Definitief rapport naar aanleiding van het toezichtbezoek aan Kite Pharma EU B.V.
op 11 februari 2020 te Hoofddorp
Utrecht, 2020
V…… eindrapport
Pagina 2 van 9 Inspectierapport
1. Geïnspecteerde weefselinstelling Kite Pharma EU BV Hoeksteen 26 2132 MS Hoofddorp
2. Activiteiten In ontvangst nemen na verkrijgen Bewaren
Bewerken Distribueren
Directe toepassing op de mens Verdere verwerking tot geneesmiddel
Het ontvangen van lichaamsmateriaal uit een niet-EU lidstaat (import)
Het distribueren van lichaamsmateriaal naar een niet-EU lidstaat (export)
3. Datum van inspectie 11 februari 2020
4. Inspecteur(s) ..., Senior Inspecteurs, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Werkgebied Bloed en Weefsels
5. Referenties N.v.t.
6. Doel en reden van de inspectie
Doel van dit bezoek is te beoordelen of de weefselinstelling voldoet aan de voorwaarden zoals die in de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (Wvkl) gesteld zijn om verantwoorde producten af te leveren en daardoor in aanmerking komt voor een erkenning als weefselinstelling op grond van de Wvkl. De aanvraag betreft erkenning als een orgaanbank, terwijl echter ingeval van autoloog lichaamsmateriaal een erkenning als weefselinstelling voldoende is. Immers het betreft lichaamsmateriaal dat wordt weggenomen en, al dan niet na bewerking, bij dezelfde persoon wordt teruggeplaatst. Tevens is deze aanvraag beperkt tot in ontvangst nemen na verkrijgen van geïmporteerde producten.
7. Vorige inspectie Niet van toepassing.
8. Introductie
Erkenningaanvraag Thematisch toezicht (TT) Op verzoek van:
Erkenningwijziging Incidententoezicht (IT)
Routine Gefaseerd toezicht (GT)
V…… eindrapport
Pagina 3 van 9 Kite Pharma EU B.V. (hierna: Kite) is een bedrijf dat autoloog lichaamsmateriaal bewerkt tot een geneesmiddel.
Kite is voornemens aferese donaties van patiënten vanuit niet-EU landen te importeren voor verdere verwerking tot een geneesmiddel (ATMP). Aangezien het autologe donaties betreft zal het uiteindelijk door Kite geproduceerde geneesmiddel worden uitgevoerd naar het land van herkomst voor toepassing in dezelfde patiënt.
Kite is voornemens de ontvangst van geïmporteerde aferese donaties plaats te doen vinden in haar nieuwe Tissue Cell Factory 04 (TCF04), locatie Tufsteen 1, 2132NT in Hoofddorp. Het gedoneerde celmateriaal wordt hier in verse staat aangeleverd voor verdere verwerking tot geneesmiddel. De locatie aan het Tufsteen is op 25-26 september 2019 door IGJ geïnspecteerd in het kader van een wijzigingsaanvraag voor fabrikantenvergunning 7054 F, als bedoeld in artikel 18, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet. De productiehandelingen onder GMP worden hier verder niet behandeld.
Op dit moment maakt Kite gebruik van ... voor de invoer van aferese donaties van patiënten vanuit niet-EU landen (onder meer Israël en Zwitserland).
Daarnaast ontvangt Kite ook lichaamsmateriaal uit EU-lidstaten. Kite houdt het principe aan dat dit lichaamsmateriaal via een lokaal erkende weefselinstelling moet geschieden en hiervoor dus een erkenning op basis van Richtlijn 2004/23/EG moet hebben van de Bevoegde Autoriteiten van dat land.
9. Geïnspecteerde afdelingen / onderwerpen
• Kwaliteitssysteem en kwaliteitsbewaking
• Productveiligheid
• Traceerbaarheid
• Faciliteiten
• Implementatie Plan van Aanpak
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers S.s.t.t.
Introductie en afsluiting
•
..., Sr Director, Quality Assurance• ... (Inspection readiness / Quality Systems and Site Compliance)
• ... (Director, Facilities Engineering)
• ... (Sr Manager, Quality Assurance)
• ... (Assoc Director, Materials & Logistics)
• ... (Beoogd Verantwoordelijk Persoon / Qualified Person)
• ... (Assoc Director, Quality Assurance)
• ... (Sr Director, Supply Chain)
• ... (Sr Manager, Quality Control)
• ... (Kite Site Head – Manufacturing; telefonisch)
• ... (Assoc Director, Quality Assurance, telefonisch)
V…… eindrapport
Pagina 4 van 9
Interviews
• ... (Sr Manager, Quality Assurance)
• ... (Sr Manager, Quality Control)
• ... (QC Team Lead)
• ... (Supervisor Facilities Services)
• ... (Sr Quality Engineer I)
• ... (QA Documentation Specialist II)
• ... (Sr Manager, Document Control)
11. Observaties en bevindingen
11.01 Follow-up van de tekortkomingen n.a.v. de vorige inspectie Geen eerdere inspecties in het kader van de Wvkl.
11.02 Kwaliteitssysteem Algemeen
Niet geïnspecteerd.
Audit
Niet geïnspecteerd.
Bewaartermijn documenten Niet geïnspecteerd.
Risicoanalyse Niet geïnspecteerd.
Bedrijfsbeëindiging Niet geïnspecteerd.
Meldingen
Kite dient ernstige voorvallen met het gedoneerde celproduct tijdens de fase van in
ontvangstname (inclusief doneren, verkrijgen en testen) en, afhankelijk van de vastgelegde verantwoordelijkheden, transport, te melden aan de IGJ. Stichting TRIP is gecontracteerd om deze meldingen te verzamelen. De melder kan via het meldformulier van TRIP doorgeven dat de
melding naar IGJ moet worden doorgezonden. Kite heeft tot nu toe nog geen voorvallen hoeven te melden aan Stichting TRIP.
Er zal geen sprake zijn bijwerkingen. Deze betreffen het eindproduct wat een geneesmiddel is. Kite zal zich op korte termijn oriënteren op de juiste werkwijze om bij TRIP te melden.
11.03 Personeel en Organisatie Algemeen
Niet geïnspecteerd.
V…… eindrapport
Pagina 5 van 9 Verantwoordelijk persoon
Het CV van de beoogde Verantwoordelijk Persoon, ..., is ingezien en beoordeeld. De opleiding van deze persoon staat met name in het teken van farmacie (master en bachelor). Dit voldoet niet aan de eis van een universitaire opleiding op gebied van geneeskunde of biologie, of een
vergelijkbare opleiding.
De beoogde Verantwoordelijk Persoon is sinds maart 2019 werkzaam bij Kite als QP voor de geneesmiddelenaspecten, met name ATMPs. In de voorgaande periode heeft hij kennis en ervaring opgedaan met productie en kwaliteitscontrole van geneesmiddelen en regulatoire aspecten van geneesmiddelen, bij zowel academische als commerciële partijen. In totaal heeft de beoogde Verantwoordelijk Persoon 5 jaar ervaring als QP.
Op basis van deze informatie is de inspectie van oordeel dat de beoogde Verantwoordelijk Persoon beschikt over voldoende inhoudelijke kennis in het algemeen maar dat nog niet wordt voldaan aan de vereiste twee jaar ervaring op het gebied van het specifieke type lichaamsmateriaal waar Kite handelingen mee zal verrichten. (Eisenbesluit Lichaamsmateriaal 2006, artikel 4.4)
De inspectie is daarom van mening dat de beoogde Verantwoordelijk Persoon geschikt is mits begeleid door een ervaren Verantwoordelijk Persoon, voor een periode van minstens een jaar. Uit nagekomen informatie blijkt dat Kite voor deze begeleiding een contract heeft gesloten met een consultant voor de duur van 12 maanden. Deze consultant heeft ruime ervaring met de Wvkl en de activiteiten van een Verantwoordelijk Persoon. De consultant zal nauw samenwerken met de Verantwoordelijk Persoon en deze ondersteunen bij het vervullen van zijn dagelijkse taken in de hoedanigheid van Verantwoordelijk Persoon.
Kwaliteitsfunctionaris Niet geïnspecteerd.
Opleiding en training Niet geïnspecteerd.
11.04 Gebouw en Apparatuur
Ruimte
De ontvangstruimte (receiving area) wordt gebruikt voor de inklaring van alle goederen voor de productie, met name het onbewerkte celmateriaal en de grondstoffen voor de bewerking. De bewegingen van beide lijnen kruisen elkaar niet. De aankomst van het onbewerkte celmateriaal is aangekondigd door de verzendende partij (het behandelend centrum).
In de ontvangstruimte wordt de doos met het celmateriaal in ontvangst genomen op het
aangekondigde tijdstip. Eerst vindt een visuele controle plaats op beschadigingen terwijl de doos op een trolley staat. In geval van beschadiging wordt de doos niet verplaatst en wordt contact opgenomen met de afdeling QA voor nadere instructies. Na visuele inspectie worden
administratieve gegevens (cell order, lot number, eventuele DIS) op het intakeformulier genoteerd.
Nadat de doos is ingeklaard wordt deze overgebracht naar de “designated storage room” of
“aphereses inspection room” (ruimte 1.2.51). In deze ruimte wordt de doos nogmaals
geïnspecteerd op verzegeling en integriteit, wordt het onbewerkte celmateriaal uit de verpakking
V…… eindrapport
Pagina 6 van 9 gehaald en wordt het celmateriaal klaargezet voor verdere bewerking tot geneesmiddel. In deze ruimte kunnen twee personen tegelijkertijd werken (een procedure per persoon).
Het celmateriaal wordt opgeslagen in een koelkast met een regime tussen 2 en 8°C. Het product wordt per definitie beschouwd als gecontamineerd en als zodanig in quarantaine opgeslagen. De doos bevat tevens het “apharesis report” (FRM 00836) en een temperatuurlogger. De
loggerresultaten worden geprint en de gegevens op het “apharesis report” worden gecontroleerd, waaronder de resultaten van de serologietesten. Elke invoer van gegevens op dit document wordt door twee personen van het behandelend centrum nagekeken en afgetekend. Deze personen zijn door Kite geautoriseerd tijdens een “site pre-qualification audit”. Indien alle gegevens voldoen aan de specificaties wordt het celmateriaal vrijgegeven voor bewerking in de productieafdeling en in de koelkast geplaatst. Twee personen van deze productieafdeling zijn verantwoordelijk voor het overbrengen van het materiaal van koelkast naar productieafdeling.
In geval dat de gegevens op het “apharesis report” afwijken van de specificaties wordt het voorbereidingsproces stopgezet en wordt contact opgenomen met de afdeling QA voor verdere instructies. Dit is vastgelegd in een procedure. Daarover geen opmerkingen.
Ruimte 1.2.51 wordt schoongemaakt door Afdeling Facilities op basis van SOP 11012. Het logboek FRM 12816 voor schoonmaak van de ruimte is ingezien. Specifieke delen van ruimte 1.2.51 worden dagelijks, wekelijks, en per kwartaal schoongemaakt. Dat wordt afgetekend op het logboek wat in de ruimte aanwezig is. Voor de maandelijkse schoonmaak is in het logboek geen aparte kolom opgenomen. Deze wordt daarom handmatig in het logboek vermeld bij de
bijzonderheden. Dit zal Kite gaan veranderen. De schoonmaak van regelmatig aangeraakte oppervlakken (“commonly touched area’s”; werkbladen, lichtknoppen, telefoons, etc.) is opgenomen in de procedure voor line-clearance, uit te voeren door de persoon die de werkzaamheden in die ruimte verricht.
Apparatuur
In de “apheresis inspection room” bevindt zich een koelkast waarin het ontvangen, onbewerkte celmateriaal wordt opgeslagen alvorens te worden overgebracht naar de productieafdeling voor verdere verwerking tot geneesmiddel. De koelkasten zijn afgesteld op een regime tussen 2 en 8 °C. Buiten dit regime wordt een alarm gegeven, met een vertraging van tien minuten.
De temperatuurlogger van de koelkast is verbonden met een thermometer in de koelkast. Uit de temperatuurmapping van 14-15 juli 2019 blijkt dat de temperatuur overal in de koelkast binnen de limiet blijft.
Het schoonmaken van de koelkasten wordt verzorgd door de afdeling “QC Services”. SOP 00839 (QC equipment and laboratory sanitation) regelt de schoonmaak van apparatuur en laboratoria door deze afdeling.
SOP 09530 regelt vervolgens de specifieke schoonmaak van de binnenkant van de koelkast. Deze vindt plaats elk kwartaal. Hierbij worden de producten tijdelijk uit de koelkast verwijderd en de binnenkant van de koelkast met IPA (isopropylalcohol) bewerkt.
Validatie en vrijgifte
Zie paragraaf “apparatuur” voor validatie en vrijgifte van de koelkast in de “apheresis inspection room”.
V…… eindrapport
Pagina 7 van 9 11.05 Traceerbaarheid – Documentatie – Codering (SEC)
Alle betrokken partijen communiceren met elkaar via KiteKonnect. De behandeling van een patiënt begint met de aanmelding door het behandelcentrum bij Kite. Voor de traceerbaarheid van patiënt en bijbehorende celmateriaal en geneesmiddel maakt Kite gebruik van een sluitende chain of identity (COI). Elke patiënt krijgt een uniek COI-nummer wat bij elke handeling en verplaatsing wordt geverifieerd.
Voordat het celmateriaal naar de productiefaciliteit wordt overgebracht dient het te worden
voorzien van een unieke Donation Identification Sequence, DIS. Voor behandelcentra buiten de EU bestaat de DIS uit het TE-nummer van Kite, aangevuld met het lokale donatie-nummer.
Behandelcentra binnen de EU gebruiken hun eigen TE-nummer als basis voor de DIS. Deze werkwijze is een aandachtspunt omdat verschillende lidstaten van EU de ATMP-regelgeving hierover anders uitleggen. (Eisenbesluit Lichaamsmateriaal 2006, art. 3.7 en 4.2)
11.06 Doneren - Verkrijgen – Testen
De handelingen doneren, verkrijgen en testen vinden plaats op het betreffende behandelcentrum, volgens de door Kite voorgeschreven procedures. De behandelcentra worden met behulp van een site pre-qualification procedure geselecteerd en beoordeeld. Hierover geen opmerkingen.
11.07 Bewerking, Materiaal en Stoffen
Van de materialen die worden gebruikt voor het doneren, verkrijgen en testen wordt door het betreffende behandelcentrum de lotnummers, fabrikant en vervaldatum bewaard. Het is echter niet bekend of van alle gebruikte lotnummers de link naar de fabrikant 30 jaar wordt bewaard.
(2006/86/EG, art. 9 en bijlage VI) 11.08 Opslag – bewaren
Niet van toepassing. Er is geen sprake van opslag van lichaamsmateriaal. Het product wordt na ontvangst zo snel mogelijk (binnen 48 uur na verkrijging, 24 uur na ontvangst door Kite) bewerkt tot geneesmiddel.
11.09 Distributie en verzending
Niet van toepassing. Het celmateriaal wordt binnen dezelfde instelling tot geneesmiddel verwerkt.
11.10 Import – Export
Kite benadert behandelcentra voor mogelijke samenwerking. Voor samenwerking met
behandelcentra buiten de EU heeft Kite een import-aanwijzing van VWS nodig. Om de activiteiten van de potentiële deelnemende behandelcentra gelegen buiten de EU te toetsen op equivalentie aan de EU richtlijnen voor weefsel en cellen, heeft Kite de “site pre-qualification audit” ontwikkeld.
De “site pre-qualification procedure” is ingezien en akkoord bevonden. Hiermee voldoet aan de wettelijke eisen voor een import-aanwijzing.
Daarnaast worden de gecontracteerde centra verplicht gebruik te maken van de door Kite ontwikkelde procedures en documenten. Geen opmerkingen hierover.
11.11 Uitbesteding/Samenwerkingsovereenkomsten
Het celmateriaal dat als basis dient voor het geneesmiddel is afkomstig van patiënten die verbonden zijn aan een behandelcentrum. Voor het doneren en in ontvangst nemen van celmateriaal van de patiënt werkt Kite samen met de betreffende behandelcentra. De
samenwerking met centra binnen en buiten de EU verschilt. In geval van een centrum buiten de EU is Kite verantwoordelijk voor de aspecten van doneren, verkrijgen en testen. Ingeval van een centrum binnen de EU is het centrum verantwoordelijk voor doneren, verkrijgen en testen. Voor
V…… eindrapport
Pagina 8 van 9 centra binnen de Europese Unie is daarom een erkenning op basis van Richtlijn 2004/23/EG de belangrijkste voorwaarde.
Voordat een behandelcentrum kan deelnemen wordt er een “site pre-qualification audit”
uitgevoerd.
Met de deelnemende centra sluit Kite een Quality Technical Agreement. Hierin is onder meer geregeld dat het centrum wat betreft de producten en middelen die gebruikt zijn bij verkrijging gegevens omtrent lotnummer en fabrikant noteert en de vervaldatum monitort. Ook wordt in het QTA vastgelegd wie verantwoordelijk is voor het transport naar Kite. Fine-tuning zal nog moeten plaatsvinden of het transport plaats zal vinden onder GMP of Wvkl. (Eisenbesluit
Lichaamsmateriaal 2006, art. 5.2; 2006/17/EG, art. 2.3, 2.4; 2006/86/EG, bijlage 1, A)
Voor de verkrijging van het celmateriaal worden de behandelcentra geacht gebruik te maken van de SOP die Kite daarvoor heeft geformuleerd. Daarnaast verschaft Kite de aferese-kit en het label om op de verpakking aan te brengen.
Op dit moment zijn er in totaal ... aanleverende instellingen, zowel binnen als buiten de EU gelegen. Eén van de Nederlandse centra die lichaamsmateriaal aanlevert heeft geen erkenning als weefselinstelling. Dit is in tegenspraak met het beleid van Kite dat alleen Europese centra met een erkenning als weefselinstelling kunnen leveren. Tevens leidt dit ertoe dat Kite in deze situatie verantwoordelijk wordt voor het in ontvangst nemen na verkrijgen, terwijl zij daarvoor niet erkend zijn op basis van de Wvkl. Dit is in strijd met de regelgeving. (Wvkl, art. 9.1)
12. Verspreiding van het rapport
Dit rapport is naar de weefselinstelling gestuurd. In het kader van artikel 44 van de Gezondheidswet zal de inspectie dit rapport actief openbaar maken via de website van IGJ (www.igj.nl).
13. Lijst van bijlage(n) Niet van toepassing.
14. Lijst van tekortkomingen
14.1. Kritische 1
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
14.2. Belangrijke 2
14.2.1 Eén van de Nederlandse centra die lichaamsmateriaal aanlevert heeft geen erkenning als weefselinstelling. Dit is in tegenspraak met het beleid van Kite dat alleen centra met een erkenning als weefselinstelling kunnen leveren. Dit leidt ertoe dat Kite in deze situatie
1 Tekortkoming met een significant risico voor schade aan ontvanger/patiënt of levende donor. – combinatie van meerdere belangrijke tekortkomingen die opzichzelfstaand niet als kritisch worden gedefinieerd maar samen wel kritisch zijn.
2 Niet kritische tekortkoming – met indirect risico voor de veiligheid van de donor of ontvanger – grote belangrijke tekortkoming op basis van EU directive 2006/17 & 86/EC of andere relevante regelgeving. – tekortkoming o.b.v. procedures voor vrijgeven of Verantwoordelijk Persoon die zijn taak niet uitvoert .-combinatie van meerdere overige tekortkomingen die opzichzelfstaand niet als belangrijk worden gedefinieerd maar samen wel belangrijk zijn.
V…… eindrapport
Pagina 9 van 9 verantwoordelijk wordt voor het in ontvangst nemen na verkrijgen, terwijl zij daarvoor niet erkend zijn op basis van de Wvkl. Dit is in strijd met de regelgeving (Wvkl art. 9.1)
14.2.2 De beoogde Verantwoordelijk Persoon beschikt over voldoende inhoudelijke kennis in het algemeen. Er wordt echter nog niet voldaan aan de vereiste twee jaar ervaring op het gebied van het specifieke type lichaamsmateriaal waar Kite handelingen mee zal verrichten (Eisenbesluit Lichaamsmateriaal 2006, art. 4.4) Uit nagekomen informatie blijkt dat Kite voor deze begeleiding een contract heeft gesloten met een consultant voor de duur van 12 maanden. Deze consultant heeft ruime ervaring met de Wvkl en de activiteiten van een Verantwoordelijk Persoon. De consultant zal nauw samenwerken met de Verantwoordelijk Persoon en deze ondersteunen bij het vervullen van zijn dagelijkse taken in de
hoedanigheid van Verantwoordelijk Persoon.
14.3. Overige 3
14.3.1 Het juridisch kader waaronder het transport van het behandelcentrum naar Kite plaatsvindt moet worden vastgelegd in de Quality Technical Agreement.
14.3.2 Van de materialen die worden gebruikt voor het doneren, verkrijgen en testen wordt door het betreffende behandelcentrum de lotnummers, fabrikant en vervaldatum bewaard. Het is echter niet bekend of van alle gebruikte lotnummers de link naar de fabrikant 30 jaar wordt bewaard.
14.3.3 Voor de maandelijkse schoonmaak is in het logboek geen aparte kolom opgenomen. Deze wordt daarom handmatig in het logboek vermeld bij de bijzonderheden.
14.4 Opmerkingen
14.4.1 Het is nog niet duidelijk hoe om te gaan met eventuele nieuwe behandelcentra in derde landen voor de import-aanwijzing: alles aanmelden bij Farmatec OF alleen aanmelden als het een nieuw land betreft. IGJ geeft hier nog uitsluitsel over.
14.4.2 Behandelcentra binnen de EU gebruiken hun eigen TE-nummer als basis voor de DIS. Deze werkwijze is een aandachtspunt omdat verschillende lidstaten van EU de ATMP-regelgeving hierover anders uitleggen.
15. Conclusie
Conclusie van dit inspectiebezoek is dat Kite Pharma EU B.V. te Hoofddorp voldoet aan de eisen van de Wvkl met betrekking tot het importeren van cellen uit perifeer bloed en beenmerg, voor verdere verwerking tot geneesmiddel.
3 Een tekortkoming welke niet geclassificeerd kan worden als kritisch of belangrijk maar wel een afwijking laat zien.
