Donorlevers

Uit de overlevingscurves (figuur 10) is af te lezen dat de overleving van de donorlevers in de groep eRLG over de gehele periode beter is dan in de groep LLL. Dit verschil is echter niet statistisch significant (p=0.33). De 1- en 5- jaarsoverleving van de donorlevers was respectievelijk 79 % en 75 % bij LLL en 88 % en 88 % bij eRLG.

Na 60 maanden zijn 88 % van de eRLG’s nog functioneel tegenover 75 % van de LLL’s. Het valt ook op dat het eerste jaar postoperatief het meest cruciale is wat betreft de overleving van de donorlever.

Na het eerste jaar blijven de percentages van beide groepen constant.

In tabel 16 en 17 staan de redenen voor het falen van de donorlevers van respectievelijk LLL en eRLG. Van 1 LLL en 4 eRLG’s werd niet voldoende informatie verkregen om de donorlevers op te nemen. Acht (28,6 %) LLL’s versus 7 (24,1 %) eRLG’s faalden gedurende de opvolging, tot mei 2010. Dit is dus vergelijkbaar in de beide groepen.

Bij de groep LLL was de voornaamste oorzaak voor het falen van de donorlever PNF, in 3 (10,7 %) gevallen. Bij 2 (7,1 %) donorlevers werd de reden niet gevonden in de patiëntendossiers. Een vena porta trombose en arteria hepatica trombose zijn elk verantwoordelijk voor 1 (3,6 %) donorlever die faalde. Tenslotte faalde 1 (3,6 %) donorlever door rejectie met biliaire cirrose.

Bij eRLG faalden 2 (6,9 %) levers door een recidief HCV cirrose, 2 (6,9 %) levers faalden door een recidief hepatocellulair carcinoom. PNF en een bloeding zijn elk de oorzaak van het falen van 1 lever (3,4 %). Tenslotte faalde nog 1 (3,4 %) eRLG door cholestatische hepatitis samen met necrose.

Tabel 16: De reden van leverfalen bij LLL. PNF= primary non function

eRLG: reden leverfalen n=29

recidief HCV cirrose 2 6,9 %

recidief HCC 2 6,9 %

PNF 1 3,4 %

bloeding 1 3,4 %

cholestatische hepatitis + necrose 1 3,4 %

Totaal 7 24,1 %

Tabel 17: De reden van leverfalen bij eRLG. HCV= hepatitis C virus; HCC= hepatocellulair carcinoom;

PNF= primary non function

5.3.3 Labowaarden 5.3.3.1 Totale bilirubine

In figuur 11 staan de gemiddelde totale bilirubinewaarden van LLL en eRLG. De waarden van LLL zijn duidelijk hoger de eerste 2 weken postoperatief maar duiken dan onder de waarden van eRLG.

Direct na de operatie is de waarde het hoogst, ongeveer 9,9 mg/dl bij LLL en 4,7 mg/dl bij eRLG, een opmerkelijk verschil. De waarden van de eRLG’s dalen minder snel en zakken onder 2 mg/dl op dag 22 terwijl de waarden van de LLL’s zich al op dag 15 onder 2 mg/dl bevinden.

Op 3 maanden postoperatief is de waarde van eRLG (1,7 mg/dl) uiteindelijk iets hoger dan die van LLL (0,6 mg/dl).

Figuur 11: De totale bilirubine tijdens de eerste 3 maand postoperatief (mg/dl).

Op figuur 12 zijn de boxplots te zien van totale bilirubine op dag 7 postoperatief van LLL en eRLG.

De mediaan is iets lager bij eRLG (2,2 mg/dl) dan bij LLL (2,9 mg/dl). De spreiding is tevens groter bij eRLG.

Figuur 12: Boxplots totale bilirubine op dag 7 (mg/dl).

5.3.3.2 Aspartaat aminotransferase

In figuur 13 staan de gemiddelde AST-waarden uitgetekend van LLL en eRLG. De waarden zijn gestandaardiseerd per 100 g donorlever. De waarden van LLL zijn opmerkelijk hoger de eerste week postoperatief. Op dag 1 werden waarden tot 1100 U/l/100g versus 120 U/l/100g genoteerd. Op dag 7 zijn deze waarden met elkaar vergelijkbaar. Drie maand postoperatief is de waarde van eRLG 2,9 U/l/100g versus 15,7 U/l/100g bij LLL.

Deze hogere waarde bij LLL wordt verder bediscussieerd. (cfr. infra)

Figuur 13: AST tijdens de eerste 3 maand postoperatief gestandaardiseerd voor gewicht van donorlever (U/l/100g).

Op figuur 14 staan de boxplots van AST voor LLL en eRLG op dag 7 postoperatief. De mediaan is te vergelijken, 50 U/l/100g bij eRLG en 60 U/l/100g bij LLL, maar de spreiding is duidelijk groter bij LLL en dit vooral boven de mediaan.

Figuur 14: BoxplotsAST gestandaardiseerd voor gewicht op dag 7 (U/l/100 g).

AST= aspartaat aminotransferase

5.3.3.3 Alanine aminotransferase

Op figuur 15 staan de gemiddelde waarden van ALT gestandaardiseerd per 100 g donorlever voor de eerste 3 maanden postoperatief. Zoals bij AST is deze waarde bij LLL de eerste week veel hoger dan bij eRLG. De waarde op dag 1 is 864 U/l/100g bij LLL en 104 U/l/100g bij eRLG. De waarden van LLL duiken pas op dag 7 onder de 100 U/l/100g en zakken dan verder tot 19 U/l/100g op 3 maand. De waarden van eRLG dalen onmiddellijk postoperatief onder de 100 U/l/100g en zakken langzaam tot 3 U/l/100g op 3 maand. Deze hogere ALT-waarden van LLL worden hieronder bediscussieerd.

(cfr. infra)

Figuur 15: ALT tijdens de eerste 3 maand postoperatief gestandaardiseerd voor gewicht van donorlever (U/l/100 g). ALT=alanine aminotransferase

Op figuur 16 staan de boxplots van ALT gestandaardiseerd per 100 g donorlever op dag 7 postoperatief van LLL en eRLG. De spreiding en de mediaanwaarden zijn vergelijkbaar, 210 bij eRLG en 240 bij LLL.

Figuur 16:Boxplots ALT gestandaardiseerd voor gewicht op dag 7 (U/l/100g).

ALT=alanine aminotransferase

5.3.3.4 Gamma glutamyltranspeptidase

Op figuur 17 worden de gemiddelde GGT-waarden van LLL en eRLG weergegeven. De waarden zijn gelijklopend over het volledige postoperatieve verloop. Enkel rond de derde maand is de waarde van eRLG wat lager, 77 U/l bij eRLG en 130 U/l bij LLL. Op eerste dag postoperatief bedragen de waarden 76 U/l bij eRLG en 65 U/l bij LLL. Op dag 7 zijn de waarden 295 U/l bij eRLG en 282 U/l bij LLL.

Figuur 17: GGT tijdens de eerste 3 maand postoperatief (U/l) . GGT= gamma glutamyltranspeptidase

Op figuur 18 staan de boxplots van GGT voor LLL en eRLG op dag 7 postoperatief. De mediaan is te vergelijken, 260 U/l bij eRLG en 240 U/l bij LLL. De 50 % verdeling rond de mediaan is groter gespreid bij eRLG maar de volledige spreiding is iets groter bij LLL.

Figuur 18: Boxplots GGT op dag 7 postoperatief (U/l). GGT= gamma glutamyltranspeptidase

5.3.3.5 Prothrombinetijd

Op figuur 19 staan de prothrombinetijden uitgedrukt in de gemiddelde ‘international normalized ratio’

(INR) van LLL en eRLG. De waarde op dag 1 postoperatief is 3,06 bij LLL versus 2,16 bij eRLG.

Bij LLL duiken de INR-waarden onder 2 op dag 3 en bij eRLG ergens tussen dag 1 en dag 2.

De waarden voor LLL zijn tot dag 10 postoperatief hoger dan bij eRLG maar vanaf dan zijn de waarden van beide groepen gelijklopend.

Op 3 maand bedraagt de INR 1,19 bij LLL en 1,38 bij eRLG.

Figuur 19: de INR tijdens de eerste 3 maand postoperatief. INR= international normalized ratio

Op figuur 20 staan de boxplots van INR van LLL en eRLG op dag 7 postoperatief. De mediaan is vergelijkbaar, 1,2 bij eRLG en 1,4 bij LLL. De 50 % spreiding rond de mediaan is groter gespreid bij LLL. Er zijn ook grotere extremen bij LLL waardoor dit alles het gemiddelde op dag 7 opgetrokken wordt tot 1,6.

Figuur 20: de INR op dag 7 postoperatief. INR= international normalized ratio

6 Discussie

In dit deel worden de resultaten van het UZ Gent kritisch geëvalueerd. De doelstelling van dit werk is om de resultaten van LLL en eRLG met elkaar te vergelijken. Achtereenvolgens worden de volgende aspecten besproken: de indicaties, de complicaties, het falen van de donorlever, de overleving en de labowaarden. Onze resultaten worden telkens vergeleken met de huidige kennis over het onderwerp in de wetenschappelijke literatuur.

6.1 Indicatie

De belangrijkste indicaties voor transplantaties bij kinderen zijn eenduidig in de literatuur: op de eerste plaats staan cholestatische congenitale aandoeningen waaronder biliaire atresie. Ook in dit onderzoek vormde deze indicatie een meerderheid, bij 47 % van de gevallen.

Op de tweede plaats staan metabole aandoeningen zoals de ziekte van Wilson en alpha 1-antitrypsine deficiëntie. In deze thesis was dit het geval bij 21 % van de kinderen, daarmee vertegenwoordigt deze indicatie de tweede belangrijkste groep. (44)

De eRLG’s werden in de studie van Washburn et al. meestal (42 %) getransplanteerd voor hepatitis C.

De tweede belangrijkste indicatie was ethyl, in 17 % van de gevallen. (19)

Bij de eRLG’s in deze studie waren ethylintoxicatie (26 %) en HCC (23 %) de twee belangrijkste indicaties.

.

6.2 Postoperatieve verloop

6.2.1 Complicaties

Renz et al maakte een review over split levertransplantaties. Algemeen komen vasculaire complicaties meer voor bij urgente operaties en biliaire complicaties meer bij niet-urgente transplantaties.

Bij split levers worden biliaire complicaties het meest gezien, gevolgd door vasculaire complicaties en bloedingen postoperatief. (24) Deze verhoudingen vinden we ook terug in onze resultaten.

In onze resultaten worden meer complicaties bij de LLL’s dan bij de eRLG’s gezien, dit is vooral het geval voor het aantal heroperaties, 42,3 % bij LLL en 18,5 % bij eRLG. Een verklaring hiervoor is

mogelijks dat er meer ‘high urgent’ operaties plaatshadden in de LLL-groep (36 %) dan in de eRLG- groep (10 %).

In een andere studie van Renz et al. werden 207 LLL’s en 152 eRLG’s met elkaar vergeleken, bij 32 % van de LLL’s en bij 26 % van de eRLG’s werden er complicaties gezien. Ook hier vindt men meer complicaties bij de LLL’s. (20)

In tabel 2 en 3 (cfr. supra) worden de complicaties uit de verschillende studies weergegeven voor LLL en eRLG. Het gemiddelde bij de LLL-groep was 28,9 % en bij de eRLG-groep ging het om 29,5 %.

Het aantal complicaties in de literatuur is dus niet opvallend verschillend in beide groepen, in tegenstelling tot de bevindingen uit onze eigen studie en die van Renz et al.

6.2.1.1 Biliaire complicaties

Biliaire complicaties worden in de literatuur gezien bij gemiddeld 20-25 % van de split levers (38, 44).

Bij Renz et al. vormden biliaire problemen de belangrijkste complicaties bij zowel de LLL- als de eRLG-groep. In onze studie was deze groep ook de belangrijkste complicatie, met een voorkomen van 42,3 % bij de LLL’s en 33,3 % bij de eRLG’s.

Van de biliaire complicaties was de stenose de belangrijkste, 30,8 % bij LLL en 29,6 % bij eRLG.

Het verschil tussen de LLL en de eRLG-groep wat betreft biliaire complicaties was in onze studie vooral te wijten aan het groter aantal LLL’s dat een gallekkage doormaakten, 11,5 % versus 3,7 %. In een andere studie werd een gallek vermeld bij 12 % van de LLL’s, dit is dus vergelijkbaar met het aantal gallekken in onze studie (11,5 % van de LLL’s). (21) De resultaten zijn dus vergelijkbaar voor LLL en zelfs slechter wat betreft eRLG in vergelijking met de patiënten van het UZ Gent.

6.2.1.2 Vasculaire complicaties

In het UZ Gent werden bij 26,9 % van de LLL-patiënten en bij 25,9 % van de eRLG-patiënten één of meerdere vasculaire complicaties gezien. Het voorkomen is dus vergelijkbaar in beide groepen maar de soorten vasculaire complicaties zijn wel duidelijk verschillend.

Er werden onder andere 3 arteria hepatica stenoses en 1 vena hepatica trombose gezien bij eRLG’s terwijl er geen enkele van deze twee werden gevonden bij de LLL’s.

De belangrijkste vasculaire complicatie in deze studie was in beide groepen een vena porta stenose. In de literatuur spreekt men van 5 à 10 % van de split levers terwijl de complicatie in ons onderzoek bij 15,4 % van de LLL’s en bij 11,1 % van de eRLG’s gerapporteerd werd. (44)

Ook bij Renz et al was er een verschil tussen beide groepen qua voorkomen van vasculaire complicaties. Bij de eRLG’s werd de arteria hepatica trombose het meest frequent gerapporteerd, de

vena hepatica trombose en de vena porta trombose werden daarentegen niet gezien. Bij de LLL-groep waren de vasculaire complicaties gelijk verdeeld tussen arteria hepatica trombose en vena porta trombose met één enkel geval van arteria hepatica stenose. (20)

6.2.1.3 Heroperatie

Er was in deze studie een erg opvallend verschil in aantal heroperaties tussen de twee groepen. Vooral het aantal biliaire complicaties (38,5 % bij LLL vs. 14,8 % bij eRLG), buikwandherstellingen (26,9 % vs. 7,4 %), retransplantaties (22,2 % vs. 7,4 %) en dundarmperforaties (11,5 % vs. 0 %) bleek hiervoor verantwoordelijk. Een buikwandherstel komt uiteraard meer voor bij de LLL-groep aangezien baby’s die voor deze transplantatie in aanmerking komen erg klein zijn.

De gemiddelde incidentie van retransplantaties bij pediatrische patiënten is 8 tot 29 %. De oorzaken zijn meestal PNF, arteria hepatica trombose, chronische rejectie en biliaire complicaties (44).

In onze patiëntenpopulatie hadden 22 % van de LLL’s en slechts 7,4 % van de eRLG’s een retransplantatie nodig, respectievelijk kwam dit overeen met 6 en 2 patiënten.

eRLG’s vragen dus opmerkelijk minder retransplantaties dan LLL’s, dit blijkt zowel uit onze studie als uit de resultaten van andere studies. (18)

6.2.1.4 Primary non function

PNF is een belangrijke complicatie die zich reeds enkele uren na de transplantatie kan voordoen. Deze complicatie moet heel agressief behandeld worden aangezien deze toestand onbehandeld in enkele uren kan leiden tot falen van de donorlever met de nood tot retransplantatie.

Renz et al rapporteerde in 8 % van de LLL’s en in 4 % van de eRLG’s een PNF. (16,19)

In onze studie zagen we PNF bij 11,5 % van de LLL’s en bij 7,4 % van de eRLG’s, in beide groepen dus iets meer dan bij Renz et al. (20)

Alle 3 de LLL patiënten en 1 van de 2 eRLG patiënten hadden omwille van deze reden een hertransplantatie nodig.

6.2.2 Overleving

6.2.2.1 Patiënten

De overlevingscijfers van het UZ Gent zijn excellent en zelfs iets beter dan in vergelijkende studies. De 1-jaarsoverleving van de patiënten bedroeg 86 % bij de LLL’s en 88 % bij de eRLG’s. De 5-jaarsoverleving was 86 % bij LLL en 62% bij eRLG.

In tabel 2 en 3 (cfr. supra) staan voor LLL en de eRLG de overlevingscijfers opgesomd van patiënten uit verschillende voorgaande studies. De gemiddelde patiëntenoverleving na 1 jaar was 84,8 % en 84,2 % bij respectievelijk LLL en eRLG. Bij ons waren de resultaten dus iets beter.

Het dient vermeld te worden dat het in deze studie gaat om een resultante van 20 jaar ervaring met de split techniek en dat de oorspronkelijke resultaten, in de leerfase, opmerkelijk minder goed waren dan de huidige bevindingen.

In deze populatie overleden bij LLL 2 (8,4 %) patiënten, 1 aan een arteria hepatica trombose en 1aan PNF. Bij eRLG overleden 8 (27,6 %) patiënten waarbij de belangrijkste redenen een recidief HCC en sepsis waren.

Bij kinderen wordt de overleving vooral beïnvloed door de ernst van de ziekte op het moment van de transplantatie (de PELD-score). Andere belangrijke factoren zijn de indicatie, de leeftijd, het donorlevertype en de gevolgen van de langdurige immunosuppressie (infectie, PTLD³, nierinsufficiëntie, diabetes, hypertensie en coronale aandoeningen).

De gemiddelde PELD-score bij de kinderen in onze studie was 30,4: dit weerspiegelt het grote aantal

‘high urgent’ operaties (36 %). Bij de volwassenen bedroeg de score gemiddeld 25,6 en het aantal

‘high urgent’ operaties 10 %. Ondanks deze minder goede situatie bij de LLL’s hebben deze toch nog een heel goede overleving.

Kinderen met acuut leverfalen, PELD-sore >20 of ernstige groeiretardatie hebben de slechtste prognose. (44)

Bij eRLG-transplantaties werd beschreven dat de patiëntenoverleving de eerste 3 maand postoperatief niet beïnvloed wordt door de manier van splitsen.(19, 21) Er zou wel een minder goede overleving zijn naarmate de MELD-score stijgt maar dit is niet significant bevonden. (19)

3 ‘Post-transplant lymphoproliferative disorder’

6.2.2.2 Donorlevers

In het UZ Gent zijn de resultaten uitstekend, de 1-jaarsoverleving van de donorlever bedraagt in de LLL-groep 79 % en in de eRLG-groep 88 %. De 5-jaarsoverleving van de donorlevers was 75 % bij LLL en 88 % bij eRLG.

In tabel 2 en 3 (cfr. supra) staan voor LLL’s en eRLG’s de overlevingscijfers opgesomd van donorlevers uit verschillende voorgaande studies. De gemiddelde overleving van de donorlever na 1 jaar is 73,8 % bij de LLL’s en 82,3 % bij de eRLG’s. De cijfers van het UZ Gent situeren zich duidelijk boven deze gemiddelden maar de vitaliteit van de donorlevers wordt uiteraard bepaald door heel veel verschillende factoren. (cfr. supra)

Het dient vermeld te worden dat het in deze studie gaat om een resultante van 20 jaar ervaring en dat de oorspronkelijke resultaten, in de leerfase, opmerkelijk minder waren dan huidige resultaten.

Bij LLL was de belangrijkste oorzaak voor het falen van de donorlever PNF, in 3 van de 8 gevallen.

Bij de eRLG’s waren de belangrijkste oorzaken een recidief HCV cirrose en een recidief HCC, telkens in 2 van de 7 gevallen.

De voornaamste variabelen die gecorreleerd zijn met donorleverfalen bij kinderen zijn volgens Diamond et al. de primaire diagnose, de matching van het bloedtype, de donorleeftijd, het jaar van de operatie, de PELD-score, de initiële immunosuppressie die gebruikt worden, het gebruik van monoclonale antilichamen en de ischemietijd. (33)

6.2.3 Labowaarden

In de ‘matched-pair’ studie van Wilms et al worden de ALT, GGT en totale bilirubine waarden van 70 volledige levers vergeleken met deze waarden voor 70 split levers.

Bij Wilms et al waren de metingen van GGT, prothrombinetijd en totale bilirubine niet significant verschillend bij volledige levertransplantaties versus split levertransplantaties. Dit in tegenstelling tot de waarden voor ALT. (18)

GGT stegen gelijkmatig in beide groepen van 50 U/l tot 200 U/l vanaf dag 1 tot dag 14 postoperatief, met een zichtbare daling vanaf 6 maand. In ons onderzoek evolueren de GGT-waarden voor LLL en eRLG ook gelijkaardig, ze lopen op tot dag 7 met nadien een daling tot op 3 maand.

De gemiddelde waarden zijn op dag 1, 70 U/l en op dag 7, 290 U/l. Na 3 maand ligt de waarde voor de eRLG’s wat lager, 77 U/l bij eRLG en 130 U/l bij LLL. Deze gegevens zijn dus te vergelijken met de gegevens in de literatuur. (18)

De prothrombinewaarden (INR) verlopen gelijkaardig in de LLL en in de eRLG-groep, zoals ook beschreven in de studie van Wilms et al. De prothrombinewaarden van de LLL’s zijn de eerste 10 dagen iets hoger maar duiken uiteindelijk onder INR 2 op dag 3 en bij de eRLG-groep worden rond dag 1 à 2 niveaus onder INR 2 bereikt. (18)

De totale bilirubine waarden waren iets hoger bij de split levertransplantaties in vergelijking met de volledige levers, maar dit verschil was niet significant. De waarden schommelden rond 6 mg/dl bij de split levers en 5 mg/dl bij de volledige levers. Ze bleven de eerste 14 dagen vrij constant.

Ook bij ons blijven de bilirubinewaarden van eRLG’s gedurende de eerste 2 weken continu, gemiddeld bedragen ze 3 mg/dl.

Anders dan bij Wilms et al waar de LLL’s door continue waarden worden gekenmerkt, kennen de LLL’s bij ons een sterke daling van 10 naar 2 mg/dl respectievelijk op dag 1 en dag 14. (18)

In de studie van Wilms et al. vertonen de ALT-waarden bij de split levertransplantaties na 3 dagen een piek van 370 U/l die significant hoger is dan bij de volledige levers (228 U/l).

In onze studie bedragen de gemiddelde waarden voor ALT op dezelfde dag 768 U/l bij de eRLG’s en 1205 U/l bij de LLL’s. Dit zijn voor beide leverdelen duidelijk hogere waarden.

Dit opvallend verschil is niet het gevolg van torenhoge ALT-waarden bij enkele patiënten, maar dit wordt veroorzaakt door een opeenstapeling van meerdere hogere individuele waarden.

De oorzaak van hoge transaminasewaarden is steeds te wijten aan ischemie. Deze ischemie kan ontstaan ten gevolge van een arteria hepatica trombose of stenose of een te lange koude ischemietijd.

In de studie van Wilms et al werd een gemiddelde koude ischemietijd van 9,5 u gerapporteerd bij de split levertransplantaties, in onze studie ging het respectievelijk over 11,4 u bij de eRLG’s en 11,1 u bij de LLL ‘s.

Er werden 2 gevallen van arteria hepatica trombose genoteerd bij Wilms et al in vergelijking met 2 LLL patiënten en 1 eRLG patiënt in deze studie.

Enkel de koude ischemietijd zou dus verantwoordelijk gesteld kunnen worden voor de hogere waarde van ALT. Hoewel er bij onze resultaten opmerkelijk hogere transen gezien worden bij de LLL’s dan bij de eRLG’s is dit verschil net omgekeerd voor de gemiddelde koude ischemietijd van beide groepen, 11,4 u bij de eRLG’s en 11,1 u bij de LLL’s.

De koude ischemietijd kan de hogere transen dus ook niet verklaren.

Op dag 7 was de ALT-waarde bij Wilms et al 139 U/l voor de split levers en 96 U/l voor de volledige levers. In onze studie werden volgende gemiddelden bekomen: 243 U/l bij de eRLG’s en 368 U/l bij de LLL’s. De ALT waarden liggen opvallend hoger bij onze patiënten en dan vooral bij de LLL’s. De mediaanwaarden op dag 7 van AST en ALT zijn echter te vergelijken in beide groepen.

(cfr. supra) (46)

7 Conclusie

In dit deel wordt een besluit geformuleerd rond de split levertechniek. Daarna worden er conclusies getrokken uit de resultaten van deze studie in het UZ Gent.

7.1 Split levertransplantatietechniek

De Split levertransplantatietechniek kan bijdragen tot het verminderen van de discrepantie tussen enerzijds het groeiende donortekort en anderzijds de steeds toenemende wachtlijsten. (7)

De donorlever wordt hierbij gesplitst in een left lateral lobe (LLL, segment II + III) voor een kind en

De donorlever wordt hierbij gesplitst in een left lateral lobe (LLL, segment II + III) voor een kind en

In document Resultaten van split levertransplantatie bij kinderen en volwassenen (pagina 61-0)