Eindrapport van het GMP
inspectiebezoek aan Becton Dickinson B.V.
te Vianen, op 14 maart 2019
Utrecht, 2019
Pagina 2 van 11 Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en): ..., RVG ...
..., RVG ...
1. Geïnspecteerde site(s): Becton Dickinson B.V.
Lange Dreef 11 4131 NJ VIANEN
2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP
Fabrikant van Eindproduct(en) Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie
Produceren van actieve stof Anders:
3. Datum van inspectie: 14 maart 2019
4. Inspecteur (s): ...
...
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 6990 Farmatec aanvraagnummer
Nieuwe vergunning
Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning
API registratie
EMA Referentienummer Meldingnummer
6. Datum vorige inspectie 19 januari 2017 Naam van inspecteur(s) ...
7. Introductie
Pagina 3 van 11 Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten.
F-vergunning:
Becton Dickinson (hierna verder te noemen BD) is een van oorsprong Amerikaans bedrijf dat bestaat uit drie takken waaronder BD Interventional, BD LifeScience en BD Medical. De activiteiten die onder de F-vergunning van BD vallen, vallen onder BD Interventional en hebben te maken met de productie/import, distributie en opslag van ... ... is een desinfecteermiddel dat bij operaties wordt gebruikt om het te opereren oppervlak te ontsmetten.
... wordt geproduceerd door Becton Dickinson, El Paso, VS. (El Paso). Vervolgens wordt het door Becton Dickinson B.V. in Nederland (hierna verder te noemen BD BV) op EU grondgebied geïmporteerd. Het product wordt naar ... in Nijmegen verstuurd voor opslag en verdere distributie in de EU. ... voert de monstername uit. Monsters worden naar het laboratorium gestuurd voor microbiologische en analytische testen. Op dit moment vinden deze testen (importtesten) plaats bij ... in het VK. BD heeft echter in de anticipatie op de Brexit in België nieuw lab gecontracteerd voor deze testen.
De EU-QP van BD BV (nu gevestigd in België) zal de batch certificering gaan uitvoeren voordat de eventuele Brexit effectief is. Op basis van deze batch certificering voert de RP van BD Zwitserland de statusverandering in het voorraadbeheersysteem van BD. Vanaf dat moment is het product vrij en kan ... orders uitsturen.
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:
• Naamswijziging van CareFusion Netherlands 310 naar Becton Dickinson B.V.
• Nieuw document management system met BD-format, inhoud is hetzelfde.
• Brexit gerelateerde veranderingen: nieuwe MAH, nieuwe EU-QP en nieuwe laboratoria voor importtesten.
• Primaire QP wijziging van ... naar ...
Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet>
deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
8. Doel en reden van de inspectie Good Manufacturing Practice GMP.
Toelichting:
Niet van toepasssing.
Ontvangen documenten:
• Bedrijfspresentatie.
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use.
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
Pagina 4 van 11 EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem 9
11.8 Uitbestede activiteiten 2
11.2 Personeel 10
11.9 Klachten 3
11.3 Bedrijfsruimte en uitrusting. 11
11.9 Retouren 4
11.4 Documentatie 12
11.9 Vervalsingen 5
11.5 Productie 13
11.9 Recalls 6
11.6 Kwaliteitsbewaking 14
11.10 Zelfinspecties 7
11.7 Activiteiten: Kwalificatie
leveranciers/ opdrachtgevers en klanten
15
11.11 Vervoer
8
11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen
16
11.12 Site Master File
De onderdelen die zijn voorzien van een “√” zijn onderwerp geweest van inspectie.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
Gezien de aard van de locatie van BD BV zijn de onderdelen bedrijfsruimte en uitrusting en productie niet geïnspecteerd.
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers
... Global quality Director – BD Quality staff
... Swiss qualified Person BD CH – OUS Quality Manager BD quality staff
... Managing Director In2Pharma
... Business Leader Benelux
... Back – up QP as of March 30th EU-QP For BD
... Senior Quality Assurance Manager (In2Pharma)
11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s) 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
Niet van toepassing.
Pagina 5 van 11 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem
Besproken/Bekeken:
Quality Management Review BD BV SOP:0204-000-000-SOP-BV
De procedure beschrijft dat de QP de Management Review (MR) dient in te plannen en te organiseren, minimaal eens per jaar. De notulen van de MR worden goedgekeurd door de QP.
Product Quality Review – ..., Executive Summary Report Infection Prevention El Paso, Jan 09- Dec 31, 2017.
(PQR.2017.03)
Er zijn 42 deviaties geweest waarvan 15 toe te schrijven aan domestic deviation. CAPA’s zijn opgesteld om deze deviaties te adresseren.
Er zijn ook 33 non-conformiteiten vastgelegd.
746 klachten zijn gemeld in 2017, waarbij foreign matter, short count en ampul pre-activitatie de meest gemelde klachten waren.
Er zijn geen recalls of field actions geweest in de Europese markt in 2017.
AQR wordt gemaakt door de fabrikant in ...
De PQR die gezien is, is niet getekend door de EU-QP. De huidige draft procedure staat beschreven dat de EU- QP de PQR evalueert. Het beschrijft echter niet dat de EU-QP het ook goedkeurt.
Echter de Checklist die nog in draft is maar binnenkort effectief gaat worden, wordt getekend door de EU-QP.
Het wordt aanbevolen om deze getekende checklist toe te voegen aan de final PQR.
Quality Risk Management and Quality Risk Assessment SOP: 0207-030-000-SWI-BV Deze procedure is gezien en akkoord bevonden.
Change Control SOP: 0701-380-000-SWI-BV
De SOP beschrijft niet wie/welke afdeling verantwoordelijk is voor de impact analyse van een bepaalde change.
Gezien is de overkoepelende change control CC-BDBV-19-01 en Risk Assessment CC-BVBD-19-01. De change beschrijft drie veranderingen:
• BD BV als EU-importeur
• Nieuwe EU-QP ...
• Nieuwe importtestlabs binnen de EU.
Import of Medicinal products SOP: 0801-030-000-SWI, Procedure is gezien en akkoord bevonden.
Testing and Batch Release – ... SOP: 0803-025-000-SWI
De EU-QP is niet betrokken bij de audits van de API-leveranciers. Er wordt echter op de checklist afgetekend door de QP dat de API-leverancier is geauditeerd door ... Het auditen van API-Leverancier (...) is uitbesteed aan El Paso. De procedure is akkoord.
Reference and Retention Samples ... 0801-031-000-000-SWI
... voert de monstername uit voor referentie en retentie samples. Bij ... worden tevens referentiesamples bewaard voor stabiliteitsonderzoeken. Procedure is gezien en akkoord bevonden.
Pagina 6 van 11 Tekortkomingen:
De Management Review is niet ondertekend door de General Manager.
De Change Control beschrijft niet de rol van Regulatory bij Impact Analyse.
De PQR die gezien is, is niet getekend door de EU-QP. De huidige draft procedure staat beschreven dat de EU- QP de PQR evalueert. Het beschrijft echter niet dat de EU-QP deze ook goedkeurt.
11.2 Personeel Besproken/Bekeken:
Training van consultants gaat via het format van ... Echter BD is de opdrachtgever en dient dit in eigen QMS te hebben opgenomen.
Tekortkomingen:
Training van consultants is niet opgenomen in BD training format.
11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Besproken/Bekeken:
Niet van toepassing.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
Batch release documentatie
Batchdocumentatie van batch ..., ... RVG ... gezien. Op het analysecertificaat is er geen statement opgenomen over deviatie of non-conformiteiten tijdens producties. De QP kan dan niet zien of tijdens de productie deviaties/ non-conformiteiten zich geweest en hoe deze zijn geadresseerd.
Tekortkomingen:
Het analysecertificaat dat onderdeel is van de batchdocumentatie beschrijft niet of er deviaties of non- conformiteiten zijn geweest tijdens productie en hoe deze zijn geadresseerd.
11.5 Productie Besproken/Bekeken:
Niet van toepassing.
11.6. Kwaliteitsbewaking Besproken/Bekeken:
Regulatory Compliance ... SOP:0207-029-000-SWI-BV
De procedure beschrijft onder andere het proces rondom Annual Quality Reports. De procedure beschrijft dat de EU-QP hiervoor input zal leveren aan de fabrikant in ... De procedure beschrijft niet concreet welke gegevens vanuit de markt aan de fabrikant moeten worden doorgegeven en door wie. Er is echter een checklist voor de fabrikant die beschrijft welke documenten in de PQR moeten zitten om de AQR te kunnen maken.
Tekortkomingen:
Geen.
11.7 Activiteiten GDP
Pagina 7 van 11 Niet van toepassing.
11.8 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
Supplier Qualification SOP: 0502-013-000-SWI-BV
De procedure beschrijft dat BD BV verantwoordelijk is voor het kwalificeren van leveranciers te weten; labs, fabrieken, distributeurs en opslaglocaties (critical suppliers). Een leverancier wordt altijd voor de start van de activiteiten geauditeerd. De audit frequentie is 2 jaar .
Auditschema is gezien en akkoord bevonden.
De volgende contracten zijn bekeken:
• ... - BD BV, en van ... hier zijn geen opmerkingen over.
• Quality Agreement ... - BD BV, getekend op 12-feb-2019, hier zijn geen opmerkingen over. ... is tevens geauditeerd door BD op 2-10-2018.
• ... - BD BV, in de verantwoordelijkhedenmatrix staan bij veel taken beide partijen aangemerkt als verantwoordelijk. Hierdoor is het mogelijk dat het niet duidelijk is wie de eindverantwoordelijke is.
Het quality agreement met ... is niet bekeken omdat deze ten opzichte van vorige inspectie niet is gewijzigd.
Tekortkomingen:
In de verantwoordelijkhedenmatrix zijn de verantwoordelijkheden niet eenduidig en specifiek aangevinkt.
11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Besproken/Bekeken:
Klachten:
Complaint – Medical Information – Pharmacovigilance SOP: 1501-040-000-SWI, revisie 05
... is een callcenter dat alle meldingen met betrekking tot Medical Information, Pharmacovigilance en Complaints binnen krijgt en vervolgens de triage doet.
De procedure beschrijft niet de hoe de klachtenclassificatie gedaan wordt. Herkennen van klachten en tijdslijnen voor het melden en afhandelen zijn niet gemeld in de procedure.
Recall:
Recall Process ... SOP: 0208-007-000-SWI
Vorig jaar is een mock-recall uitgevoerd, echter geen mock-report geschreven.
Tekortkomingen:
De procedure voor klachten beschrijft niet specifiek hoe de klachtenclassificatie (minor, major, critical) gedaan wordt en wanneer de QP onmiddellijk geïnformeerd dient te worden. Tijdslijnen voor het afhandelen van een klacht zijn ook in de procedure opgenomen.
Er is een mock-recall uitgevoerd, echter geen mock-recall report geschreven
11.10 Zelfinspectie Besproken/Bekeken:
Niet aan de orde geweest tijdens deze inspectie.
Tekortkomingen:
Geen.
Pagina 8 van 11 11.11 Vervoer
Besproken/Bekeken:
Niet specifiek aan de orde geweest tijdens deze inspectie.
Tekortkomingen:
Geen.
11.12 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar.
Er was een Site Master File beschikbaar, version nr. 01, 18 februari 2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning Niet van toepassing.
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen anders dan GMP/GDP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning.
Niet van toepassing.
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies
Pagina 9 van 11 15. Lijst van tekortkomingen:
GMP/GDP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke 15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 De meeste documenten die tijdens deze inspectie zijn getoond, zijn in draft en nog niet effectief.
15.3.2 Een lokale training SOP ontbreekt waarin ook de training van consultants wordt beschreven ontbreekt.
Ref: GMP hoofdstuk 2, paragraaf 2.23
15.3.3 Management Review wordt niet afgetekend door de senior management.
Ref: GMP hoofdstuk 1: paragraaf 1.4 en 1.5
15.3.4 De SOP voor klachten is niet specifiek genoeg voor kwaliteitsklachten en de rol van de QP is niet helder beschreven. Tijdslijnen voor het afhandelen en classificatie van klachten ontbreken in de SOP.
Ref: GMP hoofdstuk 8
15.3.5 In de Change Control procedure is niet beschreven hoe de registratie afdeling wordt betrokken bij impact analyse.
Ref: GMP hoofdstuk 1, principle xii
15.3.6 In de batchdocumentatie ontbreekt een statement over deviaties en non-conformiteit.
Ref: Annex 16 van GMP, principle 1.7.17
15.3.7 In de quality agreement met de fabrikant in ... zijn de verantwoordelijkheden niet specifiek en eenduidig.
Ref: GMP hoofdstuk 7: paragraaf 7.14 en 7.15
15.3.8 Van de uitgevoerde mock recall ontbreekt een samenvattend rapport.
Ref: GMP hoofdstuk 8: paragraaf 8.30
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbeveling:
15.5.1 Het wordt aanbevolen om de getekende checklist die door de QP wordt gebruikt bij het beoordelen van de AQR toe te voegen aan de final PQR
16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Niet van toepassing.
Pagina 10 van 11 Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:
Niet van toepassing.
17. Conclusie:
Op grond van bovenstaand concluderen de leden van het inspectieteam dat Becton Dickinson B.V., locatie Lange Dreef 11 te Vianen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:
GMP:
voldoet aan GMP.
voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld.
niet voldoet aan GMP.
Tijdens een volgend inspectiebezoek zal de effectiviteit van het kwaliteitssysteem beoordeeld worden en zal tevens gekeken worden of de tekortkomingen voldoende zijn gecorrigeerd en geïmplementeerd. Met dit rapport sluit de inspectie het inspectiebezoek van 14 maart 2019 af.
Handtekening:
Datum:
Naam: ...
Coördinerend/Specialistisch Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd Handtekening:
Datum:
Naam: ...
Senior Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Pagina 11 van 11
Definition of Significant Deficiencies GMP
1 Critical Deficiency:
A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.
2 Major Deficiency:
A non-critical deficiency:
which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation;
or
which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;
or
(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;
or
which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;
or
a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3. Other Deficiency:
A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice.
(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
