Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Basic Pharma Manufacturing B.V.
te Geleen op 18, 19 en 20 februari 2020
Utrecht, 2020
2 Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en): Diverse geneesmiddelen
1. Geïnspecteerde site(s): Basic Pharma Manufacturing B.V.
Burgemeester Lemmenstraat 352 6163 JT Geleen
2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP
Fabrikant van Eindproduct(en) Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie
Produceren van actieve stof Anders:
GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed)
Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) Bemiddelaar/Broker
Andere activiteiten:
3. Datum van inspectie: 18, 19 en 20 februari 2020
4. Inspecteur (s): ...
...
...
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 108685 G 16300
Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning
3 Farmatec aanvraagnummer
Wijziging bestaande vergunning
API registratie API 6525
EMA Referentienummer Meldingnummer
6. Datum vorige inspectie 29 en 30 november 2016 (routine GMP inspectie)
Daarnaast zijn in 2018 en 2019 twee GMP (desktop) inspecties uitgevoerd in verband met uitbreiding van de activiteiten op de fabrikantenvergunning.
In 2019 is ook een (desktop) GDP inspectie uitgevoerd in verband met de aanvraag van een groothandelsvergunning.
Naam van inspecteur(s) ...
...
Dit betreft de routine GMP inspectie in 2016.
7. Introductie
Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten.
F-vergunning:
Basic Pharma Holding is een onafhankelijke groep bedrijven die zich primair richten op ontwikkeling, registratie, productie en het commercialiseren van farmaceutische en biofarmaceutische producten. Onder deze holding valt Basic Pharma Manufacturing B.V. (BPM) voor productie van farmaceutische producten, zowel geregistreerde geneesmiddelen als geneesmiddelen voor onderzoek. De fabrikantenvergunning staat op naam van BPM.
Naast geneesmiddelen produceert BPM ook producten die onder de warenwet vallen. Ten tijde van de inspectie waren ... mensen werkzaam binnen BPM.
API-registratie:
Basic Pharma Manufacturing B.V. beschikt over een API-registratie waarmee grondstoffen geïmporteerd worden die BPM zelf verwerkt tot geneesmiddel.
G-vergunning:
Basic Pharma Manufacturing B.V. beschikt sinds eind 2019 over een groothandelsvergunning die gebruikt wordt om geregistreerde geneesmiddelen te kunnen aanschaffen om die vervolgens onder de fabrikantenvergunning te kunnen verwerken tot geneesmiddelen voor onderzoek.
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige routine GMP inspectie:
- Terminale sterilisatie van geneesmiddelen.
- Nieuwe productie-unit voor de productie van een biologisch geneesmiddel voor onderzoek.
- Nieuwe productie-unit met een aseptische afvullijn voor geneesmiddelen.
- Nieuwe monstername-unit in de ruimte inkomende quarantaine goederen.
- Implementatie van de veiligheidskenmerken en daarmee ook uitbreiding van verpakkingsapparatuur.
- Implementatie elektronisch documentatiesysteem.
- Significante groei van het aantal medewerkers en organisatorische wijzigingen QA/QC.
- Uitbreiding van het QC-laboratorium en een andere QC manager.
- Toegekende groothandelsvergunning.
- Certificering van geïmporteerd geregistreerd geneesmiddel.
4 Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet>
deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
8. Doel en reden van de inspectie
Good Manufacturing Practice GMP Good Distribution Practice GDP
Toelichting:
De handelingen die BPM verricht onder de API-registratie hebben alleen betrekking op het importeren van werkzame stoffen die BPM vervolgens zelf verwerkt tot een geneesmiddel. Daarmee zijn strikt genomen de richtsnoeren GDP voor API van toepassing, maar omdat BPM de geïmporteerde werkzame stoffen niet verder distribueert, zijn de handelingen die BPM hiermee verricht voldoende afgedekt via de richtsnoeren GMP deel 1.
Ontvangen documenten:
Site Master File;
Overzichten gecertificeerde geneesmiddelen (geregistreerde geneesmiddelen, geïmporteerde geneesmiddelen en geneesmiddelen voor onderzoek);
Openingspresentatie;
Presentatielijsten deelnemers BPM alle inspectiedagen.
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use.
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
Anders:
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1
11.1
Farmaceutisch kwaliteitssysteem 9 11.8
Uitbestede activiteiten
2 11.2
Personeel 10
11.9
Klachten
5 3
11.3
Bedrijfsruimte en uitrusting. 11 11.9
Retouren
4 11.4
Documentatie 12
11.9
Vervalsingen
5 11.5
Productie 13
11.9
Recalls
6 11.6
Kwaliteitsbewaking 14
11.10
Zelfinspecties
7 11.7
Activiteiten: Kwalificatie
leveranciers/ opdrachtgevers en klanten
15 11.11
Vervoer
8 11.7
Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen
16 11.12
Site Master File
De onderdelen die zijn voorzien van een “√” zijn onderwerp geweest van inspectie.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
De productie-unit voor en het productieproces van het biologische geneesmiddel; hiermee zijn sinds de voorgaande inspectie in 2019 geen activiteiten uitgevoerd die geïnspecteerd zouden moeten worden.
Andere activiteiten die niet geïnspecteerd zijn: personeel, ongediertebestrijding, zelfinspectie, vervoer.
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers
... Managing Director & Chief Business Development Officer (bij introductie en afsluiting)
... Managing Director, General Manager & CFO (bij introductie en afsluiting)
... Director of Operations
... Managing Director Interdos en QP (bij introductie en afsluiting)
... Director of Quality Affairs
... QP
... QA
... Production Manager
... Quality Control Manager
... Manager IMP
... Sr. Quality & Compliance Officer
... QA
... Supply Chain Manager
... QA
... IMP productie
... Productie
... Basic Pharma Technologies
... Basic Pharma Technologies
... IMP
6 11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s)
11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van
29 en 30 november 2016 in cursief herhaald met een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 18, 19 en 20 februari 2020. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven.
Er waren geen kritische tekortkomingen. De belangrijke tekortkomingen waren:
1. Er is sprake van een achterstand op het gebied van kwalificatie/validatie van gecomputeriseerde systemen en een geringe achterstand op het gebied van kwalificatie van apparatuur.
(EU GMP 1.8, Annex 11 en Annex 15)
Bekeken is Computerized Systems Validation Report Blending ERP, d.d. 15 augustus 2017. Aangezien dit rapport gaat over een bestaand systeem is geen sprake van een prospectieve validatie, maar is bestaande informatie verzameld en zijn testen op het systeem zoals het in gebruik is, uitgevoerd. Uit deze validatie kwamen punten naar voren die opgelost zijn. Dit is vastgelegd in CAPA 17_047. Deze CAPA is afgesloten op 26 maart 2019.
Verder is de lijst met apparatuur ingezien waarop aangegeven is wat de kwalificatiestatus is. De lijst geeft aan dat dit proces op schema ligt, van achterstand is geen sprake meer.
Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd.
2. Het Environmental Monitoring Systeem (EMS) is onvoldoende op de volgende punten:
- De alarmgrenzen en vertragingstijden zoals vastgelegd in het EMS zijn te ruim, respectievelijk te lang.
- Er zijn nog geen lokale alarmen geïnstalleerd.
- Er zijn geen acties vastgelegd die operators dienen uit te voeren bij alarmen en de alarmen worden niet periodiek geëvalueerd.
- De configuratie van het systeem waarmee non-viable deeltjes worden gemeten is niet vastgelegd en niet beoordeeld op variaties in de metingen (recovery).
(EU GMP Annex 1 §20)
Er is nog steeds sprake van te lange vertragingstijden. Op de drukmetingen zit een vertragingstijd van 1800 seconden (30 minuten). Het meten van drukverschillen is belangrijk om het risico op (kruis)contaminatie te verkleinen. Met een vertragingstijd van 30 minuten zouden zelfs omgekeerde drukcascades onopgemerkt kunnen blijven. Bij de nieuwe isolatorlijn zelf is de vertragingstijd aanzienlijk korter, 5 minuten; de omgevende cleanrooms hebben ook de niet acceptabele vertragingstijd van 30 minuten. Op de vriezer - 20°C die tegenover de klimaatruimte staat is de vertragingstijd 3600 seconden (60 minuten). In deze vriezer zijn materialen voor het QC laboratorium opgeslagen. Ook deze vertragingstijd is niet acceptabel, omdat de kwaliteit van de materialen die in deze vriezer opgeslagen worden hiermee niet gegarandeerd kan worden. De vertragingstijd van de vriezer waarin IMP materiaal opgeslagen is, is 0 seconden. Voor de productieruimtes waarbij temperatuur en relatieve vochtigheid met het ...-systeem gemeten worden, is de vertragingstijd ook 60 minuten. Dat kan voor de productieruimtes waar de invloed van temperatuur en luchtvochtigheid minder groot is, acceptabel zijn. Het zou goed zijn als BPM hierop een risico-beoordeling uitvoert.
De Werkinstructie Afhandeling van Alarmen, WI.BPG.00361, versie 1.0 is tijdens de inspectie in training en is ingezien. BPM heeft aangegeven dat deze werkinstructie niet nieuw is, maar afgesplitst is van de SOP Environmental Monitoring, SOP.BPG.00050, versie 3.0, die ook tijdens de inspectie in training is. In de werkinstructie is afhandeling van alarmen beschreven. Lokale alarmen zijn geïnstalleerd.
De nieuwe cleanroom met de isolatorlijn is aangesloten op het ...-systeem (meting temperatuur/relatieve vochtigheid), maar in de SOP Environmental monitoring is deze uitbreiding nog niet opgenomen.
7 In de LAF-kasten klasse A (begane grond) vindt continue deeltjesmeting plaats. De meters zijn direct boven het plafond gesitueerd waarmee aannemelijk is dat de slanglengte minder dan 3 meter is. Bij de nieuwe isolatorlijn zitten de meetpunten direct onderin de isolator en dus is ook hier de slanglente minder dan 3 meter. Op de begane grond worden deeltjes in klasse B en C gemeten met handmatige meetinstrumenten.
Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd.
De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Besproken/Bekeken:
Deviaties:
-
SOP.BPG.00054 v1.0 27.09.2018 “deviations”Trending in deviaties wordt in maandelijks management review uitgevoerd op aantal en root causes op basis van de 6 M’s Mens, Machine, Materialen, Methode, Milieu en Metingen. Trends wordt per maand en kwartaal bekeken maar niet over het gehele jaar of langer.
-
Een overzicht vanaf 2018 tot heden van gelogde major en kritische deviaties.-
De documentatie van de volgende deviaties:o A_19_059 “Microbiologische overschrijding B/C klasse van 12APR2019-10MAY2019” initiatie 4jun2019.
Overschrijdingen gerelateerd aan werkzaamheden aan de autoclaaf. Een actie over niet uitgevoerde bemonsteringen is niet aanwezig.
o A_19_134 “op ... is een andere chargenummer vermeld dan op de doosjes” initiatie 15okt2019.
Verwisseling van de laatste 2 nummers van chargenummer, batch vernietigd, besproken met operators. Training uitgevoerd.
o A_19_190 “Microbiologische overschrijding C-klasse monitoring 18dec2019.
Overschrijding contactplaat op locatie S3 (omkleedsluis van D naar C). In de beschrijving van de deviatie wordt B/C genoemd i.p.v. D/C.
Tekortkoming: In de behandeling van deviaties zijn de volgende punten onvoldoende:
-
Trending van deviaties over langere periode dan een kwartaal is niet uitgevoerd en beschreven.-
De beoordeling van te nemen acties is niet altijd volledig.-
De vastlegging is niet altijd volledig.Wijzigingen:
- Procedure SOP.BPG.0053 v2.0 geldig 03-01-2020
- Overzichtslijst van major, critical en niet geclassificeerde wijzigingen gelogd vanaf 2018 tot heden In de overzichtslijst is niet voor alle wijzigingen een classificatie aanwezig wat afwijkend is van de wijzigingsprocedure.
- De documentatie van de volgende wijzigingen:
o CC_19_009 “Gebruik sampling booth door bereiders voor het gecontroleerd afwegen van verschillende API’s voor productieorders”
De aanvraagdatum is niet ingevuld, het wijzigingsvoorstel is gefinaliseerd op 9 april 2019. De wijziging wacht op akkoord van afdeling supervisor om wijziging te initiëren. Het gaat om het in gebruik nemen van de bemonsteringscabine in het magazijn voor het afwegen van API’s.
o CC_19_036 “Wijziging type slangen op de ... voor filling van ...”, classificatie critical. Geïnitieerd 27aug2019 en afgetekend in september 2019. Is nog niet goedgekeurd door change board voor implementatie, wel zijn al acties gedefinieerd en is al een actie afgerond.
De wijziging gaat over wijziging van type slangen in productie n.a.v. afkeur van batch op onbekende ontledingsproducten. Dit is beschreven in A_19_109 26 aug2019 “bij vrijgifte ...
onzuiverheid aangetroffen die niet aan specificatie voldoet (0,7% i.p.v. 0,1%). Als onderliggende oorzaak is beschreven verkeerde opslag van de slangen waardoor meer leachables zijn
afgegeven. Er is een studie gedaan waarbij ontledingsproducten van verschillende slangen is bekeken na incubatie 24 uur bij kamertemperatuur. Er zijn geen directe correctieve acties aangegeven. Preventief is de wijziging gestart om over te gaan naar een andere
slangenleverancier.
o CC_19_040 “toevoegen supplier ..., dossier ...”, goedgekeurd 16sep2019. Initiatie van de wijziging is niet afgetekend. Wijziging voor het toevoegen van een back-up API leverancier.
8 o CC_19_050 “upscale ... kg, extension of hold time; minor change in manufacturing method” 12
nov2019, goedkeuring dec2019.
De variatie is ingediend met CC16-047, deze wijziging is gelogd voor de implementatie in productie. De goedkeuring door het afdelingshoofd is nog niet aanwezig.
o CC_20_007 “wijzigen drukspecificaties cleanroom begane grond” initiatie 21jan2020.
Tekortkomingen: In de behandeling van afwijkingen zijn de volgende punten onvoldoende:
- Wijzigingen zijn niet altijd tijdig beoordeeld en volledig gedocumenteerd: de classificatie ontbreekt, aftekening ontbreekt, geïnitieerde wijzigingen zijn niet tijdig beoordeeld door change board
- Er zijn geen directe correctieve acties n.a.v. de afwijking over onzuiverheden uit gebruikte productieslangen genomen.
CAPA’s:
- Een overzichtslijst van major CAPA’s gelogd vanaf 2018 tot heden.
- Documentatie van de volgende CAPA’s:
o CAPA_19_050 “oplossen van microbiologische overschrijdingen in ruimte B2.1.”, geopend 9sep2019, gepland 10jan2020. Gelogd na deviatie A_19_093, wasbak is verwijderd.
o CAPA_19_056, geopend 2 oktober 2019. Onder deze CAPA wordt invulling gegeven aan de risicobeoordeling die houders van een handelsvergunning moeten uitvoeren op de mogelijke aanwezigheid van nitrosamines in hun geneesmiddelen. Verpakkingsmaterialen zijn vooralsnog door BPM buiten beschouwing gelaten. Water blijkt echter ook niet in de risico-evaluatie opgenomen te zijn, terwijl dit aanwezig is in diverse producten. Mondeling is wel toegelicht waarom het risico op nitrosamines in water gering wordt geacht. Daar waar BPM geen zekerheid kan krijgen uit informatie van leverancier, worden de grondstoffen bij een gespecialiseerd laboratorium getest op aanwezigheid van nitrosamines.
Management review:
- Deze worden per kwartaal uitgevoerd, voor het einde van het daarop volgende kwartaal. Ingezien zijn de management review presentaties van kwartaal 4 van 2018 en de kwartalen 1, 2 en 3 van 2019. Deze zijn allemaal tijdig uitgevoerd en de relevante onderwerpen worden hierin besproken.
PQR:
- PQR ..., februari 2018 t/m januari 2019, goedgekeurd 19 september 2019. In de PQR procedure van BPM staat, dat PQR’s afgerond moeten zijn binnen 3 maanden na reviewperiode. Dit is ruimschoots overschreden. Daarmee zouden verbeteracties onnodig lang op zich laten wachten. Inhoudelijk is de PQR in orde. Acties die vanuit een PQR voorgesteld worden, worden via een CAPA opgevolgd.
- PQR ..., april 2018 t/m maart 2019, goedgekeurd 17 december 2019. Ook hier is de PQR veel te laat opgesteld en goedgekeurd. In deze PQR ontbreekt de paragraaf over de terugblik naar acties die in de voorgaande PQR zijn vastgesteld. Deze PQR is ook in een ander format opgesteld dan de PQR voor ....
Het gebruik van verschillende formats voor een PQR werkt in de hand dat informatie vergeten zou kunnen worden.
- PQR ..., maart 2018 t/m februari 2019, goedgekeurd 21 januari 2020. Ook hier is de PQR veel te laat opgesteld en goedgekeurd. Voor de ander sterkte (...) en voor ... zijn aparte PQR’s opgesteld, hoewel de producten qua gebruik van grondstoffen en productieproces veel overeenkomsten vertonen. Het aantal batches per PQR is daarmee niet zo groot waardoor het risico bestaat dat statistisch relevante
bewegingen niet gesignaleerd worden, of bij kleine aantallen batches juist overgewaardeerd worden.
Tekortkomingen:
- De PQR’s zijn op de volgende punten onvoldoende:
- Ze zijn veel te laat opgesteld en goedgekeurd.
- In de PQR van ... ontbreekt de paragraaf over de terugblik naar acties die in de voorgaande PQR zijn vastgesteld. Deze PQR is ook in een ander format opgesteld dan de PQR voor .... Het
gebruik van verschillende formats voor een PQR werkt in de hand dat informatie vergeten zou kunnen worden.
- Voor producten die qua gebruik van grondstoffen en productieproces veel overeenkomsten vertonen, worden verschillende PQR’s opgesteld. Het aantal batches per PQR is daarmee niet zo groot waardoor het risico bestaat dat statistisch relevante bewegingen niet gesignaleerd worden, of bij kleine aantallen batches juist overgewaardeerd worden.
Aanbeveling:
9 - De inspectie doet de aanbeveling om water op te nemen in de risicobeoordeling met betrekking tot
nitrosamines.
11.2 Personeel
Dit onderwerp is niet besproken.
11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Besproken/Bekeken:
- Er is een rondgang gemaakt door de fabriek waarbij processen bekeken zijn vanaf ontvangst goederen tot en met opslag van gereed product. De productie-unit voor en het productieproces van het
biologische geneesmiddel is niet bekeken. Wel is uitgebreid gekeken naar de nieuwe productieruimte op de tweede verdieping waar een isolator is geplaatst voor het aseptisch uitvullen van spuiten en vials, zie ook hierna. De nieuwe monstername-unit in de ruimte inkomende quarantaine goederen is bekeken en er is een toelichting gegeven hoe daar gewerkt en schoongemaakt wordt.
- Temperatuurmonitoring via het ...-systeem is besproken.
- In het magazijn waar vrijgegeven startmaterialen opgeslagen zijn, is bij twee vaten geconstateerd dat etiketten dreigen los te laten (etiket van de leverancier voor een deel losgescheurd en een etiket
‘bemonsterd’ dat bijna van helemaal los is geraakt).
- In de opslagruimte voor vrijgegeven grondstoffen is geconstateerd dat de etikettering niet volgens procedure is uitgevoerd. Volgens procedure worden bij het aanbreken van een collo alle individuele zakken geëtiketteerd. Dit was bij een aangebroken pallet niet het geval.
- In een naastgelegen magazijn (Basis Pharma 1) bevinden zich twee verwarmingsplaten waarbij onvoldoende duidelijk is gemaakt dat daar geen pallets tegenaan gezet mogen worden. Het risico bestaat dat goederen te warm worden.
- Op de productieafdeling (begane grond) is op verschillende plekken roest geconstateerd o.a. bij de wielen van het schoonmaakbordes, dat in de schoonmaakruimte blijft, bij een RVS karretje (...), in de weegruimte en bij rekken die gebruikt worden in de vaatwasmachine.
- Sommige productieruimtes zijn uitsluitend voor gebruik door ..., bijvoorbeeld ruimte W2. Dat is echter niet zichtbaar in het betreffende logboek.
- Overzicht schema voor de periodieke uitvoering van temperatuurmapping in de warme en koude periode (respectievelijk jun-jul-aug 2019 en dec-jan-feb 2019) en Performance Qualification Protocol
“Warehouse Environmental Monitoring “PQP_BPM000_002_03 release 10feb2016.
Nieuwe afdeling met isolatorlijn:
- De isolator is geplaatst in een klasse C ruimte. De ruimte waarin ‘debagging’ plaatsvindt is niet geclassificeerd, maar wordt wel gemonitord als klasse B.
- De lijn is geschikt voor spuiten en vials in nesten. Het wegen van lege/gevulde spuiten of vials per pomp is geautomatiseerd. Dit wordt niet 100% uitgevoerd, maar de frequentie is in te regelen. Tussen alert- en uitwerplimiet wordt het afvulproces geautomatiseerd bijgesteld. Boven de uitwerplimiet wordt het hele nest uitgeworpen.
- Bekeken en toegelicht zijn de processen schouwen, etiketteren, verpakken van spuiten in trays.
Tekortkomingen:
- In het magazijn waar vrijgegeven startmaterialen opgeslagen zijn, is bij twee vaten geconstateerd dat etiketten dreigen los te laten; essentiële informatie kan hierdoor verloren gaan.
- In de opslagruimte voor vrijgegeven grondstoffen is de etikettering niet volgens procedure is uitgevoerd.
Op een aangebroken pallet waren niet alle individuele zakken geëtiketteerd waardoor identificatie per losse zak niet gewaarborgd is.
- In magazijn Basis Pharma 1 bestaat het risico dat goederen tegen verwarmingsplaten aangezet worden en de goederen daarbij te warm worden.
- Op de productieafdeling (begane grond) zijn op verschillende plekken roest geconstateerd o.a. bij de wielen van het schoonmaakbordes, dat in de schoonmaakruimte blijft, bij een RVS karretje (...), in weegruimte en bij rekken die worden gebruik in de vaatwasmachine.
- Sommige productieruimtes zijn uitsluitend voor gebruik door ..., bijvoorbeeld ruimte W2. Dat is echter niet zichtbaar in het betreffende logboek.
- De uitvoering van de kwalificatie van de isolator en achtergrondruimte is onvolledig, niet navolgbaar en onvoldoende gedocumenteerd:
a. Een kwalificatieplan voor de spuiten en isolator is retrospectief gemaakt.
10 b. In het IOQ rapport voor ... voor spuiten is het opvolgen van vervolgacties na een “pass with
comments” niet navolgbaar; er is geen samenvatting/evaluatie van de resultaten aanwezig met een conclusie van het rapport.
c. In het IOQ rapport voor cleanroom C/D zijn verschillende gefaalde testen aangegeven. De opvolging van deze punten is niet navolgbaar; er is geen evaluatie en conclusie aanwezig.
d. In de kwalificatiedocumentatie van de isolator zijn testen niet altijd volledig uitgevoerd en is de reden hiervoor niet beschreven: o.a. luchtsnelheden niet gemeten voor S001 en S006, justificatie S001 druklimiet -5-5 Pa (waardoor mogelijkheid is dat lucht vanuit C naar B kan stromen), druk in S009 niet gemeten (limieten wel genoemd), geen eisen gesteld aan verschil in drukmetingen op monitor t.o.v. gemeten druk met gekalibreerde opnemer.
e. In de ‘Statement release isolator en achtergrondruimte mediafills’ zijn bovenstaande gefaalde testen niet meegenomen
f. Viable monitoring is niet in rust tijdens kwalificatie van klasse A uitgevoerd met sedimentatieplaten en actieve lucht, er zijn alleen contactplaten genomen (in protocol stonden ten onrechte alleen sedimentatieplaten vermeld).
g. Viable monitoring in klasse B is niet uitgevoerd.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
- SOP Data management, SOP.BPG.00026, versie 1.0, 21 september 2018 (de inhoud van dit document is van eerdere datum en is in september 2018 omgezet in het nieuwe documentatiemanagementsysteem).
Deze procedure geeft aan hoe data-integriteit geborgd is.
- Risicobeoordeling op data-integriteit, RAR_Data integrity_001-01, 12 februari 2018. Met een holistische blik is naar dit onderwerp gekeken en gaten zijn gedicht met acties die vastgelegd zijn in
wijzigingsdocumenten. Met deze documentatie is niet overzichtelijk vastgelegd of alle apparatuur aan een data-integriteitsbeoordeling is onderworpen. De inspectie adviseert BPM om een kolom met data- integriteit toe te voegen aan het bestaande kwalificatie-overzicht van de apparatuur.
- Ontvangst controle formulier FR 04-04-01_08 effectief 30oct2015.
Hierin zijn de ontvangstcontroles op uiterlijk, juiste aantal en juiste identificatie beschreven. Het aanbrengen van de identificatie etiketten wordt vastgelegd op dit formulier. Er wordt geen reconciliatie uitgevoerd van de geplakte identificatie etiketten. Een reconciliatie van de vrijgifte-etiketten wordt wel gedaan.
- WI.BPG.00097 “Reinigen Productieruimten”v2.
In de productieruimten zijn luidsprekers aan het plafond aanwezig. De schoonmaak van deze luidsprekers is niet beschreven in de reinigingsprocedure.
- Written Confirmation batch 193359 d.d. 5 juli 2019 (werkzame stof uit ...).
- SOP.BPG.00045 “vrijgifte producten” versie 2.0, 26 september 2019.
Procedure beschrijft niet de vrijgifte bij import en export. De vrijgifte van tussenproducten (bulk) wordt uitgevoerd door sr. Release officer QA, de QP geeft alleen de eindproducten vrij. Voor geneesmiddelen voor onderzoek is de tweetraps vrijgifte niet beschreven in de procedure (certificering door QP op basis van IMP en GMP gevolgd door vrijgifte voor gebruik in klinische studie door sponsor). Er staat nu dat de QP het product certificeert voor gebruik in de betreffende klinische studie.
- WI.BPG.00276 “review batchdocumentatie”v2.0 geldig 02.03.2020.
- Batchdocumentatie ... productie 19nov2019.
Bekeken o.a.: productieorders voor bereiding, vullen en verpakken; ... 14sep2017 chargenummer ...
voor de bereiding; chargenummer ... voor afvullen en secundair verpakken volgens ... 15jul2019.
Tijdens bereiding wordt de bulk overgepompt naar 1 RVS vat i.p.v. twee vaten wat afwijkend is van de instructie in de MBMR. Er is geen QA akkoord aanwezig bij de opmerkingen. Verder is er geen limiet voor de opbrengst aanwezig.
Tijdens het uitvullen is een deviatie geconstateerd in de bedrukking van de tubes (deviatie A_19_169).
In de deviatie en batchdocumentatie is de volgorde van de acties na de afwijking niet duidelijk gedocumenteerd, o.a. geen duidelijke verwijzing naar de afwijking bij de extra uitgevoerde line clearance, tijdstip constatering van de afwijking is niet duidelijk en de extra uitgevoerde IPC’s zijn niet genoteerd.
Voor de reconciliatie van de verpakkingsmaterialen en bulk wordt geen handmatige telling gedaan van de verworpen materialen. De verworpen hoeveelheid wordt teruggerekend op basis van gegevens van de productieteller en het aantal goede verpakkingen. In WI.BPG.0025 wordt de IPC controle van
uitvulgewicht tubes beschreven. In de huidige versie van de MBFR wordt de tarra van een lege tube wel vastgelegd.
11 - Batchdocumentatie ... productiedatum dec2019 400 kg.
Bekeken o.a.: PVP eindproductenformulier, overdrachtsformulier QA, rekenformulier, ... release 23april2019, Master batch filling record ... release 15jul2019 charge ...; MBPR_Verpakkingslijn ...
release 23oct2019; CoA bulk oplossing.
Een verwijzing is aanwezig naar deviatie A-19_181 “spraytjes zonder dip tube in de zak van leverancier gevonden” initiatie 4dec2019. Hierin wordt verwezen naar klacht 19_061 en 19_082. Een extra AQL monster is hiervoor genomen van het eindproduct. Deze extra bemonstering is niet beschreven in de batchdocumentatie. De beoordeling van het extra AQL monster naast de gegevens van de reguliere bemonstering is niet beschreven. Een tweede batchnummer is gegeven aan de eindproductbatch die met andere spraytjes is geproduceerd. De reconciliatie van het eindproduct is niet apart uitgevoerd voor beide eindbatches. In de deviatie is niet duidelijk of een beoordeling is uitgevoerd of de betreffende batch spraytjes ook is gebruikt in andere eindproductbatches.
- Batchdocumentatie ....
Bekeken o.a.: CoA; COC; ... release 15jul2019; ... release 1aug2019 en ... release 23oct2019.
Certificering wordt door MAH uitgevoerd, in aanwezige COC wordt term certificatie echter wel gebruikt.
- Productiedocumentatie voor klinisch onderzoek CT17B01-A2-2 ... en PSF “Drug Product ... apr 21aug2018 V07.
In de batchdocumentatie is geen instructie aanwezig om monsters voor steriliteitstesten op het eindproduct van tenminste begin en eind van het afvulproces te nemen.
Het proces rond de import en QP certificatie van ...:
- Dit is een centraal geregistreerd product waarbij de houder van de handelsvergunning gevestigd is in ...
en de QP certificering door BPM uitgevoerd wordt.
- Toegelicht zijn de diverse routes die voor dit product gebruikt worden: drie verschillende
productielocaties buiten de EU, met twee locaties waar de veiligheidskenmerken aangebracht worden (één binnen en één buiten de EU); retentiemonsters en het testen na import. Twee productielocaties zijn gelegen in landen waarmee de EU een MRA heeft afgesloten. Product dat buiten de EU geserialiseerd is, komt fysiek binnen in NL bij een logistiek dienstverlener van BPM. Deze logistieke dienstverlener bezit een fabrikantenvergunning met daarop ‘locatie van fysieke invoer’. Verder krijgt BPM alleen monsters om testen na import op uit te voeren. Door de verschillende routes en wel/niet in MRA-land, wel/niet secundair verpakt, wel/niet geserialiseerd, is het een complex proces.
- Batchdocumentatie van de batchnummers ... (van iedere productielocatie buiten de EU een
batchnummer). In relatie tot batch ... is ook gekeken naar deviatie QIR 200000026 waarbij sprake is van een temperatuurexcursie tijdens transport naar Europa en naar de gerelateerde CAPA 19-0006. De CAPA is nog open, maar de oplossing is gelegen in het versturen met actief gekoeld transport. In relatie tot batch ... is ook gekeken naar deviatie 200012993 (keteltemperatuur niet binnen gevalideerde range).
- ... Transport Conditions for Finished Products and Confirmatory testing samples – Risk Assessment d.d.
20 feb 2019 (opgesteld door ...). Voor transport naar de EU is ... verantwoordelijk.
- Technical Agreement with respect to EU import/batch release and distribution, gedateerd 17 dec 2018 en getekend 29 jan 2019. Ook versie 2 is getoond van december 2019, maar dit is alleen een
toevoeging van de ... en contactpersonen. Het is een contract tussen de (toenmalige) MAH (...), de distributeur (...) en BPM als importeur en locatie van QP certificering.
- Rapporten van audits uitgevoerd door ... bij de fabrikanten in ... (16/17 okt 2018), ... (API en geneesmiddel, 5 nov 2018 resp. 6/7 nov 2018) en de secundair verpakker in ... (14 feb 2019).
Tekortkomingen:
- De vrijgifteprocedure beschrijft niet de tweetraps vrijgifte voor geneesmiddelen voor onderzoek.
- De deviatie in de bedrukking van de tubes (deviatie A_19_169), bij het uitvullen van ..., is niet duidelijk gedocumenteerd. In de deviatie en batchdocumentatie is de volgorde van de acties na de afwijking niet duidelijk gedocumenteerd, o.a. geen duidelijke verwijzing naar de afwijking bij de extra uitgevoerde line clearance, tijdstip constatering van de afwijking en de extra uitgevoerde IPC’s zijn niet genoteerd.
- De deviatie in de gebruikte spraytjes, tijdens de productie van ... is onvolledig beoordeeld en de uitvoering van genomen acties onduidelijk gedocumenteerd in de deviatie en batchdocumentatie.
- In de batchdocumentatie ... ontbreekt een QA akkoord voor het gebruik van 1 RVS vat i.p.v. twee (afwijkend van instructie in batchdocumentatie) en is geen limiet voor de opbrengst aanwezig.
- In de batchdocumentatie van ... is geen instructie aanwezig om monsters voor steriliteitstesten op het eindproduct van tenminste begin en eind van het afvulproces te nemen.
- De schoonmaak van de luidsprekers aan het plafond in de productieruimtes is niet beschreven in de reinigingsprocedure.
12 - Het proces rondom de productie, import en QP certificatie van ... is op vele punten onvoldoende,
hetgeen blijkt uit het volgende:
a. Van het product uit ... zijn geen retentiemonsters beschikbaar bij BPM. Hierdoor is het voor BPM niet mogelijk om vast te stellen of het aangebrachte antiknoeimiddel (anti tampering device) juist is.
b. Op het Certificate of Batch Release (uitgegeven door het ... productiebedrijf) staat dat monsters van deze batch opgeslagen zijn bij BPM. Dit blijkt onjuist te zijn.
Op dit certificaat staat ook “Importing country N/A”. Ook dit is onjuist, aangezien NL het importerende land is.
c. Op het Certificate of Conformity (uitgegeven door het ... productiebedrijf) staat dat het
importerende land ... is. Dit is onjuist, want NL is het importerende land. De betreffende batch is wel bestemd voor ....
d. Met de documentatie die de QP van BPM tot zijn beschikking heeft, is het niet mogelijk om te controleren of de gegevens van de temperatuurloggers gevoegd bij de pallets overeenstemmen met de feitelijke transportduur.
e. Er vindt geen periodieke analyse plaats op monsters die in de EU genomen zijn. Analyse vindt alleen plaats op monsters die genomen zijn bij de fabrikant buiten de EU. Daarnaast staat in het Risk Assessment over transportcondities voor eindproduct en testmonsters een stuk tekst over
‘confirmatory’ monsters die bij de eindbestemming uit commerciële batches genomen moeten worden, maar waarbij dat in de praktijk niet gebeurt.
f. In de batchdocumentatie van het product uit ... ontbreekt informatie over de afkoelfase van het uitgevulde product. Dit is een kritisch proces, dat in 4 stappen zou moeten verlopen.
g. Het Technical Agreement dat BPM met ... heeft is op vele punten onvoldoende. Zo is er geen update waarin de gewijzigde houder van de handelsvergunning is vermeld; is niet vermeld dat er ook een route is waarbij het bedrijf in ... de locatie van fysieke import is van het primair verpakte product, waarbij bovendien blijkt dat dit ... bedrijf niet eens beschikt over een fabrikantenvergunning met daarop de activiteit ‘locatie van fysieke import’ (het beschikt wel over een vergunning voor
secundair verpakken); staat in het contract dat BPM certificeert en vrijgeeft voor verkoop (transfer to saleable stock), maar dit laatste kan BPM alleen doen als zij ook kan controleren dat de upload van de unieke veiligheidskenmerken heeft plaatsgevonden en dat kan BPM niet; staat dat het product onder quarantaine bij de distributeur kan staan, waarbij zoiets alleen in heel uitzonderlijke gevallen toegestaan kan worden; is vermeld dat BPM retentiemonsters heeft van het eindproduct, hetgeen in de praktijk niet het geval is; is niet vermeld dat BPM de productie- en
verpakkingslocaties mag auditen; omvat dit contract niet de afspraken tussen BPM en deze 4 productie- en verpakkingslocaties; is in het contract de verantwoordelijkheid die BPM heeft als QP certificerende locatie bij een recall onvoldoende invulling gegeven; en is in het deel over verzending onterecht aangegeven dat de producten van BPM naar de distributeur gaan.
h. Er is geen audit uitgevoerd bij de fabrikant in ....
Aanbeveling:
- De inspectie adviseert dringend om het ‘Rapport de réconciliation’ waarin alle serienummers vermeld zijn, op een digitaal veilige manier over te brengen. De huidige route met ... wordt niet gezien als erg veilige route. Verder adviseert de inspectie om een beoordeling uit te voeren of de onderzijde van de verpakking een sluiting is die voldoet aan de vereisten ten aanzien van het antiknoeimiddel.
11.5 Productie Besproken/Bekeken:
Nieuwe isolatorlijn (Automatic Filling Line):
- CC_17_035 Aankoop en implementatie van automatische lijn voor het aseptisch afvullen van spuiten en vials, initiatie 18dec2017.
Hierin worden de acties tot aan de PQ van de lijn beschreven. De uitvoering van mediafills is niet beschreven in deze wijziging. De status van de acties is niet binnen de wijziging bijgehouden. Bij sommige acties zijn de tijdslijnen overschreden, bij sommige acties is deels de datum ingevuld maar niet afgetekend. In de wijziging wordt verwezen naar een projectplan dat wel periodiek wordt herzien.
Het laatste projectplan is ingezien.
- CC_19_002 “building of a cleanroom to facilitate the required environment for production of prefilled syringes and/or vial filling and lyophilizing” request date 7feb2019.
- CC_19_006 “in order to commercially produce batches the new aseptic fill line needs peripheral
equipment for the inspection and packaging of the syringes. This mean that several pieces of equipment
13 need to be purchased installed and validated. Furthermore some existing equipment will need new
tooling.” Initiatie 26 mar2019.
- Qualification plan QP_AFL_001_01 approved 17feb2020.
Een apart kwalificatieplan is aanwezig voor het afvullen voor vriesdrogen. Dit plan is voor het afvullen van spuiten. Het plan is retrospectief geschreven, niet vóór de uitvoering van de kwalificaties.
- IOQ_aseptische vulllijn_001_01 release 3jul2019 en IOQ Aseptic filling line IOQ_aseptische vullijn_003_1 release 11sep2-19.
IOQ rapport voor het aseptisch afvullen van spuiten met nieuwe isolatorlijn. In OQ is een actie om een run van een uur uit te voeren. De ruwe data is toegevoegd maar er is geen samenvatting van de resultaten, evaluatie en conclusie van de resultaten aanwezig in het IQOC rapport. De opvolging van vervolgacties na een “pass with comments” is niet navolgbaar; er is geen samenvatting/evaluatie van de resultaten aanwezig met een conclusie van het rapport.
- Kwalificatiedocumentatie van de lucht en drukken in de isolator door ... uitgevoerd tussen juni en december 2019.
De kwalificatie is verschillende keren uitgevoerd, het niet navolgbaar waarom en wanneer welke parameters getest zijn, er is geen samenvattend document aanwezig. De beschreven testen zijn niet altijd volledig uitgevoerd en de reden hiervoor is niet beschreven: o.a. luchtsnelheden niet gemeten voor S001 en S006, justificatie S001 druklimiet -5-5 Pa (waardoor mogelijkheid is dat lucht vanuit C naar B kan stromen), druk in S009 niet gemeten (limieten wel genoemd), geen eisen gesteld aan verschil in drukmetingen op monitor t.o.v. gemeten druk met gekalibreerde opnemer.
In rust zijn op september 2019 op bepaalde plekken contactafdrukken genomen als onderdeel van de kwalificatie van klasse A, wat afwijkend is van het protocol. Er zijn geen sedimentatiemonsters en actieve luchtmonsters genomen. In klasse B onderdelen is geen viable monitoring uitgevoerd.
- IOQ Cleanroom GMP C/D IOQ_Cleanroom GMP_C-D_001_01, release 28 aug2019.
IOQ rapport van de achtergrondruimte C/D van de isolator. In het rapport zijn een aantal gefaalde testen beschreven met restpunten. De opvolging van deze restpunten is niet navolgbaar. Er is geen evaluatie, waar deze restpunten zijn benoemd, en conclusie aanwezig.
- Process validation Protocol PVPR_mediafills ..., release 2dec2019.
Aan alle voorwaarden voor het uitvoeren van de mediafills is niet voldaan zoals de finalisatie van de kwalificatie van de afvullijn en de cleanroom. Hiervoor is een verklaring aanwezig.
- Ruwe data uitgevoerde mediafills en omgevingsmonitoring batches 193775, 193837 en 193834 (19dec2019).
Elke mediafill batch is afgevuld in drie verschillende afvulvolumina. De mediafill begint bij de bulkfiltratie door twee filters, uitvullen gedurende 16 uur is meegenomen. De laatste filtratiestap wordt uitgevoerd bij transfer van de bulk naar de bulkcontainer en niet net voor afvullen. In het “oude” proces is om technische redenen besloten hiervan af te wijken omdat de pomp het niet aankan om een filtratiestap voor het afvullen te hebben. De productie van de bulkproductie wordt uitgevoerd in klasse D en niet in klasse C ruimte.
Omgevingsmonitoring is uitgevoerd in de klasse A continu voor non viable deeltjes, sedimentatieplaten, actieve lucht eenmaal en contactplaten aan het einde. Omgevingsmonitoring in klasse B is niet
uitgevoerd als onderdeel van de kwalificatie van de isolator.
Verschillende interventies zijn meegenomen zoals stilstanden, pompwisseling, simulatie storingen, spillage en interventie bij toevoer stoppers. Alleen een (representatief) gedeelte van de afgevulde spuiten is geïncubeerd en visueel beoordeeld.
- Kwalificatie documentatie ...
De ... is in gebruik voor het maken van gesloten aseptische verbindingen. De kwalificatiedocumentatie van de ... is niet beoordeeld als onderdeel van de procesvalidatie. Testen bestonden o.a. uit
disconnection qualification, push-pull test, burst test (toename in druk) en bacterial challenge test. Het is niet duidelijk of de testen representatief zijn voor de slangen in gebruik bij BPM. Het doel van de bacterial challenge test is niet duidelijk.
- WI.BPG.00145 “klaarzetten en overdragen van grondstoffen, goederen en eindproducten v1 18.10.2018.
- Er is geen specifieke procedure aanwezig voor het retourneren van bedrukte verpakkingsmaterialen uit productie.
Veiligheidskenmerken:
- BMP is als registratiehouder aangesloten op het EMVO (BMP is zelf de onboarding partner), maar verzorgt niet vanuit dit account het uploaden van de serienummers, omdat de geneesmiddelen die BPM maakt en verpakt van andere registratiehouders zijn. BPM is wel de fabrikant en QP certificerende locatie, maar de registratiehouder is verantwoordelijk voor het uploaden van de veiligheidskenmerken naar het systeem van gegevensbanken. De serienummers krijgt BPM (via softwaresystemen)
aangeleverd door de registratiehouders en via deze softwaresystemen worden de serienummers die
14 aangebracht zijn op de QP gecertificeerde verpakkingen weer doorgegeven aan de registratiehouders waarna deze de nummers kunnen uploaden via de EU-hub. Er is een demonstratie gegeven van het softwaresysteem van BPM (...) waarmee dit plaatsvindt. Bij de verpakkingslijn is het proces van aanbrengen van de veiligheidskenmerken (serienummer en zegel) bekeken. Serienummers die wel op verpakkingen aangebracht zijn, maar uiteindelijk niet door de QP gecertificeerd worden (bv. afval, retentiemonsters), worden gescand in het systeem en op ‘afkeur’ gezet, zodat deze nummers niet door de registratiehouder geüpload kunnen worden.
- BPM is na enkele aanloopproblemen uitgekomen op een bepaald type zegel dat als antiknoeimiddel (ATD) op de verpakkingen aangebracht wordt (geautomatiseerd). BPM heeft geen stabiliteitsonderzoek uitgevoerd of de ATD zegels op de door BPM gebruikte vouwdozen gedurende lange tijd een goede verzegeling blijven bieden. Wel heeft BPM zeer recent een stabiliteitsprotocol opgezet om de leesbaarheid (met scanner) van de 2D-code gedurende de shelf life te beoordelen. Dit is een goed initiatief en kan eenvoudig uitgebreid worden met de verzegeling.
- Tijdens de rondgang werd een product voor ... verpakt, met veiligheidskenmerken. Daarbij viel op dat de productcode vooraf gegaan werd door de letters “GTIN”. Dit heeft BPM gedaan in overleg met de afnemer, maar is niet in overeenstemming met de toelichting die de EU lidstaten hierover gegeven hebben in hun Q&A-document, waarin staat dat de regel met de productcode conform QRD-template vooraf gegaan moet worden door de letter “PC”. GTIN (global trade item number) is meer het systeem waarmee de productcode is geschreven, maar een productcode kan ook geschreven zijn in de vorm van een NTIN of PZN. In alle gevallen zou de betreffende regel voorafgegaan moeten worden door “PC”.
Daar waar niet de letters “PC” zijn geplaatst bij de regel met de productcode, wordt BPM verzocht dit met hun afnemers te bespreken.
- Als een verpakte batch geneesmiddelen met veiligheidskenmerken gecertificeerd is door de QP van BPM, wordt de batch verstuurd naar de klant (de registratiehouder of een door de registratiehouder
aangewezen partij). Op dat moment zijn de veiligheidskenmerken nog niet geüpload door de
registratiehouder en betekent het dus dat die betreffende batch nog niet vrijgegeven is voor plaatsing in de verkoopbare voorraad. Tussen de stap van QP certificering en plaatsing in de verkoopbare voorraad dient gecontroleerd te worden dat de upload juist en volledig is geweest. Nu BPM dat als fabrikant niet kan doen, is dit de verantwoordelijkheid van de registratiehouder. Het is van belang dat dit in de contracten met de registratiehouders eenduidig is vastgelegd. De inspectie adviseert de QP van BPM om op te QP certificaten duidelijk te maken dat de controle van een juiste upload van de
veiligheidskenmerken de verantwoordelijkheid is van de afnemer/registratiehouder.
- Validatie ..., 26 november 2018. Dit is een validatie van het systeem van BPM met het systeem van een afnemer (...). In deze validatie is met test orders gekeken of de systemen juist met elkaar kunnen communiceren.
- Validatie ..., uitgevoerd in december 2018, rapport is getekend op 13 februari 2019. Hierbij is de validatie aan de hand van een daadwerkelijk geproduceerde batch uitgevoerd, ook weer voor de afnemer .... BPM heeft hierbij kunnen kijken of het proces goed verloopt tot het punt waarom de afnemer de serienummers doorgestuurd krijgt. Of de afnemer de upload van die serienummers goed heeft kunnen uitvoeren, was geen onderdeel van deze validatie.
- Technical Agreement tussen ... en BPM, versie 3, maart 2019. De veiligheidskenmerken zijn in dit contract goed verwerkt.
- De validatie zoals hierboven beschreven is ook uitgevoerd met andere bestaande afnemers, waarbij er een afnemer is die ook met ... software werkt en een afnemer die met software werkt die zelf
ontwikkeld is. In alle gevallen verloopt de communicatie tussen het BPM-systeem en het systeem van de afnemer naar behoren. BPM heeft toegelicht wat er gedaan moet worden als zich een nieuwe afnemer meldt. Uitgevoerde testen zullen via een change control proces vastgelegd worden.
- GDP-activiteiten: zie sectie 11.7.
Tekortkomingen:
- Aseptische productie is niet conform EU GMP Annex 1 uitgevoerd:
a. Steriele filtratiestap is niet uitgevoerd zo dicht mogelijk bij het punt van uitvullen.
b. Er is alleen een steekproef van de mediafill geïncubeerd.
c. De bulkoplossing wordt in een klasse D ruimte geproduceerd in plaats van in een klasse C ruimte.
d. De kwalificatiedocumentatie voor de ... is niet beoordeeld als onderdeel van de procesvalidatie.
- BPM heeft geen stabiliteitsonderzoek uitgevoerd of de ATD zegels op de door BPM gebruikte vouwdozen gedurende lange tijd een goede verzegeling blijven bieden.
- De uitvoering van de kwalificatie van de isolator en achtergrondruimte is onvolledig, niet navolgbaar en onvoldoende gedocumenteerd:
o Een kwalificatieplan voor het afvullen van spuiten in de isolator is retrospectief gemaakt.
15 o In het IOQ rapport voor AFL voor spuiten is het opvolgen van vervolgacties na een “pass with
comments” niet navolgbaar; er is geen samenvatting/evaluatie van de resultaten aanwezig met een conclusie van het rapport.
o In het IOQ rapport voor cleanroom C/D zijn verschillende gefaalde testen aangegeven. De opvolging van deze punten is niet navolgbaar; er is geen evaluatie en conclusie aanwezig.
o In de kwalificatiedocumentatie van de isolator zijn testen niet altijd volledig uitgevoerd en is de reden hiervoor niet beschreven: o.a. luchtsnelheden niet gemeten voor S001 en S006,
justificatie S001 druklimiet -5-5 Pa (waardoor mogelijkheid is dat lucht vanuit C naar B kan stromen), druk in S009 niet gemeten (limieten wel genoemd); er zijn geen eisen gesteld aan verschil in drukmetingen op monitor t.o.v. gemeten druk met gekalibreerde opnemer.
o In de ‘Statement release isolator en achtergrondruimte mediafills’ zijn bovenstaande gefaalde testen niet meegenomen.
o Viable monitoring is niet in rust tijdens kwalificatie van klasse A uitgevoerd met
sedimentatieplaten en actieve lucht, er zijn alleen contactplaten genomen (in het in protocol stonden alleen sedimentatieplaten vermeld).
o Viable monitoring in klasse B is niet uitgevoerd.
- Er is geen procedure aanwezig voor het retourneren van bedrukte verpakkingsmaterialen vanuit productie naar het magazijn.
11.6. Kwaliteitsbewaking Besproken/Bekeken:
- Er is een korte rondgang over het QC laboratorium gemaakt. Er is meer laboratoriumruimte gecreëerd door het verplaatsen van kantooractiviteiten. Voor de uitvoering van de werkzaamheden is een derde groep toegevoegd. Naast de groepen excipients/API’s/verpakkingsmaterialen en eindproduct/IPC intermediates is er nu ook een groep die zich bezighoudt met IMP’s en external services. Alle HPLC’s draaien op ...; er zijn twee nieuwe HPLC’s aangeschaft.
- Op het laboratorium is een demonstratie gegeven hoe de audit trail in ... gecontroleerd wordt.
- Huisflora is wel bekend, maar hiervan zijn geen stammen toegevoegd aan de inkeurtesten van groeimedia. De redenering die BPM hierbij hanteert, is dat al bewezen is dat die stammen kunnen groeien op de gebruikte groeimedia, omdat ze daarmee aangetoond zijn. Hiermee wordt echter niet pro- actief aangetoond dat deze ook zullen groeien op nieuwe batches groeimedia.
- Persoonsgerelateerde monitoringsresultaten worden bijgehouden in een Excel overzicht dat ingevuld wordt door de betreffende operator zelf aan de hand van resultaten die hij/zij van het QC-lab krijgt. Het door de operator zelf laten invullen van deze resultaten, zonder controle op het juist invullen, is een risico op niet integere data. Op de resultaten wordt nog steeds geen periodieke review uitgevoerd.
- Een contractlaboratorium in de UK kan gebruikt worden voor de bepaling van de
druppelgroottedistributie van de neusspray. Deze test wordt momenteel wel bij BPM zelf uitgevoerd. De inspectie heeft BPM erop geattendeerd dat als gevolg van de Brexit dit laboratorium niet meer gebruikt kan worden voor vrijgiftetesten.
- Ontvangst- en vrijgiftedocumentatie werkzame stof ..., Formulier FR.BPG.00196 v1.0, geldig 20.9.2018.
Materiaal wordt volledig getest, alleen bij een 2e levering van dezelfde batch wordt alleen op ID getest.
Bij de vrijgifte wordt geen beoordeling van de analytische resultaten van de leverancier t.o.v. eigen data gedaan. Dit wordt wel aanbevolen zodat bij in het oog springende afwijkingen vervolgonderzoek
uitgevoerd zou kunnen worden.
- Datasheets voor het vastleggen van QC resultaten per grondstof met als voorbeeld die voor ...
Op deze formulieren zijn de QC testen met specificaties voorbedrukt. Er is geen versiebeheer op deze documenten.
- Bemonsteringsprocedures: SOP.BPG.00038 v2 geldig 19.07.2019 “sampling” en WI.BPG.00211 v3.0 geldig 2.3.2020 “monstername grondstoffen en primaire verpakking”.
In deze procedures is geen beschrijving aanwezig hoe een mengmonster genomen wordt (het aantal individuele monsters waaruit het mengmonster genomen wordt en de praktische uitvoering van de bemonstering (boven/midden/onderlaag uit container).
Tekortkomingen:
- Huisflora is wel bekend, maar hiervan zijn geen stammen toegevoegd aan de inkeurtesten van groeimedia.
- Het door de operator zelf laten invullen van de persoonsgerelateerde monitoringsresultaten, zonder controle op het juist invullen, is een risico op niet integere data. Op de resultaten wordt nog steeds geen periodieke review uitgevoerd.
16 - De datasheets voor het vastleggen van QC resultaten van materialen zijn niet opgenomen in het
documentatiesysteem. Er is geen versiebeheer van deze documenten.
- In de bemonsteringsprocedures is geen beschrijving aanwezig hoe een mengmonster genomen moet worden (het aantal individuele monsters waaruit het mengmonster genomen wordt en de praktische uitvoering van de bemonstering) .
11.7 Activiteiten GDP Besproken/Bekeken:
- Het unieke identificatienummer van de geneesmiddelen die onder de groothandelsvergunning
aangeschaft worden om vervolgens verwerkt te worden tot geneesmiddel voor onderzoek, worden niet door BPM afgemeld in het systeem van gegevensbanken, maar door de groothandel die de
geneesmiddelen levert aan BPM. Dit is een onjuiste gang van zaken; afmelding moet plaatsvinden op de locatie waar de verpakkingen zich op dat moment bevinden zodat de audit trail in het systeem van gegevensbanken weergeeft waar zich welke activiteit heeft afgespeeld.
Tekortkomingen:
- Het uniek identificatienummer van geneesmiddelen die BPM aanschaft en vervolgens verwerkt tot geneesmiddel voor onderzoek, worden niet door BPM afgemeld in het systeem van gegevensbanken.
11.8 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
- SOP Leverancier selectie en beoordeling, SOP.BPG.00009, versie 1.0, 1 oktober 2018. Voor de (her)kwalificatie van de leveranciers zijn eisen vastgelegd. Op de approved supplier list is een gap analyse uitgevoerd naar aanleiding van een tekortkoming vanuit de voorgaande inspectie. Hiermee zijn discrepanties verholpen.
Tekortkomingen: Geen
11.8 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Besproken/Bekeken:
- Lijst van kritische en belangrijke klachten gelogd vanaf 2018 tot heden.
- De documentatie van de volgende klachten:
o Ce_19_061 “Pumps have a crack in the pump body” 11jul2019.
Herhaalde klacht. Een technisch rapport van de leverancier is aanwezig met acties zoals het vaker vervangen van messen voor het afsnijden van onderdeel (aangepast sinds september 2019). In klacht niet aangeven vanaf welke batches dit door de leverancier is aangepast.
o Ce_18_044”Leeg doosje (3x) zonder tube en bijsluiter”, 31aug2018.
Herhaalde klacht, er is verwezen naar change 17-013. Het handmatige proces is nu geautomatiseerd.
- SOP Recall, SOP.BPG.00047, versie 2.0, 19 juli 2019. Een mock recall is nu in de procedure opgenomen met een frequentie van 2 jaar. In deze procedure ontbreekt de nieuwe situatie met het geïmporteerde en door BPM gecertificeerde geneesmiddel. De contactgegevens in deze procedure zijn niet allemaal up- to-date (de naam van de organisatie waar de oranje hand enveloppen verkregen kunnen worden, de vermelding van de website waarop het meldformulier tekorten en defecten ingevuld moet worden en het ontbreken van een vervoerder).
- Lijst met recalls sinds de vorige inspectie.
Op deze lijst staan ook rejects van batches voordat deze feitelijk op de markt zijn gebracht, maar wel geleverd zijn aan de opdrachtgevers van BPM.
- A_19_112 reject ....
Tijdens productie ... bemerkt dat gebruikte pipetten beschadigd zijn. Klacht CE_19_077 is naar de leverancier gestuurd. Het recall rapport van ... is ontvangen. Root cause is mix up van tools gebruikt door de leverancier. Eindproduct batches, waar betreffende batch pipetten in zaten, zijn geblokkeerd. Uit het rapport is niet duidelijk of de beschadiging van pipetten beperkt is geweest tot één batch bij de
17 leverancier. Extra bemonstering bij ontvangst is uitgevoerd door BPM (CAPA 19_052 gelogd start
17sep19).
Tekortkomingen:
- In de recallprocedure ontbreekt de nieuwe situatie met het geïmporteerde en door BPM gecertificeerde geneesmiddel. De contactgegevens in deze procedure zijn niet allemaal up-to-date.
- De beoordeling en vastlegging van bekeken klachten is onvolledig.
11.10 Zelfinspectie
Dit onderwerp is niet besproken.
11.11 Vervoer
Dit onderwerp is niet besproken.
11.12 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar
Er was een Site Master File beschikbaar, SMF_BPM_001_06, gedateerd 9 oktober 2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning)
In de SMF wordt de aanwijzing laboratorium genoemd (108686 ALAB), getoond is de aanwijzing die dateert uit 2008. Zover bekend is bij de inspectie is deze aanwijzing ingetrokken. De betreffende handelingen vinden plaats onder de bestaande fabrikantenvergunning. BPM is verzocht hierover contact op te nemen met Farmatec.
De fabrikantenvergunning bevat diverse activiteiten (gewone geneesmiddelen en/of geneesmiddelen voor onderzoek) die niet door BPM uitgevoerd worden, zoals grootvolume vloeistoffen aseptisch vervaardigd,
microbiologische testen ‘anders’, vrijgifte van ingevoerde steriele producten, radiologische contrastvloeistoffen, grootvolume vloeistoffen terminaal gesteriliseerd, zetpillen en diverse secundaire verpakkingsactiviteiten.
Verder zou bij import van geneesmiddelen voor onderzoek juist toegevoegd moeten worden de activiteiten locatie van fysieke invoer en invoer van tussenproduct. BPM is verzocht de fabrikantenvergunning kritisch te evalueren en wijzigingen door te geven aan Farmatec.
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen anders dan GMP/GDP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning.
Niet van toepassing.
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
18 Bedrijf (geïnspecteerde)
European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen:
GMP/GDP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke
Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd:
15.2.1 GDP: Het uniek identificatienummer van geneesmiddelen die BPM aanschaft en
vervolgens verwerkt tot geneesmiddel voor onderzoek, worden niet door BPM afgemeld in het systeem van gegevensbanken.
[Gedelegeerde Verordening 2016/161 artikel 22]
15.2.2 De uitvoering van de kwalificatie van de isolator en achtergrondruimte is onvolledig, niet navolgbaar en onvoldoende gedocumenteerd:
a. Een kwalificatieplan voor de spuiten en isolator is retrospectief gemaakt.
b. In het IOQ rapport voor AFL voor spuiten is het opvolgen van vervolgacties na een “pass with comments” niet navolgbaar; er is geen
samenvatting/evaluatie van de resultaten aanwezig met een conclusie van het rapport.
c. In het IOQ rapport voor cleanroom C/D zijn verschillende gefaalde testen aangegeven. De opvolging van deze punten is niet navolgbaar; er is geen evaluatie en conclusie aanwezig.
d. In de kwalificatiedocumentatie van de isolator zijn testen niet altijd volledig uitgevoerd en is de reden hiervoor niet beschreven: o.a. luchtsnelheden niet gemeten voor S001 en S006, justificatie S001 druklimiet -5-5 Pa (waardoor mogelijkheid is dat lucht vanuit C naar B kan stromen), druk in S009 niet gemeten (limieten wel genoemd); er zijn geen eisen gesteld aan verschil in drukmetingen op monitor t.o.v. gemeten druk met
gekalibreerde opnemer.
e. In de ‘Statement release isolator en achtergrondruimte mediafills’ zijn bovenstaande gefaalde testen niet meegenomen.
f. Viable monitoring is niet in rust tijdens kwalificatie van klasse A uitgevoerd met sedimentatieplaten en actieve lucht, er zijn alleen contactplaten genomen (in protocol stonden ten onrechte alleen sedimentatieplaten vermeld).
g. Viable monitoring in klasse B is niet uitgevoerd.
[EU GMP H4 Principle ; Annex 1 : 7, 18, 24; Annex 15: 1.1, 1.2, 2.2, 2.4]
15.2.3 Aseptische productie is niet conform EU GMP Annex 1 uitgevoerd:
a. Steriele filtratiestap is niet uitgevoerd zo dicht mogelijk bij het punt van uitvullen.
b. Er is alleen een steekproef van de mediafill geïncubeerd.
c. De bulkoplossing wordt in een klasse D ruimte geproduceerd in plaats van in een klasse C ruimte.
19 d. De kwalificatiedocumentatie voor de ... is niet beoordeeld als onderdeel van de
procesvalidatie.
[EU GMP Annex 1: 32, 69, 111; Annex 15: 5.9]
15.2.4 Het proces rondom de productie, import en QP certificering van ... is op vele punten onvoldoende, hetgeen blijkt uit het volgende:
a. Van het product uit ... zijn geen retentiemonsters beschikbaar bij BPM.
Hierdoor is het voor BPM niet mogelijk om vast te stellen of het aangebrachte antiknoeimiddel (anti tampering device) juist is.
b. Op het Certificate of Batch Release (uitgegeven door het ... productiebedrijf) staat dat monsters van deze batch opgeslagen zijn bij BPM. Dit blijkt onjuist te zijn. Op dit certificaat staat ook “Importing country N/A”. Ook dit is onjuist, aangezien NL het importerende land is.
c. Op het Certificate of Conformity (uitgegeven door het ... productiebedrijf) staat dat het importerende land ... is. Dit is onjuist, want NL is het importerende land. De betreffende batch is wel bestemd voor ....
d. Met de documentatie die de QP van BPM tot zijn beschikking heeft, is het niet mogelijk om te controleren of de gegevens van de temperatuurloggers gevoegd bij de pallets overeenstemmen met de feitelijke transportduur.
e. Er vindt geen periodieke analyse plaats op monsters die in de EU genomen zijn. Analyse vindt alleen plaats op monsters die genomen zijn bij de fabrikant buiten de EU. Daarnaast staat in het Risk Assessment over transportcondities voor eindproduct en testmonsters een stuk tekst over ‘confirmatory’ monsters die bij de eindbestemming uit commerciële batches genomen moeten worden, maar waarbij dat in de praktijk niet gebeurt.
f. In de batchdocumentatie van het product uit ... ontbreekt informatie over de afkoelfase van het uitgevulde product. Dit is een kritisch proces, dat in 4 stappen zou moeten verlopen.
g. Het Technical Agreement dat BPM met ... heeft is op vele punten onvoldoende.
Zo is er geen update waarin de gewijzigde houder van de handelsvergunning is vermeld; is niet vermeld dat er ook een route is waarbij het bedrijf in ... de locatie van fysieke import is van het primair verpakte product, waarbij bovendien blijkt dat dit ... bedrijf niet eens beschikt over een
fabrikantenvergunning met daarop de activiteit ‘locatie van fysieke import’ (het beschikt wel over een vergunning voor secundair verpakken); staat in het contract dat BPM certificeert en vrijgeeft voor verkoop (transfer to saleable stock), maar dit laatste kan BPM alleen doen als zij ook kan controleren dat de upload van de unieke veiligheidskenmerken heeft plaatsgevonden en dat kan BPM niet; staat dat het product onder quarantaine bij de distributeur kan staan, waarbij zoiets alleen in heel uitzonderlijke gevallen toegestaan kan worden; is vermeld dat BPM retentiemonsters heeft van het eindproduct, hetgeen in de praktijk niet het geval is; is niet vermeld dat BPM de productie- en verpakkingslocaties mag auditen; omvat dit contract niet de afspraken tussen BPM en deze 4 productie- en verpakkingslocaties; is in het contract de verantwoordelijkheid die BPM heeft als QP certificerende locatie bij een recall onvoldoende invulling gegeven; en is in het deel over verzending onterecht aangegeven dat de producten van BPM naar de distributeur gaan.
h. Er is geen audit uitgevoerd bij de fabrikant in ....
[EU GMP H4: Principle; H7: 7.14, 7.15; H8: 8.1; Annex 16: 1.5.3, 1.5.6. iii, 1.7, 2.1, 2.2; Annex 19: 8.3].
15.2.5 Het farmaceutisch kwaliteitssysteem is onvoldoende op de volgende punten:
a. Wijzigingen zijn niet altijd tijdig beoordeeld en volledig gedocumenteerd: de classificatie ontbreekt, aftekening ontbreekt, geïnitieerde wijzigingen zijn niet tijdig beoordeeld door change board
b. In de behandeling van deviaties zijn de volgende punten onvoldoende:
-
Trending van deviaties over langere periode dan een kwartaal is niet uitgevoerd en beschreven;-
De beoordeling van te nemen acties is niet altijd volledig;-
De vastlegging is niet altijd volledig.20 c. De beoordeling en vastlegging van klachten is niet altijd volledig.
d. De PQRs zijn op de volgende punten onvoldoende:
- Ze zijn veel te laat opgesteld en goedgekeurd.
- In de PQR van ... ontbreekt de paragraaf over de terugblik naar acties die in de voorgaande PQR zijn vastgesteld. Deze PQR is ook in een ander format opgesteld dan de PQR voor .... Het gebruik van verschillende formats voor een PQR werkt in de hand dat informatie vergeten zou kunnen worden.
- Voor producten die qua gebruik van grondstoffen en productieproces veel overeenkomsten vertonen, worden verschillende PQRs opgesteld. Het aantal batches per PQR is daarmee niet zo groot waardoor het risico bestaat dat statistisch relevante bewegingen niet gesignaleerd worden, of bij kleine aantallen batches juist overgewaardeerd worden.
[EU GMP H1: 1.10
15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 Het Environmental Monitoring Systeem (EMS) is onvoldoende op de volgende punten:
a. De vertragingstijden zoals vastgelegd in het EMS zijn nog steeds te lang (op de drukmetingen zit een vertragingstijd van 1800 seconden).
b. De nieuwe cleanroom met de isolatorlijn is aangesloten op het ...-systeem (meting temperatuur/relatieve vochtigheid), maar in de SOP Environmental monitoring is deze uitbreiding nog niet opgenomen.
[EU GMP Annex 1: 20; H4: 4.5]
15.3.2 Tekortkomingen in de etikettering van materialen in opslag:
- In het magazijn waar vrijgegeven startmaterialen opgeslagen zijn, is bij twee vaten geconstateerd dat etiketten dreigen los te laten; essentiële informatie kan hierdoor verloren gaan.
- In de opslagruimte voor vrijgegeven grondstoffen is de etikettering niet volgens procedure is uitgevoerd. Op een aangebroken pallet waren niet alle individuele zakken geëtiketteerd waardoor identificatie per losse zak niet gewaarborgd is.
[EU GMP H5: 5.23]
15.3.3 In magazijn Basis Pharma 1 bestaat het risico dat goederen tegen verwarmingsplaten aangezet worden en de goederen daarbij te warm worden.
[EU GMP H3: 3.19]
15.3.4 Op de productieafdeling (begane grond) zijn op verschillende plekken roest geconstateerd o.a. bij de wielen van het schoonmaakbordes, dat in de
schoonmaakruimte blijft, bij een RVS karretje (...), in weegruimte en bij rekken die worden gebruik in de vaatwasmachine.
[EU GMP H3: 3.34, 3.44]
15.3.5 Sommige productieruimtes zijn uitsluitend voor gebruik door ..., bijvoorbeeld ruimte W2. Dat is echter niet zichtbaar in het betreffende logboek.
[EU GMP H4: 4.5, 4.31]
15.3.6 De schoonmaak van de luidsprekers aan het plafond in de productieruimtes is niet beschreven in de reinigingsprocedure
[EU GMP H3: 3.2; H5 : 5.21]
15.3.7 Er is geen procedure aanwezig voor het retourneren van bedrukte verpakkingsmaterialen vanuit productie naar het magazijn.
[EU GMP H5: 5.62]
21 15.3.8 BPM heeft geen stabiliteitsonderzoek uitgevoerd of de ATD zegels op de door BPM
gebruikte vouwdozen gedurende lange tijd een goede verzegeling blijven bieden.
[EU GMP H1: 1.4 (xiii)]
15.3.9 Huisflora is wel bekend, maar hiervan zijn geen stammen toegevoegd aan de inkeurtesten van groeimedia.
[EU GMP H6: 6.23]
15.3.10 Het door de operator zelf laten invullen van de persoonsgerelateerde
monitoringsresultaten, zonder controle op het juist invullen, is een risico op niet integere data. Op de resultaten wordt nog steeds geen periodieke review uitgevoerd.
[EU GMP H6: 6.9, 6.16, 6.17]
15.3.11 In de recallprocedure ontbreekt de nieuwe situatie met het geïmporteerde en door BPM gecertificeerde geneesmiddel. De contactgegevens in deze procedure zijn niet allemaal up-to-date.
[EU GMP H4: 4.5; H8: 8.20]
15.3.12 De vrijgifteprocedure beschrijft niet de tweetraps vrijgifte voor geneesmiddelen voor onderzoek
[EU GMP Annex 13: 43
15.3.13 Bij de batchdocumentatie zijn de volgende tekortkomingen geconstateerd:
- In de batchdocumentatie van ... is geen instructie aanwezig om monsters voor steriliteitstesten op het eindproduct van tenminste begin en eind van het afvulproces te nemen.
[EU GMP Annex 1: 127]
- In de batchdocumentatie ... ontbreekt een QA akkoord voor het gebruik van 1 RVS vat i.p.v. twee (afwijkend van instructie in batchdocumentatie) en is geen limiet voor de opbrengst aanwezig.
[EU GMP AH4: 4.20]
15.3.14 In de bemonsteringsprocedures is geen beschrijving aanwezig hoe een mengmonster genomen moet worden (het aantal individuele monsters waaruit het mengmonster genomen wordt en de praktische uitvoering van de bemonstering).
[EU GMP Annex 8: 4]
15.3.15 De datasheets voor het vastleggen van QC resultaten van materialen zijn niet opgenomen in het documentatiesysteem. Er is geen versiebeheer van deze documenten.
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbevelingen:
15.5.1 De inspectie doet de aanbeveling om water op te nemen in de risicobeoordeling met betrekking tot nitrosamines.
15.5.2 Met betrekking tot activiteiten die betrekking hebben op veiligheidskenmerken beveelt de inspectie het volgende aan:
a. Daar waar op de secundaire verpakking niet de letters “PC” zijn geplaatst bij de regel met de productcode, wordt BPM verzocht dit met hun afnemers te bespreken.
