3 Methodologie
3.3 Retrospectief klinisch onderzoek
Het betreft een retrospectieve single center (UZ Gent) studie waarin een nieuwe levertransplantatietechniek wordt beschreven en geanalyseerd. Meer bepaald de split levertransplantatie bij kinderen, hierbij wordt de donorlever gesplitst in een left lateral lobe (LLL, segment II + III) voor het kind en een extended right lobe graft (eRLG, segmenten I, IV-VIII) voor een lichte volwassene, meestal een dame of een groter kind. Het doel van het onderzoek is om een beschrijvende analyse te maken van de resultaten van deze twee delen. Alle patiënten die tussen augustus 1991 (eerste split leveroperatie) en maart 2010 via deze techniek geopereerd werden in het UZ Gent werden geïncludeerd.
Via onze promotor werd er goedkeurig verkregen van het Ethisch Comité om de patiëntengegevens van de studiepopulatie te gebruiken. (goedkeuring zie bijlage)
De aanpak van het verkrijgen tot het verwerken van de klinische gegevens wordt hieronder uiteengezet. Achtereenvolgens wordt de methodiek besproken van: de patiëntenselectie, de kenmerken van donorlevers en recipiënten en hun statistische verwerking, de indicaties, het postoperatieve verloop met een vermelding van de ‘missing’ data, de patiënten- en donorleveroverleving, de complicaties en de labowaarden.
3.3.1 Verzamelen patiënten
Voor het verzamelen van de split lever patiënten in onze database, werd de algemene database geraadpleegd van het transplantatiecentrum, hierin staan alle levertransplantaties uitgevoerd in het UZ Gent vanaf 1991. Daaruit werden alle split levertransplantaties geselecteerd, zowel full left (FL) & full right (FR) als left lobe liver (LLL) & extended right lobe graft (eRLG). Deze gegevens werden vervolgens in een Excel document geplaatst en gerangschikt volgens de datum van transplantatie. De andere types van transplantatie: ‘Living-related’, ‘Reduced’ en ‘Whole’ levertransplantaties, werden geëxcludeerd.
Alle operatieverslagen van de patiënten werden opgezocht en verzameld in een Word-document per patiënt. De bedoeling was om zekerheid te krijgen omtrent het type operatie (FL/FR of LLL/eRLG), welke patiënt welk stuk lever kreeg ingeplant en of de split operatie ex-situ of in-situ gebeurde. Deze informatie werd opgezocht in het elektronisch patiëntendossier voor de patiënten die vanaf 2001 (invoer van het elektronisch patiëntendossier) werden geopereerd in het UZ Gent. De oudere operatieverslagen konden we vinden als papieren patiëntendossier in het archief op -1K12 (nog in
leven), op -3K12 (overleden) en in K5 (kinderen). Sommige papieren dossiers van patiënten die voor 2001 getransplanteerd werden bleven na meerdere aanvragen onvindbaar zodat 2 patiëntendossiers niet en 7 patiëntendossiers slechts gedeeltelijk gevonden werden. Uit de papieren dossiers hebben we dus slechts van 4 patiënten een volledig beeld kunnen vormen. Na overleg met onze promotor werd besloten de ontbrekende gegevens als ‘missing’ te noteren en de gevonden informatie toch op te nemen in de analyse.
Met de hulp van de transplantatiecoördinator werden alle patiënten opgezocht in de transplantatiedossiers. De ontbrekende informatie werd verzameld via de site van Eurotransplant. Via deze site verkregen we de informatie waar het andere deel van de lever werd getransplanteerd indien beide leverdelen niet in het UZ Gent gebruikt werden. Dit betrof 22 patiënten. Er werden 20 koppels onderzocht die elk een deel van dezelfde donorlever ontvingen.
Alle patiënten werden samen met de promotor overlopen om de gegevens te controleren. Uiteindelijk verkregen we over alle patiënten in de database duidelijkheid omtrent het type operatie inclusief of het een ex-situ of in-situ ingreep betrof. Enkel de patiënten met het type LLL en eRLG werden overgehouden, respectievelijk ging het om 29 en 33 patiënten. Verdere informatie over de patiënten wordt verderop aangegeven.
.
3.3.2 Kenmerken donorlevers en recipiënten
Er werden 2 tabellen gemaakt met de basisgegevens over de donorlevers en de recipiënten. Alle gebruikte informatie is afkomstig uit de algemene database van de dienst transplantatiecoördinatie, waarin alle levertransplantaties uitgevoerd in het UZ Gent systematisch worden bijgehouden.
De tabel van de donorlevers bestaat uit: het aantal en percentage ex-situ transplantaties, het aantal en percentage in-situ transplantaties, het aantal en percentage getransporteerde donorlevers, het gewicht en de koude ischemietijd.
De tabel van de recipiënten omvat volgende gegevens: gemiddelde leeftijd, man/vrouw ratio, gewicht, lengte, BMI, verblijf op intensieve zorgen, ziekenhuisverblijf1, aantal en percentage ‘high urgent’
operaties en de gemiddelde MELD-score.
Statistiek recipiënten
SPSS (versie 17) werd gebruikt om de statistische berekeningen uit te voeren. De leeftijd, lengte, gewicht, BMI, MELD-score, hospitaalverblijf en verblijf op intensieve zorgen werden allen met de Student’s t-test onderzocht. Aangezien de Levene’s test steeds niet significant was mocht de Student’s t-test gebruikt worden. Het verschil in het aantal ‘high urgent’ operaties werd statistisch onderzocht
1 Berekend vanaf de transfer van intensieve zorgen naar een gewone afdeling tem. de datum van ontslag uit het ziekenhuis.
met de Chi-kwadraat test. Alle cellen van de 2x2 tabel hadden een verwachte waarde van 5 dus mocht de Chi-kwadraat test gebruikt worden. Het statistisch significantieniveau werd vastgelegd op α= 0.05.
3.3.3 Indicatie
De indicatie tot transplantatie werd gestandaardiseerd in volgende categorieën: viraal, metabool, congenitaal, hepatocellulair carcinoom (HCC)2, intoxicatie, auto-immuun, primary non function, cryptogeen en andere. Er werd voor LLL en voor eRLG een afzonderlijk taartdiagram gemaakt voor de indicaties.
3.3.4 Postoperatief verloop
Het postoperatief verloop van elke patiënt werd bestudeerd tot en met mei 2010, aan de hand van het elektronisch patiëntendossier of via de papieren dossiers. In Excel werd per patiënt een ‘survival comment’ opgesteld waarin alle relevante gebeurtenissen in het postoperatief verloop werden opgenomen.
3.3.4.1 ‘Missing’ data
Zoals eerder al vermeld werden niet alle gegevens uit de papieren dossiers gevonden. Indien een dossier niet volledig werd teruggevonden tot op heden, of tot aan het overlijden van de patiënt, werd dit in de standaardisatie aangeduid als ‘missing’. Dit was het geval bij 9 van de 13 patiënten die enkel een papieren dossier hebben. Slechts 4 patiënten werden dus gedurende het volledige verloop opgevolgd. Bij de resultaten wordt steeds het aantal patiënten waarvan alle gegevens bekend zijn aangegeven via de n-waarde in de tabellen. Enkel het aantal gekende gegevens werd gebruikt om de relatieve cijfers te berekenen zodat er geen vertekend beeld wordt gecreëerd. Alle data werden gestandaardiseerd om ze overzichtelijk te kunnen weergeven. De presentatie van de gegevens wordt verder in deze thesis nog toegelicht.
3.3.4.2 Patiëntenoverleving
Onder de patiënten overleving verstaat men de termijn tussen de dag van de transplantatie en de datum van het overlijden van de patiënt of de datum van de laatste gezonde controle bij het afronden van deze studie. Met deze gegevens werd een Kaplan-Meier grafiek gemaakt via SPSS (versie 17) die de resultaten vergelijkt van de LLL en de eRLG (zie verder). De 1- en 5-jaarsoverleving van de patiënten
2 Bij meerdere diagnoses werd steeds het HCC, indien aanwezig, gekozen als indicatie.
werden aan de hand van deze grafiek berekend. Verder werd er een verduidelijkende tabel opgesteld van de oorzaken van overlijden van LLL en eRLG.
Van 2 LLL’s en 3 eRLG’s is er geen duidelijkheid of ze tot mei 2010 overleefden aangezien het dossier onvindbaar was of de patiënt verder opgevolgd werd in een ander ziekenhuis en/of land. Indien één patiënt meerdere split levertransplantaties onderging maar uiteindelijk toch overleed wordt deze patiënt slechts 1 keer meegeteld in de patiënten overleving. Dit was bij twee patiënten het geval, een patiënt onderging 3 transplantaties (LLL) waarna hij stierf, een andere werd twee maal getransplanteerd. Uiteindelijk werden 26 verschillende patiënten met één - of meerdere - LLL’s getransplanteerd. De 2 ‘missings’ buiten beschouwing gelaten worden de overlevingscijfers berekend aan de hand van 24 verschillende LLL-patiënten van wie dit gekend is.
Bij eRLG’s werden er op 33 transplantaties, 32 verschillende patiënten geopereerd, 1 patiënt kreeg dus 2 eRLG transplantaties. De 3 ‘missings’ buiten beschouwing gelaten worden de overlevingscijfers van de eRLG’s berekend aan de hand van 29 verschillende patiënten van wie dit gekend is.
3.3.4.3 Overleving donorlevers
De overleving van de donorlevers wordt bepaald aan de hand van de datum waarop de lever faalt of de datum van de laatste gezonde controle. Ook voor de overleving van de donorlever werd een Kaplan- Meier grafiek gemaakt met SPSS (versie 17). De 1- en 5-jaarsoverleving van de levers werden berekend en er werd een tabel opgesteld met de verklaring voor het falen van de lever.
3.3.4.4 Complicaties
De complicaties werden eerst globaal gestandaardiseerd in de volgende groepen: vasculair, biliair, heroperatie, PNF en afstoting. Deze categorieën worden weergegeven in een overzichtstabel. Verder wordt elk van deze categorieën afzonderlijk onderverdeeld in subgroepen van complicaties. Van elke subgroep werd een tabel gemaakt waarin LLL en eRLG zowel in absolute cijfers als in percentages worden vergeleken.
De vasculaire complicaties werden als volgt gestandaardiseerd: vena porta trombose, arteria hepatica trombose, vena hepatica trombose, vena porta stenose, arteria hepatica stenose.
De Biliaire complicaties werden gegroepeerd in de volgende twee categorieën, stenose en lek.
De gerelateerde chirurgische interventies werden als volgt ingedeeld: buikwandherstel, bloeding, resectie necrose, biliair, dundarmperforatie, retransplantatie en andere. Bijkomend werd een taartdiagram gemaakt om te vergelijken hoeveel ‘high urgent’ ingrepen er plaatsvonden. Voor de chirurgische interventie retransplantatie werd een kolom gemaakt waarin de reden van retransplantatie werd aangegeven. Het gaat om de volgende gestandaardiseerde groepen: primary non function, reïnfectie, biliaire cirrose en vena porta trombose. Hiervan werd een tabel gemaakt.
De categorie afstoting werd onderverdeeld in verschillende graden: graad I, graad II en graad III en er werd een tabel van gemaakt.
3.3.4.5 Labowaarden
In een laatste fase werden van alle patiënten de volgende labowaarden opgezocht: totale bilirubine, aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma glutamyltranspeptidase (GGT) en ‘international normalized ratio’ (INR).
Voor elke patiënt werd steeds de hoogste waarde gezocht op dag 1, dag 2, dag 3, dag 5, dag 7, dag 10, dag 15, dag 30 en 3 maand postoperatief. De datum die vastgelegd werd als dag 1 werd bepaald op basis van de aankomst op intensieve zorgen. Meer precies werd de datum gebruikt waarop de hoogste waarde gemeten werd in de 24u volgend op de aankomst op intensieve zorgen. (Vb. een patiënt komt aan op 20 januari om 20u en heeft de hoogste waarde op 21 januari om 5u dan wordt deze laatste datum gekozen als dag 1 en de volgende dagen aan de hand van deze begindatum afgeleid.)
Van deze labowaarden werd een grafiek gemaakt in Excel. Bilirubine, GGT en INR werden als absolute waarden gebruikt waarbij telkens per dag het gemiddelde postoperatief werd berekend. De gemiddelde waarden van AST en ALT werden gestandaardiseerd zodat een waarde per 100 g donorlever werd bekomen. Hiervoor werd het gemiddelde donorlevergewicht berekend. Echter van de LLL werden slechts 15 van de 29 waarden en van de eRLG 15 van de 33 waarden gevonden. Na overleg met de promotor werd besloten om deze waarden toch te gebruiken zodat een gemiddelde waarde van 322 g voor de LLL en 1101 g voor de eRLG bekomen werd.
Vervolgens werden alle waarden naar SPSS (versie 17) overgezet en werden er boxplots gemaakt van totaal bilirubine, AST, ALT, GGT en INR, steeds op dag 7 postoperatief, om de spreiding van de waarden op die dag in beeld te brengen.
Aanvankelijk werden de piekwaarde, piekdag, normalisatiedag en trend van normalisatie opgezocht maar deze gegevens bleken later niet bruikbaar. De reden hiervoor was dat er meerdere pieken gevonden werden per patiënt zodat de betekenis per piek niet kon achterhaald worden.