectiebezoek bij Kite Inc. USA in september 2019).
Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam
<niet> deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
8. Doel en reden van de inspectie
Good Manufacturing Practice GMP, Advanced Therapy Medicinal Products ATMPs
Toelichting:
Eerste GMP inspectie na toekennen fabrikantenvergunning
4 Ontvangen documenten:
• SMF EUD01, SMF-0001, versie 9.0, datum 26 Nov 2019
• Overzicht Kite EU Lots
• Overzicht van klinische studies
• Lijst met namen van de aanwezigen
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use .
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
Anders: EU Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products (EUDRALEX Volume 4, Part IV)
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Kwaliteitssysteem, Personeel, Faciliteiten, Documentatie, Kwaliteitsbewaking, Uitbestede activiteiten, Klachten ,Zelfinspectie en Distributie en verzending.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
Niet van toepassing
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers
Naam Functie
... Inspection readiness / Quality Systems and Site Compliance ... Kite Director Facilities & Engineering
... Sr Manager Quality Systems ... Exec Director, Quality ... Director, Qualified Person
... Assoc Director, Materials & Logistics
... Qualified Person
... Kite Site Head
5
... Sr Director QA, Product Distribution, SQM and Regional Compliance ... Assoc Director, Quality Assurance
... QA Operations Manager TCF04 ... Sr Director, Supply Chain EU ... Sr Manager, Maintenance ... Manager, Supply Chain ... Supervisor Facilities
... Assoc Director, Facilities
... Assoc Director, Quality Assurance SQM EU ... Sr Manager Supply Chain
... Manager, Quality Assurance
... QA Specialist III
11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s) 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
Er waren geen kritische en belangrijke tekortkomingen.
De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijke en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd.
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Management review
Besproken/Bekeken:
• SOP-00045 “Management review”, v6.0, effectieve datum 5 april 2019 (corporate procedure).
• PLAN-05644 “Kite EU Metric Control plan 2020”, v1.0, effectieve datum 19 nov 2019.
• Presentatie en notulen van lokale (over lokaties EUD01 en TCF04) maandelijkse Quality Management review over periode oktober 2019.
• Corporate Executive Quality Management review kwartaalrapportage over Q3 2019.
• POL-000046 “Management Responsibility”, v8.0, hierin is een referentie naar Eudralex Volume 4, part IV opgenomen, in SOP-00045 wordt alleen verwezen naar de FDA.
Maandelijkse zijn er lokale bijeenkomsten en elk kwartaal een gezamenlijke globale bijeenkomst (EU en USA).
In het “Metric Control plan 2020” zijn KPI’s (bijvoorbeeld overzicht van wel/niet gesloten Critical en Major Deviaties) en tijdslijnen per locatie opgenomen. Deze worden maandelijks gemeten en beoordeeld. Acties van het voorgaande Management Review en nieuwe acties worden in de notulen opgenomen in een “Actions en discussions log”. Daarnaast worden er bij EUD01 in een wekelijks overleg alle deviaties beoordeeld.
Afwijkingen
Besproken/Bekeken:
• SOP-00615 Deviation Management v19 eff. datum 28Okt2019.
CAPA’s worden alleen geïnitieerd, bij Major en “Critical” afwijkingen. CAPA’s worden niet gelogd voor minor afwijkingen. In een eerder versie is dit aangepast naar CAPA’s bij minor afwijkingen indien van toepassing.
6
In de huidige versie is dit echter verwijderd. Indien acties gelijk genomen zijn dan wordt dit ook niet als een CAPA gelogd.
• In de procedure is de definitie van een CAPA: corrective actie is het voorkomen van het opnieuw
voorkomen van de afwijking, een preventieve actie is een actie om de oorzaak te elimineren is preventieve action. Het corrigeren van een afwijking is volgens de definitie geen CAPA en daarom niet gelogd als een CAPA.
• Overzicht afwijkingen gelogd sinds de vorige inspectie
• Documentatie van de volgende afwijkingen:
• ...-DEV-04574 “Potential integrity issue of product bag during pack out visual inspection “ 7jun2019 Geconcludeerd was dat het geen impact had op het product. Er is echter geen extra instructie gegeven aan het ziekenhuis om het product te controleren op lekkage.
• ...-DEV-4926. “Final product pack out, label op cassette niet aanwezig”
Deze afwijking is niet eerder voorgekomen. Het etiket is met een schrijven opgestuurd met het product. Er is geen CAPA gelogd voor het opstellen van het schrijven, het contact opnemen van leverancier over de kleefkracht van de etiketten, en het aanpassen van de procedure en opnieuw trainen van de medewerkers over het aanbrengen van de etiketten.
• ...-DEV-06028 “Datalogger not functioning”
Dit is een vaker voorkomende afwijking. Data van de twee dagen voor ontvangst is niet gelogd. Een risico beoordeling is uitgevoerd, klacht gelogd bij leverancier. Een change control is gelogd voor het
implementeren van nieuwe GPS dataloggers. De afwijking is afgerond terwijl de terugkoppeling van de leverancier nog niet gegeven is.
...CAPA’s
SOP-00039 Corrective action preventive action (CAPA) and effectiveness Verification (EV), v11.0, eff date 10 sept2019 is besproken/bekeken
Change control Besproken/Bekeken:
• SOP-00017, “Change control”, v17.0, effectief 17 jul 2019; Impact beoordeling en effectiviteitsverificatie zijn onderdeel van de change procedure. Er is een global “Change Control Review Board” (CCRB), waarin wekelijks alle wijzigingen worden besproken. Daarnaast is sinds een paar maanden een “socialization”
proces geïntroduceerd. Dit is een wekelijkse voorbespreking met alle betrokken locaties, waarbij de impact op de locatie(s) wordt beoordeeld. Dit proces is nog niet beschreven in de SOP, omdat het nog moet uitkristalliseren. Het zal in toekomst opgenomen worden in de procedure/werkinstructie. Impact
beoordelingen worden toebedeeld aan de specifieke locaties met bijbehorende taken. Commerciële Major changes moeten worden goedgekeurd via de CCRB.
• ...-CC-00477 (EUD01), “Implementation of the quality processes for enabling release of OOS commercial product for EU Markets”; Open: 19 juli 2018; gesloten 28 nov 2018 (dit was nog voordat ze commercieel actief waren); Classificatie: Minor.
• ...-CC-00489 (Corporate change) “Implement ... system enhancement for Quality Management System” Versie update van ...; Open: 31 juli 2018; gesloten: 12 nov 2018; Classificatie: Major.
Besproken in het CCRB op 30 aug2018. Deze change heeft impact op de volgende locaties: TCF01/02, TCF03, Corporate, EUD01 en TCF04. Door EUD01 is een impact beoordeling uitgevoerd deze acties zijn verwerkt in taken specifiek voor EUD01. Dit betreft onder andere wijzigingen in
procedures/werkinstructies, URS, DS en IOPQ voor ..., en training.
• ...-CC-00537 “Implementation of commercial Abbreviated Dry run process”; Open: 7 sept 2018;
gesloten: 20 febr 2019; Classificatie: Major.
Proces van dry runs zijn ingekort van 21 dagen naar 8 dagen.
• ...-CC-00575 (Global change) “Clinical Manufacturing Readiness for ... EU Alignment for ... ...”;
Open: 11 okt 2018; Status: Pre-implementatie: gesloten; Implementatie: nog niet gesloten; Doeldatum sluiting: 28 febr 2019; Classificatie: Major.
Deze wijziging is tweemaal verlengd in verband met wachten op goedkeuring van de
registratieautoriteiten. ... is nieuw product, waarvan het eerste deel van het productie proces anders is (...). Productie is bij TCF02 en TCF03. ... wordt toegepast in ... klinische studies in Frankrijk, Duitsland, Italië, Nederland, Spanje en Groot-Brittannië.
Inmiddels wordt op de TCF02 locatie in USA voor de EU geen batches meer gemaakt alleen op TCF03 locatie. In de toekomst zal dit overgenomen worden door het “Research and Development Manufacturing
7
Center” (RDMC) in de US. De kwalificatie van RDMC is opgestart, een audit is uitgevoerd. De verantwoordelijkheid voor het opstarten van deze wijziging ligt bij Kite USA.
• ...-CC-00905 (Hoofdchange NL) “Specific tasks to support commercial launch of ... in the Netherlands”; Open: 22 juli 2019; Classificatie: Major.
Betrokken locaties: Lonza, TCF03; Corporate en EUD01. Impact beoordeling is uitgevoerd. Wijzigingen onder andere in label, product specificatie PS-0013, nieuw artikel nummer. De wijziging staat open in verband met het besluit op de vergoeding van het middel.
• ...-CC-00910 “Create ... Commercial Final Product Labels for the Netherlands Launch”; Open: 26 jul 2019; nog niet gesloten; Classificatie: Major.
PQR
Een eerste PQR moet nog geïnitieerd worden.
Tekortkoming:
• De volgende onvolkomenheden zijn geconstateerd in de CAPA procedure:
o De definitie van CAPA is onjuist, corrigerende acties zijn volgens de definitie van het bedrijf geen CAPA.
o Het is onduidelijk wanneer een CAPA gelogd wordt. B.v. acties die gelijk genomen worden, acties n.a.v. een minor afwijking en acties in bekeken afwijkingen zijn niet altijd gelogd als een CAPA waardoor een effectiviteitscontrole op genomen acties niet uitgevoerd wordt.
11.2 Personeel Besproken/Bekeken:
• POL-00051 “Personal Qualification and training program” :
o SOP-00016 “GMP training”; GMP training bestaat uit een initiële training en een opfristraining, die automatisch gegenereerd wordt in het ... systeem. Beide trainingen worden afgesloten met een test.
o SOP-00295 “Curricula Management”
o SOP-00323 ”Development and Maintenance of training materials”
o SOP-00322 ”GMP training execution”
o SOP-00265 ”... system Admin and Maintenance”
o SOP-00266 ”General Use and operation for ... system”
Er is een apart Curriculum per functie. Voor de functie van QP is een nieuwe curriculum ingevoerd.
GMP training wordt op verschillende manieren gegeven bijvoorbeeld: “classroom” met een instructeur, video, online training of bij Kite USA of Gilead.
• Trainingsrecords van nieuwe QP’s:
o Curriculum KM en JP
Zowel het oude curriculum als het nieuwe curriculum is gevolgd.
o GMP training KM: Initiële GMP training bij Kite, waaronder 2018 ANNUAL GMP TRAINING
MANDATORY ELECTIVE (online training met vragen) en 2017 ANNUAL GMP TRAINING MANDATORY COURSE (online training met vragen) en Good Documentation practices training (3 Maart 2019).
o GMP training JP, Initiële GMP training bij Kite, waaronder Good documentation Practice en Good Manufacturing Practice training.
o GMP ATMP training (KM en JP) is gegeven door de consultant (en voormalig QP-er) AR.
11.3 Gebouwen en apparatuur Besproken/ bekeken:
• Rondgang door EUD01 Depot op de 4e verdieping waar de ruimten voor ontvangst, opslag en inpakken voor verzending zijn gesitueerd (4.12 inbound area, 4.13 freezer room; 4.14 packout area; 4.15 storage area.
In de opslagruimte 4.15 wordt nu tijdelijk de productiedocumentatie voor TCF04 uitgeprint.
• Logboek LN2 vriezer
• Beheer onderhoud via systeem ...
Een overzicht van uit te voeren calibraties en onderhoud wordt halfjaarlijks uit het systeem gedraaid. Niet
8
geplande events worden in het systeem gelogd. Via een workorder request wordt dan onderhoud aangevraagd. Er is geen logboek waarin medewerkers bijzonderheden kunnen noteren.
• Calibratie en onderhoudsdocumentatie LN2 vriezer.
• Schoonmaaklogboek LBEU-0414
• Pestcontrol
Het pestcontrol systeem op deze locatie is identiek aan locatie TCF-04, online inzage is geborgd. Bij Rentokill zijn er naast de hoofdserver twee backup servers. Ui te voeren acties worden in het systeem aangegeven.
• SOP-0746-ED4D eff 21nov2018 “cleaning procedure EUD01
Het is aanbevolen om in de apparatuur logboeken ruimte toe te voegen waarin medewerkers bijzonderheden kunnen noteren.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
• SOP-00541v9.0 “Record Issuance for GMP production EU”
De productiedocumentatie en logboeken wordt uitgeprint op cleanroom papier in de niet geclassificeerd opslagruimte. Dit is een tijdelijke situatie. De ruimte waar dit uitgevoerd mag worden, kledingvoorschriften tijdens uitprinten (mondkapje en handschoenen) is niet beschreven in de procedure.
• Voorbeeld ingevuld packout formulier FRM00825
• SOP-00494, “Cell Order Creation and Management EU”, v5.0, effectieve datum 28 aug 2019.
Deze procedure geldt voor zowel voor commercieel product en voor IMPs en beschrijft hoe de Chain of Identity (CoI) gewaarborgd wordt. Bij de commerciële CoI is Kite EUCOM verantwoordelijk voor zowel de boekingen in ... als het logistieke gedeelte, terwijl bij de IMPs CoI Kite EUCOM)alleen verantwoordelijk is voor de boekingen in ... en het “Clinical operation team” zorgt voor de logistieke activiteiten. Bijlage 1 geeft een overzicht van de ... studies en verantwoordelijkheden voor EUCOM en Clinical operations.
• SOP-0437 versie 32 eff. 25oct2019 “Clinical and CMO cell order processing in ...
Vrijgifte
Er zijn sinds de vorige inspectie ca. ... klinische batches en ... commerciële batches vrijgegeven.
• SOP-00580, “Kite EU QA Batch disposition of investigational and commercial Medicinal Products”, v6.0, effectieve datum 6 dec 2019.
De voorbereiding wordt gedaan door EU QA. Afronding van de deviaties en transport gegevens maken deel uit van de batch documentatie beoordeling door de EU QP.
• SOP-00639, “The Qualified Person Certification of Authorized and Investigational Medicinal Products”, v5.0, effectieve datum 3 sept 2019.
• FRM-12948, “Qualified Person Certificate of Release for Authorized Advanced Therapy Medicinal Product”
volgens marketing autorisatie en GMP vereisten uit Eudralex, Volume 4, Deel IV.
Momenteel bestaat de “QP Checklist Disposition FP” uit drie documenten (in het verleden was het één document):
• “INTERMEDIATE PRODUCT”; bestaat onder andere uit: Ontvangst aferese materiaal, Dispositie documentatie van de ... goedgekeurd door QA en een impact beoordeling van de afwijkingen.
• “FINISHED PRODUCT”; bestaat onder andere uit: Disposition documentatie van FP (dispositie formulier, CoC en CoA) goedgekeurd door QA, EM resultaten inclusief PM; Labels (Patiënten label, ... label en cassette labels, etc) en Master Packaging configuratie aan de hand van een foto (dient ook als een retentie monster).
• “KITE EU RECEIPT STORAGE AND TRANSPORT”; bestaat onder andere uit: Disposition formulier goedgekeurd door QA, Impact beoordeling van de afwijkingen, Conclusie: Dispositie besluit: Vrijgeven, afkeuren of “physician’s release” (in het geval van een OOS, waarbij het product op verzoek van de arts toch wordt toegediend aan de patient).
De EU specificaties klinisch product zijn exact gelijk aan commercieel product.
Op dit moment is men goed in staat om met de aanwezige QPs de batch certificering te managen.
Batch documentatie
• Batchdoc ... commercieel “physician’s release” in UK; Chain of Identity (CoI): ...; lot number ..., datum 1 aug 2019 (nog voor de update van de procedure op 3 sept 2019); aangezien het een vrijgifte met
9
een OOS betreft is er een Certificate of Conformance met beschrijving van de OOS uitgegeven in plaats van Certificate of release.
• Batchdoc ... commercieel Duitsland; CoI ..., datum 19 nov 2019; Documentatie bestaat uit drie documenten: QA Dispositie van de ... QA checklist Disposition FP en QP checklist Disposition FP.
• Batchdoc ... clinical NL + PSF; Patient ID: ... (study# - site# - subject#); productie datum: 27 okt 2019, vrijgifte datum: 8 nov 2019; De batch documentatie is identiek aan het commercieel product met als extra toevoeging bij “KITE EU RECEIPT STORAGE AND TRANSPORT” ook controle op juiste PSF versie en controle op de studie locatie via het Gilead Clinical dashboard (tijdens inspectie is er een demonstratie daarvan gegeven op de laptop). Vrijgifte formulier met verklaring van de EU QP dat het product is
vrijgegeven conform de PSF en de klinische trial voorwaarden en de GMP vereisten uit Eudralex Volume 4, deel IV;
Tekortkomingen:
De verantwoordelijkheden voor logistieke activiteiten bij klinische studies is niet duidelijk beschreven:
• Er zijn twee procedures waarin deze activiteiten zijn beschreven (SOP-00494 en SOP-0437) echter er is geen link aanwezig tussen deze procedures.
• SOP-00494 is niet mede goedgekeurd door Clinical Operations
• In bijlage 1 van SOP-00494 is beschreven bij wie de verantwoordelijkheid is belegd; echter er is niet beschreven hoe de activiteiten moeten worden uitgevoerd.
Aanbeveling: het is aanbevolen om in de procedure voor de uitgifte van productiedocumentatie de voorwaarden voor het uitvoeren van deze activiteit in meer detail vast te leggen.
11.5 Productie Niet van toepassing.
11.6. Kwaliteitsbewaking Besproken/Bekeken:
• Overzicht van EUD01 OOS batches (commercieel en klinisch)(n=... afgekeurd of “Physician’s release”);
Alle “Physician’s released” OOS zijn genotificeerd aan de IGJ en staan in het IGJ OOS Notificatie register.
• OOS ...-MRB-00114 “REJECTED Appearance visible particles (2/2 bag)”; tweede aferese indien de gezondheid van de patient dat toelaat; Bijbehorende OOS documenten:
o ...-LIR-00494: lab onderzoek van de deeltjes (is besproken tijdens het inspectiebezoek bij Kite Inc. USA), en
o ...DEV-04377 (met root-cause analyse).
Tekortkomingen: geen
11.7 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
• SOP Supplier qualification, SOP-00003 v17 eff 23 sept 2019
• overzicht CMO’s, transporteurs, CSO’s en computer systeem leveranciers created 12/8/2019 uit Agile.
• Goedkeuringsdocumentatie van transporteur ..., ... UK:
o QA agreement Kite Pharma INC, Kite Pharma EU BV, ... New York, ... UK. Hierin verwezen naar document COP-LHR-009 version 2 jul2019 ondertekend door EU en ... waarin specifieke afspraken zijn vastgelegd.
o Auditrapporten en responses in 2018 en 2019 in ...
o formulier F-SOP-0003-03 rev0 “Performance Monitoring of contract service provider, 2 x per jaar uitgevoerd formulier van jan2019-juni2019.
Supplier Quality Management (SQM) bestaat uit een team in de USA en een team de EU, waarbij de EU de audits uitvoert in de EU en team USA in de USA. Vervolgens maakt de EU gebruik van de resultaten van de
10
USA en vice versa. Vastlegging van auditrapportages en vragenlijsten vindt plaats in ... (per leverancier en status tracking).
Voor materialen vindt er een initiële leveranciers kwalificatie plaats de voorwaarden zijn gebaseerd op het type materiaal. Voor materialen die in contact komen met het product vindt er altijd een initiële audit ter plekke plaats. Herkwalificatie van de leverancier is ook gebaseerd op het type materiaal. Frequentie voor materialen die direct in contact komen met het product is elke 2-3 jaar.
Voor faciliteiten (CMO, CTL (contract test lab); koerier) vindt er een audit ter plekke plaats. Herkwalificatie van de CMO: uitvoering audit ter plekke: na 1 jaar en dan om de 2 jaar. Frequentie is afhankelijk van de prestatie.
Monitoring vindt ieder kwartaal plaats. CTL audit ter plekke na 1 jaar en daarna om de 2 jaar. Monitoring halfjaarlijks. Koerier: audit ter plekke na 2 jaar en daarna elke 3 jaar. Monitoring halfjaarlijks. Voor Contract Service Organisation (CSO) vindt er geen herkwalificatie plaats, alleen een jaarlijkse performance monitoring, een Quality Agreement is niet van toepassing. Een CSO kan o.a. zijn leverancier van computer systemen, schoonmaakbedrijf, pestcontrol bedrijf.
Tekortkomingen:
• Leveranciers management is onvolledig, dit blijkt uit:
o Volgens de procedure is een contract met een CSO niet van toepassing, dit is niet correct. CSO’s zijn o.a. leveranciers van computersystemen, schoonmaakbedrijf en pestcontrol bedrijf. Voor deze
bedrijven zijn contracten aanwezig. Het is niet duidelijk of in een contract met een leverancier van een computersysteem de verantwoordelijkheden tussen beide partijen duidelijk is benoemd bv. de
communicatie van wijzigingen.
o Volgens de procedure is een audit ter plekke niet van toepassing bij computersysteem leveranciers. De noodzaak van een audit ter plekke moet op basis van een risicobeoordeling gebaseerd zijn.
o Hoe het monitoren van de prestatie van een leverancier wordt uitgevoerd, wordt in onvoldoende detail beschreven.
11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten
Sinds de vorige inspectie zijn er geen terugroepacties geweest, uit de lijst EU complaints 2019 is de documentatie van de volgende klachten besproken/ bekeken:
• ...-PC-00127 “twisted seal” 3jul19
De seal van een aanprikpoort is afwezig, dit is niet eerder geobserveerd.
• ...-PC-00137 8aug19 “bented bag”
De relatie van deze klacht met eerdere afwijkingen is niet onderzocht.
Tekortkoming:bij een klachtenonderzoek wordt niet meegenomen of eerdere afwijkingen hierover zijn gelogd.
11.9 Zelfinspectie
SOP-00002 v9 eff 12jul2019 “internal audit” is besproken/ bekeken.? welke onderwerpen altijd mee te nemen Vier onderwerpen worden meegenomen: facilities engineering, supply chain, supply chain QA, Quality met subonderwerpen. Verplichte onderwerpen zijn niet vastgelegd in de procedure. Het beheer van zelfinspecties wordt uitgevoerd binnen Agile. Alleen indien nodig wordt een CAPA gelogd.
Tekortkoming: in de procedure van zelfinspectie is het volgende niet beschreven:
o Er zijn geen verplichte onderwerpen beschreven.
o Het is niet duidelijk wanneer er een CAPA aangemaakt wordt voor bevindingen na een zelfinspectie
11.10 Distributie en verzending Zie sectie 11.7
11.11 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar
11
Er was een Site Master File beschikbaar, SMF-0001, versie 9.0, 26 Nov 2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning)
• Binnenkort zal het bedrijf een aanpassing in de QP’s op de fabrikanten vergunning doorgeven aan Farmatec.
• De borging van WVKL vergunning voor het geregistreerd product en klinisch materiaal.
De borging van het geregistreerd product is tijdens de inspectie op locatie TCF04 bekeken. De borging bij klinisch materiaal is beschreven in de “Essential Document Review Requirements” waarin de activiteiten die uitbesteed zijn aan een Clinical Research Organisation (CRO) is beschreven. Hierin staat dat dat de WVKL altijd aanwezig moet zijn. Dit moet de CRO controleren.
Het is aanbevolen om naast de controle van aanwezigheid van de WVKL ook te controleren of de juiste categorie op de WVKL vergunning is aangekruist. Daarnaast om te controleren of een CRO de juiste kennis heeft om alle uitbestede activiteiten uit te voeren
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen ander dan GMP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation)
Niet van toepassing.
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies
15. Lijst van tekortkomingen:
12 GMP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke
Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd.
15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 De volgende onvolkomenheden zijn geconstateerd in de CAPA procedure:
• De definitie van CAPA is onjuist, corrigerende acties zijn volgens de definitie van het bedrijf geen CAPA.
• Het is onduidelijk wanneer een CAPA gelogd wordt. B.v. acties die gelijk genomen worden, acties n.a.v. een minor afwijking en acties in bekeken afwijkingen zijn niet altijd gelogd als een CAPA waardoor een effectiviteitscontrole op genomen acties niet uitgevoerd wordt.
[EU GMP ATMP H1.24 (vii), 2.17? en 6.27]
15.3.2 De verantwoordelijkheden voor logistieke activiteiten bij klinische studies is niet duidelijk beschreven:
• Er zijn twee procedures waarin deze activiteiten zijn beschreven (SOP-00494 en SOP-00437) echter er is geen link aanwezig tussen deze procedures.
• SOP-00494 is niet mede goedgekeurd door Clinical Operations
• In bijlage 1 van SOP-00494 is beschreven bij wie de verantwoordelijkheid is
belegd; echter er is niet beschreven hoe de activiteiten moeten worden uitgevoerd.
[EU GMP ATMP 6.11 en 6.14]
15.3.3 Leveranciers management is onvolledig, dit blijkt uit:
• Volgens de procedure is een contract met een CSO niet van toepassing, dit is niet correct. CSO’s zijn o.a. leveranciers van computersystemen, schoonmaakbedrijf en pestcontrol bedrijf. Voor deze bedrijven zijn contracten aanwezig. Het is niet duidelijk of in een contract met een leverancier van een computersysteem de verantwoordelijkheden tussen beide partijen duidelijk is benoemd bv. de communicatie van wijzigingen.
• Volgens de procedure is een audit ter plekke niet van toepassing bij
computersysteem leveranciers. De noodzaak van een audit ter plekke moet op basis van een risicobeoordeling gebaseerd zijn.
• Hoe het monitoren van de prestatie van een leverancier wordt uitgevoerd, wordt in onvoldoende detail beschreven.
[EU GMP ATMP 13;EU GMP Annex 11:3.1, 3.4]
15.3.4 Bij een klachtenonderzoek wordt niet meegenomen of eerdere afwijkingen hierover zijn gelogd.
[EU GMP ATMP H14.14]
15.3.5 In de procedure van zelfinspectie is het volgende niet beschreven:
• Er zijn geen verplichte onderwerpen beschreven.
13
• Het is niet duidelijk wanneer er een CAPA aangemaakt wordt voor bevindingen na een zelfinspectie
[EU GMP ATMP H1.25 en 6.26 (vi)]
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen (anders dan GMP)
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbevelingen:
15.5.1 Het is aanbevolen om in de procedure voor de uitgifte van productiedocumentatie de voorwaarden voor het uitvoeren van deze activiteit in meer detail vast te leggen.
15.5.2 Het is aanbevolen om naast de controle van aanwezigheid van de WVKL ook te controleren of de juiste categorie op de WVKL vergunning is aangekruist.
Daarnaast om te controleren of een CRO de juiste kennis heeft om alle uitbestede activiteiten uit te voeren.
15.5.3 Het is aanbevolen om in de apparatuur logboeken ruimte toe te voegen waarin medewerkers bijzonderheden kunnen noteren.
16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Niet van toepassing.
Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:
Niet van toepassing.
17. Conclusie:
Op grond van bovenstaand concluderen de leden van het inspectieteam dat Kite Pharma EU B.V., locatie Science Park 406 te Amsterdam wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:
C voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat).
C voldoet aan GMP, indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.
C niet voldoet aan GMP.
14 Handtekening:
Datum: 23-03-2020 Naam: ...
Coördinerend/Specialistisch Inspecteur IGJ
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd Handtekening:
Datum: 23-03-2020 Naam: ...
Senior Inspecteur IGJ
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
15
Definition of Significant Deficiencies GMP
1 Critical Deficiency:
A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.
2 Major Deficiency:
A non-critical deficiency:
which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation;
or
which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;
or
(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;
or
which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;
or
a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3. Other Deficiency:
A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice.
(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
