Academiejaar 2010 - 2011
Resultaten van split levertransplantatie bij kinderen en volwassenen
Sander VERCRUYSSE Mieke MAECKELBERGHE
Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2010 - 2011
Resultaten van split levertransplantatie bij kinderen en volwassenen
Sander VERCRUYSSE Mieke MAECKELBERGHE
Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Graag stellen we de lezer dit werk voor rond split levertransplantatie bij volwassenen en bij kinderen.
Bij het bekendmaken van de thesisonderwerpen waren we er allebei op gebrand om te proeven van het wetenschappelijk onderzoek. Na een kort motivatiegesprek werden we toegelaten tot het experimenteel onderzoek op de dienst hepatobiliaire heelkunde, onder leiding van Prof. Dr. R. Troisi. We vonden het een meerwaarde om deze thesis met twee te mogen uitwerken. Door met elkaar in discussie te gaan en elkaar aan te vullen bleven we scherpzinnig, onze samenwerking verliep zeer vlot.
De afgelopen twee jaar hebben we dankzij deze thesis vaardigheden geleerd die ons ongetwijfeld nog van pas zullen komen. Zo leerden we op een efficiënte manier medische gegevens verzamelen, zowel uit het elektronisch patiënten dossier als uit de papieren dossiers. We maakten ook kennis met de dienst transplantatiecoördinatie en hun rol in de transplantatieprocedure. Bovenal leerden we om uit talrijke bronnen de essentie te vatten door kritisch om te gaan met klinische gegevens en wetenschappelijke artikels. Het verrichten van een experimenteel onderzoek heeft ons uitgedaagd om de medische wetenschap van een andere kant te leren kennen.
Wij willen voornamelijk onze promotor Prof. Dr. R. Troisi en onze co-promotor Dr. M. Sainz-Barriga bedanken voor de kans die ze ons gaven om dit experimenteel onderzoek te realiseren. Met hun hulp en bijsturing gedurende de twee thesisjaren was het tot stand komen van deze masterproef mogelijk. Onze dank gaat ook uit naar de transplantatiecoördinator, Dhr. I. Haentjens die ons op weg hielp bij het opstellen van onze database en ons de mogelijkheid gaf om een split levertransplantatie bij te wonen. Verder vermelden we in het bijzonder Mevr. I. Baeke, zij hielp ons bij het vinden van de papieren dossiers en regelde onze contacten. Tot slot willen we ook alle familieleden en vrienden bedanken die tijd en energie staken in het nalezen van onze thesis.
Inhoudstafel
1 Abstract...1
2 Inleiding ...2
3 Methodologie ...4
3.1 Literatuurstudie ...4
3.2 Bijwonen split levertransplantatie...5
3.3 Retrospectief klinisch onderzoek ...6
3.3.1 Verzamelen patiënten...6
3.3.2 Kenmerken donorlevers en recipiënten ...7
3.3.3 Indicatie...8
3.3.4 Postoperatief verloop ...8
3.3.4.1 ‘Missing’ data ...8
3.3.4.2 Patiëntenoverleving...8
3.3.4.3 Overleving donorlevers...9
3.3.4.4 Complicaties ...9
3.3.4.5 Labowaarden...10
4 Literatuurstudie ...11
4.1 Historiek...11
4.1.1 Het orgaantekort vereist nieuwe technieken ...11
4.1.1.1 De ‘reduced’ levertransplantatie ...12
4.1.1.2 De ‘living-related’ levertransplantatie ...13
4.1.1.3 De split levertransplantatie ...14
4.1.2 Oorspronkelijke resultaten ...14
4.1.3 Recente ontwikkelingen...15
4.1.3.1 De preoperatieve fase...16
4.1.3.2 De peroperatieve fase...16
4.1.3.3 De postoperatieve fase ...16
4.1.4 Recente resultaten ...17
4.1.5 Kritische blik...18
4.2 Anatomie van de lever ...19
4.2.1 Indeling van de lever...20
4.2.2 De variatie in de vasculaire en biliaire anatomie van de segmenten ...22
4.2.2.1 Variaties in de hepatische venen en hun consequenties op split levertransplantaties ...22
4.2.2.2 Variaties in het verloop van de portale venen en hun consequenties op split levertransplantaties...24
4.2.2.3 Variaties in het verloop van de hepatische arteriën en hun consequenties op split levertransplantaties...25
4.2.2.4 Variaties in het verloop van de galwegen en hun consequenties op split levertransplantaties ...27
4.2.3 Conclusie...29
4.3 De split levertransplantatie ...30
4.3.1 De ex-situ split levertransplantatie...30
4.3.2 De in-situ split levertransplantatie ...33
4.3.3 Technische aspecten van de inplanting...36
4.3.3.1 De inplanting van de extended right lobe graft...37
4.3.3.2 De inplanting van de left lateral lobe ...38
4.3.4 De criteria bij een split levertransplantatie ...39
4.3.4.1 De donor criteria ...40
4.3.4.2 Logistieke parameters ...41
4.3.4.3 De recipiënt criteria...41
4.4 Toekomst...43
5 Retrospectief onderzoek: resultaten UZ Gent...45
5.1 Kenmerken donorlevers en recipiënten ...45
5.2 Indicaties ...47
5.2.1 Extended right lobe graft ...47
5.2.2 Left lateral lobe ...48
5.3 Postoperatief verloop ...49
5.3.1 Complicaties ...49
5.3.1.1 Algemeen ...49
5.3.1.2 Afstoting ...50
5.3.1.3 Biliaire complicaties ...50
5.3.1.4 Heroperaties ...50
5.3.1.5 Retransplantatie...51
5.3.1.6 Vasculaire complicaties ...52
5.3.2 Overleving...52
5.3.2.1 Patiënten...52
5.3.2.2 Donorlevers...54
5.3.3 Labowaarden...55
5.3.3.1 Totale bilirubine...55
5.3.3.2 Aspartaat aminotransferase...56
5.3.3.3 Alanine aminotransferase...57
5.3.3.4 Gamma glutamyltranspeptidase...58
5.3.3.5 Prothrombinetijd ...59
6 Discussie ...60
6.1 Indicatie...60
6.2 Postoperatieve verloop...60
6.2.1 Complicaties ...60
6.2.1.1 Biliaire complicaties ...61
6.2.1.2 Vasculaire complicaties ...61
6.2.1.3 Heroperatie...62
6.2.1.4 Primary non function ...62
6.2.2 Overleving...63
6.2.2.1 Patiënten...63
6.2.2.2 Donorlevers...64
6.2.3 Labowaarden...64
7 Conclusie...66
7.1 Split levertransplantatietechniek ...66
7.2 Resultaten UZ Gent...67
8 Referenties ...68
1 Abstract
Achtergrond: De split levertransplantatietechniek kan bijdragen tot het verminderen van de discrepantie tussen enerzijds het groeiende donortekort en anderzijds de steeds toenemende wachtlijsten.
De donorlever wordt hierbij gesplitst in een left lobe liver (LLL, segment II + III) voor een kind en een extended right lobe graft (eRLG, segmenten I, IV-VIII) voor een lichte volwassene.
De doelstelling van deze thesis is om een beschrijving te maken van de resultaten van deze twee delen.
Methoden: Alle patiënten die tussen augustus 1991 (eerste dergelijke operatie) en maart 2010 via deze techniek geopereerd werden in het UZ Gent werden geïncludeerd, 29 LLL’s en 33 eRLG’s.
De kenmerken, het postoperatieve verloop en de overleving van de patiënten en de donorlevers werden vergeleken.
Resultaten: Bij de LLL’s waren de complicaties volgens afnemend belang: afstoting, biliaire complicaties, heroperatie, vasculaire complicaties en primary non function. Bij eRLG werd dezelfde volgorde gezien behalve dat vasculaire complicaties belangrijker waren dan heroperaties.
Er worden algemeen meer complicaties gezien bij split lever operaties dan bij de transplantatie van volledige levers. In onze studie werden meer complicaties vastgesteld bij LLL dan bij eRLG, dit kan grotendeels worden toegeschreven aan het groter aantal heroperaties bij LLL.
De 1- en 5- jaarsoverleving van de patiënten was respectievelijk 86 % en 86 % bij LLL en 88 % en 62 % bij eRLG. Beide delen zijn niet significant verschillend en deden het iets beter dan in de literatuur.
De 1- en 5- jaarsoverleving van de donorlevers was respectievelijk 79 % en 75 % bij LLL en 88 % en 88 % bij eRLG. Beiden zijn niet significant verschillend en de overlevingscijfers situeren zich duidelijk boven het gemiddelde van de vergeleken studies.
De totale bilirubine volgde een continu verloop bij de eRLG’s terwijl bij de LLL’s een sterke daling opgemerkt werd de eerste 2 weken. Aspartaat en alanine aminotransferase waren opvallend hoger bij LLL gedurende de eerste week.
Het dient vermeld te worden dat de resultaten in deze studie een resultante zijn van 20 jaar ervaring met de split levertechniek, bijgevolg waren de oorspronkelijke resultaten opmerkelijk minder dan de recente bevindingen.
Conclusie: De initiële resultaten die gerapporteerd werden in de literatuur, waren minder gunstig dan bij de transplantatie van volledige levers. Dit was vooral te wijten aan een ondoeltreffende patiëntenselectie en aan een splitsingstechniek die nog niet volledig op punt stond. De resultaten verbeterden aanzienlijk door vorderingen op tal van vlakken. In recente publicaties is het verschil in resultaten tussen split levers en volledige levers niet significant. Ondanks de vele complicaties bleek de eindoverleving van de patiënten uit onze studie zowel op 1 jaar als op 5 jaar even goed en zelfs beter dan in vergelijkbare studies.
Waar vroeger de uitdaging vooral lag in het vinden van een geschikte donor, is nu het postoperatieve lange termijn verloop belangrijker. Dit houdt in het voorkómen en behandelen van complicaties.
Het op punt stellen van en onderzoek naar de techniek, de toewijzingscriteria en het postoperatief beleid moet er toe leiden dat deze nieuwe split levertechniek een algemene invoering kent, met als gevolg een positieve impact op de wachtlijsten.
2 Inleiding
Eurotransplant International is een internationale organisatie die verantwoordelijk is voor het hele proces rond de toewijzing en de regeling van orgaan donatie. Deze organisatie is werkzaam binnen 7 Europese landen; Oostenrijk, België, Kroatië, Duitsland, Luxemburg, Nederland en Slovenië.
In 2010 werden er in totaal 1793 levers getransplanteerd via Eurotransplant en momenteel staan er nog 2588 patiënten op de wachtlijst. De enige curatieve therapie voor patiënten met leverfalen is een levertransplantatie. Terminaal leverfalen is een erg moeilijke problematiek door zijn heterogene etiologieën, snel progressieve veranderingen en de hoge mortaliteit.
Dankzij de ontwikkeling van nieuwe transplantatietechnieken kregen er meer mensen toegang tot een donororgaan. Eén van deze technieken is de split levertransplantatie. Hierbij wordt een donorlever in twee delen verdeeld waarbij het grootste deel, de ‘extended right lobe graft’ kan getransplanteerd worden bij een volwassene en het kleinste deel, de ‘left lateral lobe’ naar een kind gaat.
Alhoewel er met deze techniek dubbel zoveel patiënten kunnen geholpen worden, stond de medische wereld kritisch tegenover split levertransplantaties. De initieel gepubliceerde resultaten waren immers minder goed dan deze van volledige levertransplantaties. In meer recente studies is echter aangetoond dat dit verschil in resultaten verwaarloosbaar is.
Deze masterproef heeft tot doel om de twee leverdelen te onderzoeken, die afkomstig zijn van dezelfde donorlever maar ingeplant worden bij twee verschillende donoren. Dit gebeurt door middel van een vergelijkende studie van de kenmerken, indicaties, complicaties en overleving van zowel de donororganen als de recipiënten.
Eerst wordt de methodologie van deze thesis uiteengezet. De wijze waarop de literatuurstudie werd aangepakt wordt beschreven in het eerste deel. Daarna volgt het verslag van een split levertransplantatie die we bijwoonden in het kader van deze thesis. Tenslotte wordt de benadering van het retrospectief klinisch onderzoek, met het verzamelen en verwerken van de gegevens, uitgebreid toegelicht.
In een eerste fase vindt een uitgebreid literatuuronderzoek plaats. Het doel hiervan is de techniek van de split levertransplantatie beter te begrijpen.
Om deze nieuwe techniek beter te kunnen situeren binnen de verschillende mogelijke transplantaties wordt aangevangen met de historiek van de split levertransplantatie. Vervolgens worden de initiële resultaten met deze techniek beschreven. En daarna komen de recente ontwikkelingen aan bod die hebben geleid tot de huidige betere resultaten. Aan de hand van een tabel wordt een overzicht gegeven van de relevante publicaties die verschenen rond split levertransplantatie in de literatuur. Dit om een
algemeen beeld te krijgen van de resultaten, met in het bijzonder de complicaties en de overleving van de donorlever en de recipiënt. Aan de hand van een grote wetenschappelijke studie wordt een kritische kanttekening gemaakt bij de resultaten van de split levertechniek.
In een volgend deel wordt de anatomie van de lever, met de mogelijke variaties, in detail bestudeerd, om inzicht te verwerven in de splitsingsprocedure. Aan de hand van de anatomische variaties worden chirurgische aandachtspunten en contra-indicaties voor het splitsen van de lever gedefinieerd.
Daarna worden de technieken van de split levertransplantatie verder uiteengezet waarbij de chirurgie aan bod komt. De twee mogelijke manieren waarop een lever gesplitst kan worden, ex- of in-situ, worden besproken. Verder worden de logistieke parameters aangehaald en de criteria waaraan zowel de donor als de recipiënt moeten voldoen. Tenslotte wordt een blik op de toekomst van split levertransplantaties geworpen waarbij enkele ethische dilemma’s en toekomstige uitdagingen geschetst worden. Ook de impact van de algemene invoering van deze techniek op de wachtlijsten wordt besproken.
In het volgende luik wordt het retrospectief klinisch onderzoek van deze masterproef besproken. Uit de populatie van patiënten, die in het UZ Gent een split levertransplantatie kregen tussen januari 1991 en mei 2010, werden 33 ‘extended right lobe grafts’ en 29 ‘left lateral lobes’ geselecteerd. De resultaten van deze twee groepen worden onderling vergeleken maar ook geplaatst tegenover de gekende resultaten uit de literatuur.
Als eerste worden de kenmerken van de donorlevers en recipiënten besproken. Vervolgens worden de indicaties voor de transplantatie vergeleken tussen de LLL’s en de eRLG’s. Dan wordt dieper ingegaan op het postoperatieve verloop van de patiënten. Hierbij gebeurt eerst een vergelijking tussen de twee groepen voor de algemene categorieën van complicaties. Daarna wordt er ingezoomd op elke categorie afzonderlijk waarbij de verschillende complicaties die tot deze groep behoren aan bod komen. De overleving van de recipiënten en de donorlevers wordt verduidelijkt aan de hand van tabellen en grafieken. Tenslotte worden voor beide groepen de volgende labowaarden besproken en in grafieken uiteengezet: totale bilirubine, aspartaat en alanine aminotransferase, gamma glutamyltranspeptidase en prothrombinetijd.
In de discussie wordt een kritische blik geworpen op de resultaten van het UZ Gent en wordt een vergelijking gemaakt met de huidige kennis over het onderwerp in de wetenschappelijke literatuur. De indicaties en de verschillende facetten van het postoperatieve verloop worden besproken.
Tenslotte wordt in een laatste deel als conclusie een samenvatting gemaakt over de split levertechniek en de relevante, opvallende resultaten van dit onderzoek.
3 Methodologie
In dit hoofdstuk worden eerst de methoden van de literatuurstudie besproken. Daarna volgt een verslag van een split levertransplantatie die we bijwoonden. Tenslotte wordt de benadering van het retrospectief klinisch onderzoek toegelicht, met het verzamelen en verwerken van de gegevens.
3.1 Literatuurstudie
In een eerste kennismakingsgesprek met onze promotor werd het onderwerp van onze thesis verduidelijkt en kregen we een inleiding over de verschillende soorten levertransplantaties.
Naarmate onze thesis vorderde kregen we een duidelijker beeld van het doel van ons onderzoek.
Namelijk het uitwerken van een beschrijvende studie over de resultaten van de split levertransplantatietechniek bij een pediatrische populatie die getransplanteerd werd in het UZ Gent.
Voorafgaand aan het experimenteel onderzoek werd een uitgebreid literatuuronderzoek verricht om een stevige basis te vormen. Als eerste kennismaking met het onderwerp namen we een 7-tal relevante publicaties door, ons aangeboden door de dienst hepatobiliaire heelkunde. Om onze kennis verder uit te breiden rond de transplanttechnieken, begrippen en vergelijkbare studies werden de referenties geraadpleegd van de studie van Dr. M. Sainz-Barriga die verscheen in 2008 (Split liver transplantation with extended right lobe grafts under patient-oriented allocation policy. Single center matched-pair outcome analysis).
Via de zoekmachine ‘PubMed’ werden de interessante publicaties weerhouden. (bron:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Via de volgende zoektermen: ‘split liver’, ‘Left lateral lobe’,
‘right extended lobe graft’, ‘children’, ‘pediatric’ ed. vonden we een groot deel van onze artikels.
Telkens werd de datum van publicatie gecontroleerd opdat de info steeds up-to-date zou zijn. Ook de kwaliteit van de artikels werd onderzocht. Daarvoor werd ‘ISI Web of science’ gebruikt, (bron:
http://www.isiknowledge.com/) om de impactfactor van het tijdschrift waarin het artikel werd gepubliceerd en het aantal citaten te achterhalen.
Tenslotte werd voor de literatuurstudie het boek van Prof. Dr. X. Rogiers doorgenomen om het onderwerp volledig te kunnen doorgronden en de laatste inzichten inzake de nieuwe transplantatiemethode te verwerven.
Figuur 1: Split leveroperatie in het UZ Gent op 2/03/2010
Figuur 2: lever van de jongen van 11 met mucovisidose.
3.2 Bijwonen split levertransplantatie
Op dinsdag 2 maart 2010 volgden we een split levertransplantatie mee. Hieronder volgt het verslag.
Een Waalse jongen van 19 jaar werd zonder resultaat gereanimeerd na een auto-ongeval. Zijn lever werd toegekend aan een jongen van 11 en een babytje van 9 maand. De toekenning was echter niet eenvoudig. De jongen van 11 stond
volledig bovenaan de transplantatielijst en kreeg dus sowieso een nieuwe lever.
Maar aangezien de donorlever niet zo groot was als oorspronkelijk gedacht was er twijfel over wie de tweede recipiënt zou worden. De eRLG (extended right lobe graft) ging naar de jongen van 11 en de LLL (left lateral lobe) was ofwel voor de jongen van 9 maanden ofwel voor een 50 jarige vrouw.
Prof. Dr. X. Rogiers en Prof. Dr. B. De Hemptinne hadden een erg boeiende ethisch geladen discussie hieromtrent. Uiteindelijk werd op zeker gespeeld en kreeg de baby van 9 maand de LLL.
We volgden het splitsen van de lever, de hepatectomieën en de inplantatie van de levers bij beide patiënten, een ingreep die uiteindelijk meer dan 15 uren duurde.
We mochten assisteren en namen ook verscheidene foto’s van de zieke en nieuwe levers en het verloop van de operaties.
De operatie bij het oudere kind verliep vlekkeloos, de reperfusie van de donor lever van de baby verliep moeizamer aangezien het kind ondervuld raakte. De chirurgen en anesthesisten discussieerden over de oorzaak en zochten een verklaring voor de ondervulling. Volgens de chirurgen waren de anastomosen perfect aangelegd en de anesthesisten waren overtuigd dat de vulling ook goed zat.
Uiteindelijk werd er een pediater bijgehaald en via een echoapparaat werden de anastomosen nogmaals gecontroleerd, die waren bij nader onderzoek in orde. De vulling bleek ook goed en er was nergens een bloeding te bemerken. De perfusie-meting werd nog eens overgedaan, dit keer was de doorbloeding in orde. Na deze positieve evaluatie werd de operatie afgewerkt.
Het was een lange maar erg boeiende nacht.
3.3 Retrospectief klinisch onderzoek
Het betreft een retrospectieve single center (UZ Gent) studie waarin een nieuwe levertransplantatietechniek wordt beschreven en geanalyseerd. Meer bepaald de split levertransplantatie bij kinderen, hierbij wordt de donorlever gesplitst in een left lateral lobe (LLL, segment II + III) voor het kind en een extended right lobe graft (eRLG, segmenten I, IV-VIII) voor een lichte volwassene, meestal een dame of een groter kind. Het doel van het onderzoek is om een beschrijvende analyse te maken van de resultaten van deze twee delen. Alle patiënten die tussen augustus 1991 (eerste split leveroperatie) en maart 2010 via deze techniek geopereerd werden in het UZ Gent werden geïncludeerd.
Via onze promotor werd er goedkeurig verkregen van het Ethisch Comité om de patiëntengegevens van de studiepopulatie te gebruiken. (goedkeuring zie bijlage)
De aanpak van het verkrijgen tot het verwerken van de klinische gegevens wordt hieronder uiteengezet. Achtereenvolgens wordt de methodiek besproken van: de patiëntenselectie, de kenmerken van donorlevers en recipiënten en hun statistische verwerking, de indicaties, het postoperatieve verloop met een vermelding van de ‘missing’ data, de patiënten- en donorleveroverleving, de complicaties en de labowaarden.
3.3.1 Verzamelen patiënten
Voor het verzamelen van de split lever patiënten in onze database, werd de algemene database geraadpleegd van het transplantatiecentrum, hierin staan alle levertransplantaties uitgevoerd in het UZ Gent vanaf 1991. Daaruit werden alle split levertransplantaties geselecteerd, zowel full left (FL) & full right (FR) als left lobe liver (LLL) & extended right lobe graft (eRLG). Deze gegevens werden vervolgens in een Excel document geplaatst en gerangschikt volgens de datum van transplantatie. De andere types van transplantatie: ‘Living-related’, ‘Reduced’ en ‘Whole’ levertransplantaties, werden geëxcludeerd.
Alle operatieverslagen van de patiënten werden opgezocht en verzameld in een Word-document per patiënt. De bedoeling was om zekerheid te krijgen omtrent het type operatie (FL/FR of LLL/eRLG), welke patiënt welk stuk lever kreeg ingeplant en of de split operatie ex-situ of in-situ gebeurde. Deze informatie werd opgezocht in het elektronisch patiëntendossier voor de patiënten die vanaf 2001 (invoer van het elektronisch patiëntendossier) werden geopereerd in het UZ Gent. De oudere operatieverslagen konden we vinden als papieren patiëntendossier in het archief op -1K12 (nog in
leven), op -3K12 (overleden) en in K5 (kinderen). Sommige papieren dossiers van patiënten die voor 2001 getransplanteerd werden bleven na meerdere aanvragen onvindbaar zodat 2 patiëntendossiers niet en 7 patiëntendossiers slechts gedeeltelijk gevonden werden. Uit de papieren dossiers hebben we dus slechts van 4 patiënten een volledig beeld kunnen vormen. Na overleg met onze promotor werd besloten de ontbrekende gegevens als ‘missing’ te noteren en de gevonden informatie toch op te nemen in de analyse.
Met de hulp van de transplantatiecoördinator werden alle patiënten opgezocht in de transplantatiedossiers. De ontbrekende informatie werd verzameld via de site van Eurotransplant. Via deze site verkregen we de informatie waar het andere deel van de lever werd getransplanteerd indien beide leverdelen niet in het UZ Gent gebruikt werden. Dit betrof 22 patiënten. Er werden 20 koppels onderzocht die elk een deel van dezelfde donorlever ontvingen.
Alle patiënten werden samen met de promotor overlopen om de gegevens te controleren. Uiteindelijk verkregen we over alle patiënten in de database duidelijkheid omtrent het type operatie inclusief of het een ex-situ of in-situ ingreep betrof. Enkel de patiënten met het type LLL en eRLG werden overgehouden, respectievelijk ging het om 29 en 33 patiënten. Verdere informatie over de patiënten wordt verderop aangegeven.
.
3.3.2 Kenmerken donorlevers en recipiënten
Er werden 2 tabellen gemaakt met de basisgegevens over de donorlevers en de recipiënten. Alle gebruikte informatie is afkomstig uit de algemene database van de dienst transplantatiecoördinatie, waarin alle levertransplantaties uitgevoerd in het UZ Gent systematisch worden bijgehouden.
De tabel van de donorlevers bestaat uit: het aantal en percentage ex-situ transplantaties, het aantal en percentage in-situ transplantaties, het aantal en percentage getransporteerde donorlevers, het gewicht en de koude ischemietijd.
De tabel van de recipiënten omvat volgende gegevens: gemiddelde leeftijd, man/vrouw ratio, gewicht, lengte, BMI, verblijf op intensieve zorgen, ziekenhuisverblijf1, aantal en percentage ‘high urgent’
operaties en de gemiddelde MELD-score.
Statistiek recipiënten
SPSS (versie 17) werd gebruikt om de statistische berekeningen uit te voeren. De leeftijd, lengte, gewicht, BMI, MELD-score, hospitaalverblijf en verblijf op intensieve zorgen werden allen met de Student’s t-test onderzocht. Aangezien de Levene’s test steeds niet significant was mocht de Student’s t-test gebruikt worden. Het verschil in het aantal ‘high urgent’ operaties werd statistisch onderzocht
1 Berekend vanaf de transfer van intensieve zorgen naar een gewone afdeling tem. de datum van ontslag uit het ziekenhuis.
met de Chi-kwadraat test. Alle cellen van de 2x2 tabel hadden een verwachte waarde van 5 dus mocht de Chi-kwadraat test gebruikt worden. Het statistisch significantieniveau werd vastgelegd op α= 0.05.
3.3.3 Indicatie
De indicatie tot transplantatie werd gestandaardiseerd in volgende categorieën: viraal, metabool, congenitaal, hepatocellulair carcinoom (HCC)2, intoxicatie, auto-immuun, primary non function, cryptogeen en andere. Er werd voor LLL en voor eRLG een afzonderlijk taartdiagram gemaakt voor de indicaties.
3.3.4 Postoperatief verloop
Het postoperatief verloop van elke patiënt werd bestudeerd tot en met mei 2010, aan de hand van het elektronisch patiëntendossier of via de papieren dossiers. In Excel werd per patiënt een ‘survival comment’ opgesteld waarin alle relevante gebeurtenissen in het postoperatief verloop werden opgenomen.
3.3.4.1 ‘Missing’ data
Zoals eerder al vermeld werden niet alle gegevens uit de papieren dossiers gevonden. Indien een dossier niet volledig werd teruggevonden tot op heden, of tot aan het overlijden van de patiënt, werd dit in de standaardisatie aangeduid als ‘missing’. Dit was het geval bij 9 van de 13 patiënten die enkel een papieren dossier hebben. Slechts 4 patiënten werden dus gedurende het volledige verloop opgevolgd. Bij de resultaten wordt steeds het aantal patiënten waarvan alle gegevens bekend zijn aangegeven via de n-waarde in de tabellen. Enkel het aantal gekende gegevens werd gebruikt om de relatieve cijfers te berekenen zodat er geen vertekend beeld wordt gecreëerd. Alle data werden gestandaardiseerd om ze overzichtelijk te kunnen weergeven. De presentatie van de gegevens wordt verder in deze thesis nog toegelicht.
3.3.4.2 Patiëntenoverleving
Onder de patiënten overleving verstaat men de termijn tussen de dag van de transplantatie en de datum van het overlijden van de patiënt of de datum van de laatste gezonde controle bij het afronden van deze studie. Met deze gegevens werd een Kaplan-Meier grafiek gemaakt via SPSS (versie 17) die de resultaten vergelijkt van de LLL en de eRLG (zie verder). De 1- en 5-jaarsoverleving van de patiënten
2 Bij meerdere diagnoses werd steeds het HCC, indien aanwezig, gekozen als indicatie.
werden aan de hand van deze grafiek berekend. Verder werd er een verduidelijkende tabel opgesteld van de oorzaken van overlijden van LLL en eRLG.
Van 2 LLL’s en 3 eRLG’s is er geen duidelijkheid of ze tot mei 2010 overleefden aangezien het dossier onvindbaar was of de patiënt verder opgevolgd werd in een ander ziekenhuis en/of land. Indien één patiënt meerdere split levertransplantaties onderging maar uiteindelijk toch overleed wordt deze patiënt slechts 1 keer meegeteld in de patiënten overleving. Dit was bij twee patiënten het geval, een patiënt onderging 3 transplantaties (LLL) waarna hij stierf, een andere werd twee maal getransplanteerd. Uiteindelijk werden 26 verschillende patiënten met één - of meerdere - LLL’s getransplanteerd. De 2 ‘missings’ buiten beschouwing gelaten worden de overlevingscijfers berekend aan de hand van 24 verschillende LLL-patiënten van wie dit gekend is.
Bij eRLG’s werden er op 33 transplantaties, 32 verschillende patiënten geopereerd, 1 patiënt kreeg dus 2 eRLG transplantaties. De 3 ‘missings’ buiten beschouwing gelaten worden de overlevingscijfers van de eRLG’s berekend aan de hand van 29 verschillende patiënten van wie dit gekend is.
3.3.4.3 Overleving donorlevers
De overleving van de donorlevers wordt bepaald aan de hand van de datum waarop de lever faalt of de datum van de laatste gezonde controle. Ook voor de overleving van de donorlever werd een Kaplan- Meier grafiek gemaakt met SPSS (versie 17). De 1- en 5-jaarsoverleving van de levers werden berekend en er werd een tabel opgesteld met de verklaring voor het falen van de lever.
3.3.4.4 Complicaties
De complicaties werden eerst globaal gestandaardiseerd in de volgende groepen: vasculair, biliair, heroperatie, PNF en afstoting. Deze categorieën worden weergegeven in een overzichtstabel. Verder wordt elk van deze categorieën afzonderlijk onderverdeeld in subgroepen van complicaties. Van elke subgroep werd een tabel gemaakt waarin LLL en eRLG zowel in absolute cijfers als in percentages worden vergeleken.
De vasculaire complicaties werden als volgt gestandaardiseerd: vena porta trombose, arteria hepatica trombose, vena hepatica trombose, vena porta stenose, arteria hepatica stenose.
De Biliaire complicaties werden gegroepeerd in de volgende twee categorieën, stenose en lek.
De gerelateerde chirurgische interventies werden als volgt ingedeeld: buikwandherstel, bloeding, resectie necrose, biliair, dundarmperforatie, retransplantatie en andere. Bijkomend werd een taartdiagram gemaakt om te vergelijken hoeveel ‘high urgent’ ingrepen er plaatsvonden. Voor de chirurgische interventie retransplantatie werd een kolom gemaakt waarin de reden van retransplantatie werd aangegeven. Het gaat om de volgende gestandaardiseerde groepen: primary non function, reïnfectie, biliaire cirrose en vena porta trombose. Hiervan werd een tabel gemaakt.
De categorie afstoting werd onderverdeeld in verschillende graden: graad I, graad II en graad III en er werd een tabel van gemaakt.
3.3.4.5 Labowaarden
In een laatste fase werden van alle patiënten de volgende labowaarden opgezocht: totale bilirubine, aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma glutamyltranspeptidase (GGT) en ‘international normalized ratio’ (INR).
Voor elke patiënt werd steeds de hoogste waarde gezocht op dag 1, dag 2, dag 3, dag 5, dag 7, dag 10, dag 15, dag 30 en 3 maand postoperatief. De datum die vastgelegd werd als dag 1 werd bepaald op basis van de aankomst op intensieve zorgen. Meer precies werd de datum gebruikt waarop de hoogste waarde gemeten werd in de 24u volgend op de aankomst op intensieve zorgen. (Vb. een patiënt komt aan op 20 januari om 20u en heeft de hoogste waarde op 21 januari om 5u dan wordt deze laatste datum gekozen als dag 1 en de volgende dagen aan de hand van deze begindatum afgeleid.)
Van deze labowaarden werd een grafiek gemaakt in Excel. Bilirubine, GGT en INR werden als absolute waarden gebruikt waarbij telkens per dag het gemiddelde postoperatief werd berekend. De gemiddelde waarden van AST en ALT werden gestandaardiseerd zodat een waarde per 100 g donorlever werd bekomen. Hiervoor werd het gemiddelde donorlevergewicht berekend. Echter van de LLL werden slechts 15 van de 29 waarden en van de eRLG 15 van de 33 waarden gevonden. Na overleg met de promotor werd besloten om deze waarden toch te gebruiken zodat een gemiddelde waarde van 322 g voor de LLL en 1101 g voor de eRLG bekomen werd.
Vervolgens werden alle waarden naar SPSS (versie 17) overgezet en werden er boxplots gemaakt van totaal bilirubine, AST, ALT, GGT en INR, steeds op dag 7 postoperatief, om de spreiding van de waarden op die dag in beeld te brengen.
Aanvankelijk werden de piekwaarde, piekdag, normalisatiedag en trend van normalisatie opgezocht maar deze gegevens bleken later niet bruikbaar. De reden hiervoor was dat er meerdere pieken gevonden werden per patiënt zodat de betekenis per piek niet kon achterhaald worden.
4 Literatuurstudie
4.1 Historiek
De geschiedenis van pediatrische levertransplantaties begint bij het baanbrekend wetenschappelijk onderzoek van Dr. Thomas Starzl. Hij beschreef de eerste experimenten met orthotope levertransplantaties bij honden en varkens. De hoopvolle resultaten waarbij honden tot 20 maanden postoperatief in goede gezondheid verkeerden, leidden na meer dan 15 jaar onderzoek tot de eerste humane levertransplantatie. Op 1 maart 1963 werd aan de Universiteit van Colorado in Denver voor het eerst een poging gedaan om een levertransplantatie uit te voeren bij een 3 jarig meisje met eindstandig leverfalen ten gevolge van biliaire atresie. Het meisje overleed echter tijdens de operatie.
Na deze mislukte orthotope levertransplantatie bleven ook latere pogingen in Boston, Parijs en Denver onsuccesvol. Uiteindelijk slaagde men erin op 23 juli 1967 de eerste succesvolle orthotope levertransplantatie uit te voeren aan de Universiteit van Colorado. Een 1,5 jaar oud meisje bleef meer dan 13 maanden in leven en overleed uiteindelijk ten gevolge van de metastasen van een hepatocellulair carcinoom waarvoor ze initieel getransplanteerd werd. (1-3)
In de periode van 1967 tot 1979 werden er in totaal 84 orthotope levertransplantaties uitgevoerd, met een 2-jaarsoverleving van 30 %. De grote doorbraak die de overleving aanzienlijk deed toenemen kwam er in 1980 met de introductie van cyclosporine. Met de komst van immunosuppressiva nam de 1-jaarsoverleving aanzienlijk toe in de jaren ’80 tot 57 à 83 %. (1)
4.1.1 Het orgaantekort vereist nieuwe technieken
Een levertransplantatie is de enige therapeutische optie bij eindstadige leverziekten.
De uitbreiding van indicaties voor een transplantatie (ouderen, obesitas) en de snelle evolutie van de geneeskunde de voorbije jaren droegen bij tot een toename van het aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor een levertransplantatie. De voornaamste innovaties waren de ontdekking van immunosuppressiva, de ontwikkeling van weefselsparende technieken en de verfijning van de chirurgie. Het aantal beschikbare organen bleef eerder constant door onder andere het gereduceerde aantal verkeersdoden. Zo ontstond er een onevenwicht met orgaanschaarste als gevolg.
In 2000 stonden er 17 977 patiënten op de wachtlijst van de ‘United Network for Organ sharing’
terwijl er slechts 4 994 donorlevers beschikbaar waren dat jaar.
Op 5 jaar tijd was er slechts een toename van 1% met betrekking tot de beschikbare donorlevers.
Nieuwe transplantatietechnieken dringen zich dus op en de wetenschap staat voor een enorme uitdaging om snel een oplossing te vinden voor het nijpende orgaantekort. (4)
Aangezien de grootte van de lever een bijkomende restrictieve factor is bij pediatrische transplantaties steeg de mortaliteit van kinderen op de transplantatie wachtlijsten in de jaren ‘80 tot 25 à 50 %.
Levertransplantatie werd het slachtoffer van zijn eigen succes. (1, 5-7)
In tabel 1 worden de verschillende opties opgesomd om de donorpool uit te breiden. (8)
De criteria voor donorlevers versoepelen
Toelaten dat HCV-positieve levers worden toegewezen aan HCV-positieve patiënten Orgaandonatie na cardiale dood (DCD-organen)
Domino levertransplantatie
‘Living-related’ levertransplantatie (LRLT) Split levertransplantatie
Auxiliaire levertransplantatie met een partiële donorlever Xenotransplantatie (animal-to-human)
Tabel 1: Technieken om de donorpool te vergroten.
De toepassing van nieuwe chirurgische technieken is één van de meest gebruikte en de meest aanvaarde manieren om de donorpool uit te breiden. Drie verschillende methodes kunnen onderscheiden worden; ‘reduced’ levertransplantatie, split levertransplantatie en ‘living-related’
levertransplantatie. Deze technieken zijn gebaseerd op de segmentale structuur van de lever waarbij een gedeelte van een grote donorlever getransplanteerd wordt bij een kleinere ontvanger. (3, 4, 6)
De ‘reduced’ en ‘living-related’ levertransplantaties en hun belang worden kort vermeld, daarna spitst deze thesis zich toe op de split levertransplantatie, die uitgebreid wordt behandeld.
4.1.1.1 De ‘reduced’ levertransplantatie
De eerste innovatieve techniek die ontwikkeld werd was de reductie van lever. In 1984 werd de eerste gereduceerde levertransplantatie beschreven door Bismuth en Houssin. Hierbij werd een leverfragment afkomstig van een hersendode volwassene succesvol ingeplant bij een kind. Bij deze procedure ondergaat de lever een partiële resectie op de operatietafel (ex-situ) nadat deze weggehaald werd uit het lichaam van de overleden donor. Doorgaans wordt de rechter lob weggegooid en ofwel het linker laterale segment ofwel de volledige linker lob behouden voor transplantatie, afhankelijk van het gewicht van het kind. Het grote nadeel van deze techniek is dat er enkel een redistributie gebeurt van de beschikbare organen, waarbij een deel van de volwassen levers wordt gebruikt voor het transplanteren van kinderen. Het absolute leveraantal blijft echter constant zodat het orgaan tekort als het ware wordt verplaatst naar de volwassen populatie. Alhoewel de impact van deze redistributie marginaal is, aangezien kinderen niet meer dan 10 % vormen van het totale aantal patiënten op wachtlijsten zowel in Europa als in Amerika, is de techniek van gereduceerde levertransplantatie meer en meer verlaten. (1, 5, 9)
4.1.1.2 De ‘living-related’ levertransplantatie
In 1988 werd de eerste ‘living-related’ levertransplantatie uitgevoerd in Sao Paolo door Raia et al. De patiënt overleed echter korte tijd na de operatie. Strong en al. slaagden erin om in 1990 de eerste
‘living-related’ levertransplantatie uit te voeren waarbij de patiënt postoperatief langere tijd in leven bleef. (9)
Het chirurgisch concept van de ‘living-related’ transplantatie bestaat uit twee ingrepen. Eerst wordt bij de levende donor een deel van de linker lever weggenomen. De grootte van het segment dat gereseceerd wordt is afhankelijk van het gewicht van de orgaanreceptor. Het linker laterale segment omvat 15 à 20 % van de totale levermassa en de volledige linker lob omvat 30 à 35 % van de totale levermassa. Vervolgens wordt het bekomen leverfragment ingeplant bij het kind.
De aanleiding tot deze chirurgische procedure was de ervaring met jonge patiënten die een levertumor ontwikkelden zonder onderliggend leverlijden. Als therapie werd bij deze kinderen een deel van de lever gereseceerd. De snelle regeneratie van levermassa en de afwezigheid van functionele problemen postoperatief vormde de basis voor het idee van de ‘living-related’ transplantatiemethode. (9)
De ‘living-related’ donorlevers zijn qua overleving vergelijkbaar met de volledige levers. De situatie preoperatief is meestal minder kritiek dan bij patiënten die hoog op de wachtlijst staan, aangezien het moment van de transplantatie bij ‘living-related’ donorlevers gepland wordt. Verder kan de ‘ideale’ donor gekozen worden bij deze procedure en is de koude ischemietijd minimaal. (10) Dit compenseert waarschijnlijk deels met de moeilijke techniek van deze operatie zodat de overleving vergelijkbaar wordt met de overlevingscijfers voor volledige levers.
Kinderen onder de 2 jaar hebben met een ‘living-related’ donorlever zelfs een lager mortaliteitsrisico dan met een split of hele donorlever. Kinderen tussen 2 en 10 jaar en adolescenten hebben dan weer een slechtere overleving na ‘living-related’ donorlevers in vergelijking met elk ander type van transplantatie. (2,7)
De beslissing wat de beste donorlever is voor een jong kind is dus afhankelijk van de leeftijd en de mogelijkheid tot een ‘living-related’ of een split donorlever. (11)
Het gebruik van levende donoren brengt een uniek ethisch vraagstuk met zich mee. Is het te rechtvaardigen om de integriteit van een gezond individu te schenden en zijn leven in gevaar te brengen in functie van een derde persoon? (9)
De donor loopt een risico tijdens de operatie en heeft op geen enkel vlak baat bij de transplantatie, tenzij psychologisch. Het risico dat de donor overlijdt tijdens een operatie wordt geschat op 1 op 1000.
Het blijvende orgaantekort in Europa en Amerika, ondanks nieuwe technieken zoals ‘reduced’ en split levertransplantaties maakt deze procedure van ‘living-related’ transplantaties aanvaardbaar in bepaalde gevallen. De wettelijke regels rond ‘living-related’ levertransplantaties variëren van land tot land.
Algemeen wordt er in de eerste plaats geopteerd voor een kadaverdonor waar mogelijk om onnodige risico’s te vermijden. (1, 5, 9)
4.1.1.3 De split levertransplantatie
Verderbouwend op de kennis rond leverresectie, -reductie en -inplantatie die gebruikt werden bij de gereduceerde levertransplantatie ontstond een nieuwe chirurgische techniek, de split levertransplantatie. De eerste die de technische aanpak van de (ex-situ) split levertransplantatie introduceerde was Pichlmayr et al. in 1988. (1)
Wanneer de anatomische structuur van de lever nauwkeurig wordt gerespecteerd is het mogelijk om het leverparenchym alsook de vasculaire en biliaire structuren te splitsen zodat men twee leverfragmenten bekomt, geschikt voor transplantatie. Zo ontstaat een grote rechter lever lob en een kleinere linker lever lob of een kleiner linker lateraal segment, afhankelijk van de plaats van het splitsingsvlak en dus het aantal segmenten. De rechter lever lob wordt meestal getransplanteerd bij een volwassen patiënt en het linker laterale segment of de linker lob wordt ingeplant bij een kind.
Technisch kan deze complexe procedure uitgevoerd worden op twee verschillende manieren ex-situ en in-situ. (cfr. infra)
Paul Brousse berekende dat het aantal transplanteerbare donorlevers zou stijgen met 28% door de donorlevers te splitsen. Dit zou vooral een groot verschil betekenen voor patiënten op de wachtlijst met de zeldzame bloedgroep O-positief. (12) Als deze techniek een algemene toepassing kent, zal de mortaliteit op de wachtlijsten voor een levertransplantatie opvallend gereduceerd worden. (13)
Via split levertransplantatie is het mogelijk om de volledige pediatrische wachtlijst van voldoende organen te voorzien. (11)
De sterfte kan nog meer afnemen door een betere toewijzing van organen via het MELD/PELD-scoresysteem, door meer chirurgische ervaring en door een betere postoperatieve follow-up. (11)
4.1.2 Oorspronkelijke resultaten
In de beginfase waren de resultaten van de complexe split levertechniek minder gunstig in vergelijking met de transplantatie van een volledige lever.
Broelsch et al. rapporteerde de eerste resultaten van split levertransplantaties bij 21 kinderen en 5 volwassenen. Slechts 67 % van de kinderen en 20 % van de volwassenen overleefden de operatie.(12) De initiële slechte resultaten waren enerzijds te wijten aan een gebrekkige patiëntenselectie en anderzijds aan een splitsingstechniek die nog niet volledig op punt stond. (14-17)
Elke nieuwe techniek gaat door een leerfase en een beoordelingsfase vooraleer ze aanvaard wordt en als succesvol beschouwd kan worden. Bij split levertransplantatie kwam deze doorbraak er voornamelijk in de laatste decade, tegenwoordig levert deze nieuwe ontwikkeling veelbelovende resultaten. (18)
In de eerste studies werden er over het algemeen relatief goede resultaten beschreven voor de pediatrische patiënten die een LLL kregen. Maar de volwassenen die het andere (eRLG) stuk van de lever toegewezen kregen, deden het minder goed. In deze groep werden er meer patiënten met postoperatief leverfalen gemeld waardoor er meer retransplantaties noodzakelijk waren en het sterftecijfer hoger lag in vergelijking met de transplantatie van een volledige lever.(11)
Vooral de vitaliteit van segment IV, dat tot de eRLG behoort, zorgde voor heel wat discussie aangezien necrose of abcesvorming van dit segment kan leiden tot een vroege of late sepsis. Men had ook schrik voor biliaire complicaties in het eRLG deel aangezien er segmentale secundaire biliaire cirrose kan ontstaan. (18)
De aanvaarding van de split levertechniek was in het begin grotendeels afhankelijk van het type centrum en de functionaliteit van de eRLG. Bij pediatrische transplantatie centra vond de techniek gemakkelijker ingang aangezien de resultaten met de LLL betere uitkomsten hadden. (19)
De angst voor complicaties en de initiële slechtere resultaten die gerapporteerd werden tijdens de leerfase hebben tot gevolg dat de splittechniek nog steeds niet massaal toepast wordt. (13)
Renz et al beschreef in 2004 dat van de 83 chirurgische centra die bevraagd werden er slechts 45 % bedreven was in het uitvoeren van split levertransplantaties. Van deze 45 % had twee derden minder dan 5 procedures uitgevoerd. (20)
4.1.3 Recente ontwikkelingen
In essentie zijn de technieken van de verschillende soorten transplantaties niet meer veranderd de voorbije jaren. De grootste uitdaging en vooruitgang bestonden erin om chirurgische complicaties te voorkómen en een antwoord te bieden op anatomische variaties. De indicaties en contra-indicaties voor levertransplantaties werden bijgesteld aan de hand van nieuwe inzichten en bevindingen.
Zo bestaat er sinds kort een aparte consensus aangaande de meest frequente indicatie tot transplantatie, namelijk biliaire atresie. De pediatrische chirurgen zijn tot overeenstemming gekomen om eerst één poging tot een chirurgische correctie uit te voeren, de zogenaamde Kasai-operatie, alvorens er getransplanteerd wordt. Met andere woorden, lukt de initiële chirurgische interventie niet, dan pas komt het kind in aanmerking voor transplantatie. Omgekeerd werd het hepatopulmonair syndroom geschrapt als contra-indicatie voor een levertransplantatie, door betere inzichten in de fysiopathologie ontdekte men dat het hepatopulmonair syndroom een complicatie kan zijn bij elk type van chronische lever ziekte. (5)
De voornaamste vorderingen kunnen opgedeeld worden in de drie fazen van de transplantatieprocedure; de preoperatieve fase, de peroperatieve fase en de postoperatieve fase.
4.1.3.1 De preoperatieve fase
Het preoperatieve beleid heeft sinds het begin van de transplantatiechirurgie grote veranderingen ondergaan. De mogelijkheid tot transplantatie werd met de allereerste transplantpatiënten pas besproken wanneer zij zich in de laatste fase van eindstandig leverfalen bevonden. Door de grote comorbiditeit en de slechte algemene conditie van deze patiënten is het niet verwonderlijk dat de afloop bij velen desastreus was. Nu zijn we geëvolueerd tot een pretransplant management met een multidisciplinaire aanpak, er is in het bijzonder aandacht voor nutritie, de controle van oesofagusvarices bloedingen gerelateerd aan portale hypertensie en de correctie van zout en water retentie. (5)
4.1.3.2 De peroperatieve fase
Peroperatief werden betere resultaten genoteerd naarmate anesthesisten en transplantchirurgen meer ervaring opbouwden met levertransplantaties. De toename van kennis en ervaring in de technische aspecten, de anatomische inzichten en de complicaties, zoals bloedingen zorgde voor een betere aanpak van transplantaties. (5)
4.1.3.3 De postoperatieve fase
Sinds de introductie van Cyclosporine A begin de jaren ’80, deden verscheidene andere immunosuppressiva hun intrede in het posttransplant management. De ontdekking van immunosuppressieve middelen betekende een grote vooruitgang in de preventie van afstoting na een transplantatie. Pediatrische patiënten hebben nog meer dan volwassenen nood aan immunosuppressie aangezien er zich bij kinderen meer acute afstotingsepisodes voordoen.
Het eerste immunosuppressivum bestond uit cyclosporine A in combinatie met steroïden. Via deze combinatie werd een verdubbeling van de 1-jaarsoverleving bekomen. (cfr. supra)
FK 506-tacrolimus was het tweede immunosuppressivum dat op de markt kwam. Het grote voordeel van deze medicatie is dat het kan gebruikt worden gedurende het eerste jaar postoperatief zonder dat een associatie met steroïden noodzakelijk is. Dit is van groot belang in de pediatrie omdat de groei zo niet in het gedrang komt en er toch een goede immunosuppressie wordt bekomen.
OKT-3 werd even geïntroduceerd als immunosuppressivum maar is ondertussen alweer verlaten omwille van de hoge incidentie van ernstige bijwerkingen wanneer dit middel gecombineerd wordt met andere immunosuppressiva.
Anti-IL2-receptor monoclonale antilichamen zijn de meest recent ontwikkelde immunosuppressiva, die in de toekomst waarschijnlijk een nog belangrijkere rol zullen spelen. (5)
4.1.4 Recente resultaten
In de recente publicaties is het verschil in resultaten tussen split levers en volledige levers niet significant wat betreft de initiële donorlever functie, de patiënten overleving en de donorlever overleving. (10, 11, 13, 14, 16, 18, 21-23)
Wilms et al. voerde een retrospectieve matched-pair studie uit, die van 1993 tot 2005, 70 volledige levers en 70 eRLG’s vergeleek. Respectievelijk was de 2-en de 5-jaars patiëntenoverleving 86,3 % en 82,6 % bij de split levers en 78,4 % en 75,6 % bij de volledige levers (p= 0.2127). De 2- en de 5- jaarsoverleving van de donorlevers lag bij de split levers voor beide periodes op 77,3 % en bij de volledige levers op 71,9 % en 65,8 %. (p= 0.3822). De split procedure behaalde dus overlevingscijfers die gelijkwaardig zijn aan de cijfers van een volledige levertransplantatie. (18)
Uit de studie van Merion et al bleek dat het aantal gewonnen individuele levensjaren bij de volwassen splits slechts 6 % lager lag dan wanneer een volledige lever werd getransplanteerd. (11)
In tabel 2 en 3 staan voor respectievelijk de LLL’s en de eRLG’s het percentage complicaties en de overlevingscijfers opgesomd van patiënten en donorlevers uit verschillende studies van 1996 tot 2005.
(12, 19, 20, 24-32) Het gewogen gemiddelde werd berekend volgens aantal patiënten per studie.
Het aantal complicaties is vergelijkbaar, 28,9 % bij LLL en 29,5 % bij eRLG. De gemiddelde patiëntenoverleving na 1 jaar komt ook overeen, 84,8 % en 84,2 % bij respectievelijk LLL en eRLG.
De gemiddelde donorleveroverleving na 1 jaar is echter opvallend verschillend, 73,8 % bij de LLL’s en 82,3 % bij de eRLG’s. Algemeen zijn deze resultaten van split levertransplantatie over de verschillende jaren zeer positief.
Tabel 2: Overzicht van het aantal complicaties en overlevingscijfers van patiënten en donorlevers van LLL. ref. = referentie; n=aantal; patiënten = patiëntenoverleving; donorlevers = overleving donorlevers
centrum ref. auteur jaar n patiënten(%) donorlevers(%) Complicaties(%)
Los Angeles (25) Yersiz 2003 92 78 68 24
Hamburg (26) Broering 2001 49 82 76 28
Berlijn (27) Sauer 2001 18 93 87 44
Milaan (28) Maggi 2001 11 89 66 23
Los Angeles (12) Bussutil 1999 29 97 75 -
Londen (29) Rela 1998 22 86 82 45
Los Angeles (30) Goss 1997 12 100 80 25
Hamburg (31) Rogiers 1996 7 86 71 25
Gemiddeld: 240 84,8 73,8 28,9
Tabel 3: Overzicht van het aantal complicaties en overlevingscijfers van patiënten en donorlevers van eRLG. ref. = referentie; n=aantal; patiënten = patiëntenoverleving; donorlevers = overleving donorlevers
4.1.5 Kritische blik
In studies met een grotere patiëntenpopulatie worden er betere resultaten gerapporteerd bij de volledige levertransplantaties versus de andere technieken waaronder split donorlevers. Dit is mogelijks gerelateerd aan de grotere statistische power bij het gebruik van een grotere database. (33, 34)
In een studie gepubliceerd in 2007, ‘Studies of Pediatric Liver Transplantation’ (SPLIT), door Diamond et al, werden de resultaten van 44 Noord-Amerikaanse pediatrische centra uiteengezet.
Bij deze prospectieve studie, die startte in 1995 en liep tot 2006, werden 2192 kinderen geïncludeerd.
Drie technisch variante operaties (‘split’, ‘reduced’ en ‘living-related’ operaties) werden vergeleken met de transplantatie van een volledige lever.
De conclusie van deze studie gaf aan dat deze technieken de donorpool duidelijk vergroten maar langs de andere kant ook gepaard gingen met een hogere morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met volledige levertransplantaties. (33)
De kans op het ontwikkelen van een complicatie in de eerste 30 dagen postoperatief bedroeg 66,7 % (p<0,001) bij de split donorlevers in vergelijking met 45,1 % van de patiënten die een volledige lever ontvingen. Vooral biliaire, portale en vasculaire complicaties, gevolgd door intestinale perforaties en bloedingen kwamen frequent voor.
Ook de kans op een heroperatie was significant verschillend; 29,5 % van de gehele levers versus 47,1 % (p<0,001) van de split donorlevers. (33)
centrum ref. auteur jaar n patiënten(%) donorlevers(%) complicaties(%)
Texas (19) Washburn 2005 65 87 85 -
Los Angeles (25) Yersiz 2003 71 79 69 34
Hannover (32) Nashan 2001 78 80 - -
Berlijn (27) Sauer 2001 18 90 90 39
Milaan (28) Maggi 2001 16 86 80 12
Los Angeles (12) Busuttil 1999 30 85 86 -
Londen (29) Rela 1998 22 95 95 27
Los Angeles (30) Goss 1997 14 86 93 19
Hamburg (31) Rogiers 1996 7 100 100 28
Gemiddeld: 321 84,2 82,3 29,5
Het is wel belangrijk om de minder gunstige resultaten van de split levertransplantaties in zijn perspectief te bekijken.
De 4-jaarsoverleving van de patiënten bedroeg 89 % bij de volledige levers en 85 % bij de split levers, wat nog steeds een excellent resultaat is. Daarenboven is er geen verschuiving van de donorlevers van de volwassen naar de kinderpopulatie, zoals bij de ‘reduced’ techniek. Daarbij komt dat veel van deze kinderen zouden overlijden op de wachtlijst indien ze niet geholpen zouden worden via deze techniek.
In de SPLIT studie duurde de gemiddelde wachttijd 2,3 maanden minder lang bij de technische variante operaties dan bij een volledige levertransplantatie. Dit uit zich uiteraard als een belangrijk verschil in de preoperatieve mortaliteit.
Dit laatste compenseert voor de relatief hogere morbiditeit en mortaliteit postoperatief zodat het netto effect van de split lever techniek een niet te ontkennen voordeel biedt. (33)
4.2 Anatomie van de lever
De grote verwezenlijkingen in de hepatische chirurgie worden al te vaak toegeschreven aan de technische vooruitgang. Een vaak miskende factor die een grote bijdrage leverde tot de progressie van de transplantresultaten is ongetwijfeld de verruiming van de kennis rond de interne anatomie van de lever. Bij de transplantatie van een volledige lever volstond inzicht in de anatomie van de hilaire structuren en de hepatische venen. Maar bij de recente en meer complexe partiële levertransplantaties is het noodzakelijk om ook de interne anatomie van de lever te beheersen. Enkel op deze manier is het mogelijk om succesvol twee transplanteerbare orgaan delen te bekomen met de juiste grootte en met bruikbare vasculaire en biliaire structuren. (35, 36)
De kennis van de functionele anatomie van de lever begint bij James Cantlie in 1897. Door de injectie van inkt in de vena porta kon hij een scheidingsvlak aantonen binnenin de lever. Dit vlak loopt van de fundus van de galblaas tot de vena cava inferior, de rechter en de linker helft die zo ontstaan omschreef hij als de ‘echte leverlobben’. Dit nieuwe concept werd door tal van andere medici verder uitgewerkt en de kennis van de lever anatomie nam fors toe. Het werk van de Franse anatoom chirurg Claude Couinaud (1922-2008) speelde een cruciale rol in de erkenning van de segmentale anatomie van de lever. Hij bevestigde dat de hepatische functionele anatomie veeleer gebaseerd was op de relatie tussen vasculaire en biliaire structuren dan op de externe oppervlakte anatomie van de lever.
Volgens de bevindingen van zijn onderzoek stelde hij een verdeling voor van de intrahepatische structuur in acht segmenten (I-VIII). Zijn boek; “Le foie: Etudes anatomiques et chirurgicales”, gepubliceerd in 1957, betekende een grote stap voorwaarts voor zowel de veiligheid als de haalbaarheid van de levertransplantchirurgie. De kennis van de functionele anatomie van de lever en de mogelijke anatomische variaties is tot op vandaag een ‘conditio sine qua non’ voor het uitvoeren van een levertransplantatie. (35, 36)
4.2.1 Indeling van de lever
De lever is het grootste orgaan van het lichaam en omvat 2 tot 3 % van de gemiddelde lichaamsmassa.
Hij bestaat uit twee lobben die op twee manieren kunnen ingedeeld worden naargelang de morfologische of de functionele anatomie.
De morfologische indeling van de lever, in vier leverkwabben, gaat geheel voorbij aan de inwendige biliovasculaire architectuur van de lever. Vandaar dat de functionele anatomie van de lever, die gebaseerd is op het verloop van de intrahepatische structuren, in de praktijk veel belangrijker is.
Algemeen wordt voor deze functionele indeling de classificatie volgens Couinaud aangenomen, aangezien deze het minst onderhevig is aan anatomische variaties.
De lever wordt hierbij verdeeld in acht functioneel onafhankelijke eenheden. Elke eenheid heeft een eigen arteriële aanvoer, veneuze afvoer en biliaire drainage. Centraal in elk segment bevindt zich een arteria hepatica tak, een vena porta tak en één of meerdere galwegen. Vanuit de periferie vertrekt een hepatische vene of een tak van deze laatste die instaat voor de veneuze drainage. (35-38)
Figuur 3: De functionele anatomie van de lever. Anterieur en posterieur zicht van de lever met illustratie van de functionele onderverdeling volgens de segmentale classificatie van Couinaud. (35)
Figuur 4: De intrahepatische vasculaire en biliaire anatomie, anterieur zicht. (35)
Figuur 5: De intrahepatische vasculaire anatomie, posterieur zicht. (35)
4.2.2 De variatie in de vasculaire en biliaire anatomie van de segmenten
De lever is het meest doorbloede orgaan van het lichaam dat tot 25 % van de totale cardiale output kan ontvangen. De bloedvoorziening van de lever verloopt via twee systemen, het portale veneuze systeem dat instaat voor 70 à 75 % van de bloedvoorziening en het arteriële hepatische systeem dat de resterende 25 à 30 % voor zijn rekening neemt. Het arteriële en portale bloed vermengen zich uiteindelijk in de hepatische sinusoïden vooraleer ze draineren in de systemische circulatie via het hepatische veneuze systeem.
Het galnetwerk van de lever staat in voor de vorming en het transport van gal van de lever naar het duodenum.
Achtereenvolgens worden de hepatische venen, de vena porta, de hepatische arteriën en de biliaire structuren besproken. Er wordt dieper ingegaan op de belangrijkste anatomische variaties die relevant zijn voor split levertransplantaties.
In het algemeen is de linker hemilever minder onderhevig aan anatomische variaties dan de rechter.
Hoe meer naar links men gaat in de lever hoe minder anatomische variatie er wordt gezien. (35, 36)
4.2.2.1 Variaties in de hepatische venen en hun consequenties op split levertransplantaties
Anatomische variaties in het verloop van de intrahepatische venen komen frequent voor, deze vereisen een individuele aanpak bij het splitsen van de lever.
Bij een split levertransplantatie wordt de lever onderverdeeld in een linker laterale lob (segmenten II en III) en een grote rechter leverlob (segmenten I, IV, V, VI, VII en VIII).
Een optimale veneuze drainage van de segmenten is cruciaal bij levertransplantaties om complicaties zoals necrose te vermijden. Vooraleer men begint met het splitsen van de lever is een nauwkeurig onderzoek van het donororgaan onontbeerlijk. Hierbij gaat men na of er eventuele anatomische variaties aanwezig zijn en men houdt hiermee rekening bij het plannen van de verschillende chirurgische stappen.
De veneuze anatomie wordt bij een ex-situ splitsing nagegaan door middel van het inbrengen van een canule in de levervaten terwijl de lever op de chirurgietafel ligt. Bij een in-situ splitsing gebeurt dit door middel van peroperatieve echografie. (36)
In 1981 toonden Nakamura en Tsuzuki aan dat het aantal en de grootte van de accessoire hepatische venen bepaald wordt door de diameter van de vena hepatica dextra. Met andere woorden hoe groter de diameter van de vena hepatica dextra, hoe kleiner het drainagegebied, het aantal en de diameter van de accessoire venen. Omgekeerd geldt dat een hypoplasie van de vena hepatica dextra zeer vaak geassocieerd is met volumineuze accessoire venen met een groot drainagegebied.
Deze gegevens zijn belangrijk aangezien een verschillende organisatie van de drainagewegen van het hepatische veneuze systeem kan leiden tot een foutieve anatomische allignatie van venen tussen donor en receptor. Na de implantatie van het donororgaan ontstaan hierdoor obstructies waardoor de orgaanfunctie in het gedrang komt.
Het is aangewezen om waar mogelijk de kleine accessoire venen te reconstrueren bij transplantatie aangezien het afbinden van deze kleine takjes kan leiden tot congestie en bloedingen van het snijvlak.
(36-39)
Bij het merendeel van de levers fusioneren de middelste en de linker vena hepatica tot een truncus communis die uitmondt in de suprahepatische vena cava inferior. Uitzonderlijk kan een ontdubbeling van de middelste vena hepatica optreden waarbij de afvloei van segment IV rechtstreeks naar de truncus communis of zelfs naar de vena hepatica sinistra gebeurt via een aparte vene.
Soms verloopt de drainage van segment II of III niet langs de linker vena hepatica naar de truncus communis maar wel via een kleine individuele vene die rechtstreeks uitmondt in de suprahepatische vena cava inferior. Deze onregelmatigheid kan op twee manieren aangepakt worden; via een venoplastie waarbij de openingen van de segment II en III venen met elkaar worden verbonden of via een onafhankelijke anastomose op de vena cava inferior van de recipiënt.
Variaties van de segment II en III venen binnen de linker laterale lob vormen over het algemeen geen problemen bij pediatrische split levertransplantaties. (36-39)
De zone tussen segment IV en de linker laterale lob, bestaande uit segment II en III, vormt de grens tussen het drainagegebied van de middelste en de linker vena hepatica.
Dit kleine gebied wordt in meer dan 60% van de levers gedraineerd door een takje van de linker vena hepatica, bij 30% van de levers gebeurt de drainage door aftakkingen van zowel de linker als de middelste vena hepatica. Deze kleine takjes hebben weinig klinische implicaties, ze kunnen probleemloos doorgesneden en gehecht worden ter hoogte van het snijvlak zonder de drainage van de linker laterale lob of segment IV in gevaar te brengen.
Bij minder dan 10 % van de populatie verloopt de bloedafvoer van de intersegmentale zone samen met de volledige drainage van segment III via een anatomisch variante vene.
Deze vene mondt uit in de middelste vena hepatica, in tegenstelling tot de normale afvoer van segment III die zich aansluit bij de vene vanuit segment II om zo de vena hepatica sinistra te vormen. In aanwezigheid van een vena hepatica sinistra met een kleine diameter (< 7mm) moet men er steeds op bedacht zijn dat de drainage van segment III via de middelste vena hepatica kan lopen.
Deze anatomische variatie heeft een belangrijke impact op de chirurgische aanpak. Een vroegtijdige identificatie is belangrijk want als deze segment III vene wordt geraakt tijdens chirurgie kan dit leiden tot ernstige bloedingen.
