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The handle http://hdl.handle.net/1887/47467 holds various files of this Leiden University dissertation

Author: Welten, S.M.J.

Title: The role of 14q32 microRNAs in vascular remodelling

Issue Date: 2017-03-09

(2)

/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨϭϰƋϯϮDŝĐƌŽZEƐŵŝZͲϯϮϵ͕ŵŝZͲϰϴϳď͕ŵŝZͲϰϵϰĂŶĚŵŝZͲϰϵϱ

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Circ Res 2014 Sep 26;115:696-708

SMJ Welten1,2Ύ

:EDĂƐƟĂĂŶƐĞŶ1,2Ύ ZDĚĞ:ŽŶŐ1,2 DZĚĞsƌŝĞƐ1,2 ,WĞƚĞƌƐ1,2 DŽŽŶƐƚƌĂ1

^W^ŚĞŝŬŚϯ E>ĂDŽŶŝĐĂϰ

Z<ĂŶĚŝŵĂůůĂϰ W,YƵĂdž1,2

zEŽƐƐĞŶƚ1,2

ΎƵƚŚŽƌƐĐŽŶƚƌŝďƵƚĞĚĞƋƵĂůůLJƚŽƚŚŝƐǁŽƌŬ

1ĞƉĂƌƚŵĞŶƚŽĨ^ƵƌŐĞƌLJĂŶĚ2ŝŶƚŚŽǀĞŶ>ĂďŽƌĂƚŽƌLJĨŽƌdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůsĂƐĐƵůĂƌDĞĚŝĐŝŶĞ͕

>ĞŝĚĞŶhŶŝǀĞƌƐŝƚLJDĞĚŝĐĂůĞŶƚĞƌ͕>ĞŝĚĞŶ͕ƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ

ϯĞƉĂƌƚŵĞŶƚŽĨŝŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJĂŶĚWŚĂƌŵĂĐŽůŽŐLJ͕KĚĞŶƐĞhŶŝǀĞƌƐŝƚLJ,ŽƐƉŝƚĂů͕KĚĞŶƐĞ͕ĞŶŵĂƌŬ

ϰ/ĚĞƌĂWŚĂƌŵĂĐĞƵƟĐĂůƐ͕ĂŵďƌŝĚŐĞ͕D͕hŶŝƚĞĚ^ƚĂƚĞƐŽĨŵĞƌŝĐĂ

Chapter 3-I

(3)

ϲϬ

Abstract

ZĂƟŽŶĂůĞ͗īĞĐƟǀĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŝƐĐƌƵĐŝĂůĨŽƌƌĞĐŽǀĞƌLJĂŌĞƌĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͘

KďũĞĐƟǀĞ͗ƐŵŝĐƌŽZEƐƌĞŐƵůĂƚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƵƉƚŽƐĞǀĞƌĂůŚƵŶĚƌĞĚƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐ͕ǁĞƐĞƚŽƵƚƚŽ

ŝĚĞŶƟĨLJŵŝĐƌŽZEƐƚŚĂƚƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐŝŶĂůůƉĂƚŚǁĂLJƐŽĨƚŚĞŵƵůƟĨĂĐƚŽƌŝĂůŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͘

hƐŝŶŐǁǁǁ͘ƚĂƌŐĞƚƐĐĂŶ͘ŽƌŐ͕ǁĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂƌĞǀĞƌƐĞƚĂƌŐĞƚƉƌĞĚŝĐƟŽŶĂŶĂůLJƐŝƐŽŶĂƐĞƚŽĨϭϵϳŐĞŶĞƐ

ŝŶǀŽůǀĞĚŝŶŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘tĞĨŽƵŶĚĞŶƌŝĐŚŵĞŶƚŽĨďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞƐĨŽƌϮϳŵŝĐƌŽZEƐŝŶĂƐŝŶŐůĞ

ŵŝĐƌŽZE ŐĞŶĞ ĐůƵƐƚĞƌ͘ DŝĐƌŽƌƌĂLJ ĂŶĂůLJƐĞƐ ƐŚŽǁĞĚ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ĚƵƌŝŶŐ

ŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŝŶŵŝĐĞĨŽůůŽǁŝŶŐƐŝŶŐůĞĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJůŝŐĂƟŽŶ͘

DĞƚŚŽĚƐĂŶĚZĞƐƵůƚƐ͗'ĞŶĞ^ŝůĞŶĐŝŶŐKůŝŐŽŶƵĐůĞŽƟĚĞƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽŝŶŚŝďŝƚĨŽƵƌϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐ͕

ŵŝZͲϯϮϵ͕ ŵŝZͲϰϴϳď͕ ŵŝZͲϰϵϰ ĂŶĚ ŵŝZͲϰϵϱ͕ ŽŶĞ ĚĂLJ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ĚŽƵďůĞ ĨĞŵŽƌĂů ĂƌƚĞƌLJ ůŝŐĂƟŽŶ͘ ůŽŽĚ

ŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJǁĂƐĨŽůůŽǁĞĚďLJ>ĂƐĞƌŽƉƉůĞƌWĞƌĨƵƐŝŽŶ/ŵĂŐŝŶŐ͘ůůϰ'^KƐĐůĞĂƌůLJŝŵƉƌŽǀĞĚďůŽŽĚ

ŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJĂŌĞƌŝƐĐŚĞŵŝĂ͘DŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϵϱŽƌ'^KͲϯϮϵƐŚŽǁĞĚŝŶĐƌĞĂƐĞĚƉĞƌĨƵƐŝŽŶ

ĂůƌĞĂĚLJ ĂŌĞƌ ϯ ĚĂLJƐ ;ϯϬй ƉĞƌĨƵƐŝŽŶ ǀƐ͘ ϭϱй ŝŶ ĐŽŶƚƌŽůͿ ĂŶĚ ƚŚŽƐĞ ƚƌĞĂƚĞĚ ǁŝƚŚ '^KͲϯϮϵ ƐŚŽǁĞĚ

ĂĨƵůůƌĞĐŽǀĞƌLJŽĨƉĞƌĨƵƐŝŽŶĂŌĞƌϳĚĂLJƐ;ǀƐ͘ϲϬйŝŶĐŽŶƚƌŽůͿ͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌLJĚŝĂŵĞƚĞƌƐ

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ƐƉƌŽƵƚĨŽƌŵĂƟŽŶĂŶĚŝŶĐƌĞĂƐĞĚĂƌƚĞƌŝĂůĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůĐĞůůƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ͕ĂƐǁĞůůĂƐƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚĂƌƚĞƌŝĂů

ŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ͘

ŽŶĐůƵƐŝŽŶ͗dŚĞϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌŝƐŚŝŐŚůLJŝŶǀŽůǀĞĚŝŶŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨ

ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ŵŝZͲϯϮϵ͕ ŵŝZͲϰϴϳď͕ ŵŝZͲϰϵϰ ĂŶĚ ŵŝZͲϰϵϱ ƉƌŽǀŝĚĞƐ Ă ƉƌŽŵŝƐŝŶŐ ƚŽŽů ĨŽƌ ĨƵƚƵƌĞ

ƚŚĞƌĂƉĞƵƟĐŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘

(4)

3-I

/ŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶ

EĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŝƐƚŚĞďŽĚLJ͛ƐŶĂƚƵƌĂůƌĞƉĂŝƌŵĞĐŚĂŶŝƐŵƚŽƌĞƐƚŽƌĞďůŽŽĚŇŽǁƚŽŝƐĐŚĞŵŝĐƟƐƐƵĞƐ

ĂŌĞƌ Ă ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĞǀĞŶƚ͘ EĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ ŝƐ ĐŽŵƉƌŝƐĞĚ ŽĨ ĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ ĂŶĚ ĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͘

ƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝƐĚĞĮŶĞĚďLJƚŚĞŵĂƚƵƌĂƟŽŶŽĨƉƌĞͲĞdžŝƐƟŶŐĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝŽůĞƐŝŶƚŽŵĂƚƵƌĞĐŽůůĂƚĞƌĂů

ĂƌƚĞƌŝĞƐ

1

͘ƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐƚĂŬĞƐƉůĂĐĞƵƉƐƚƌĞĂŵŽĨƚŚĞŝƐĐŚĞŵŝĐĂƌĞĂĂŶĚŝƐĚƌŝǀĞŶďLJŝŶĐƌĞĂƐĞƐŝŶƐŚĞĂƌ

ƐƚƌĞƐƐ͕ƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶŝƐĐŚĞŵŝĂ͘tŚĞŶĂŶĞĂƌďLJĂƌƚĞƌLJďĞĐŽŵĞƐŽĐĐůƵĚĞĚ͕ďůŽŽĚŝƐĨŽƌĐĞĚƚŚƌŽƵŐŚĐŽůůĂƚĞƌĂů

ĂƌƚĞƌŝŽůĞƐ͘dŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞƐŝŶŇŽǁ͕ƐŚĞĂƌƐƚƌĞƐƐĂŶĚĐŝƌĐƵŵĨĞƌĞŶƟĂůƐƚƌĞƚĐŚĂĐƟǀĂƚĞƚŚĞĂƌƚĞƌŝŽůĂƌǁĂůů

ĂŶĚƚƌŝŐŐĞƌĂŶŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞƚŚĂƚůĞĂĚƐƚŽƌĞĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚŽĨƚŚĞĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdžĂŶĚ

ŽƵƚǁĂƌĚƌĞŵŽĚĞůŝŶŐŽĨƚŚĞĂƌƚĞƌŝŽůĞ͘ŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝƐĚĞĮŶĞĚďLJƚŚĞƐƉƌŽƵƟŶŐŽĨŶĞǁĐĂƉŝůůĂƌŝĞƐĨƌŽŵ

ĞdžŝƐƟŶŐďůŽŽĚǀĞƐƐĞůƐŝŶƚŚĞŵŝĐƌŽĐŝƌĐƵůĂƟŽŶ

2

͘ŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝƐĚƌŝǀĞŶƐŽůĞůLJďLJŝƐĐŚĞŵŝĂ͘sŝĂ͕ĂŵŽŶŐƐƚ

ŽƚŚĞƌƐ͕ ƚŚĞ ,LJƉŽdžŝĂͲ/ŶĚƵĐŝďůĞ &ĂĐƚŽƌ ϭɲ ;,/&ϭɲͿ͕ ŝƐĐŚĞŵŝĂ ůĞĂĚƐ ƚŽ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐ

ŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐ͕ƚƌŝŐŐĞƌŝŶŐŶĞĂƌďLJǀĂƐĐƵůĂƌĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůĐĞůůƐ;ƐͿƚŽĨŽƌŵƐƉƌŽƵƚƐƚŽǁĂƌĚƐƚŚĞŝƐĐŚĞŵŝĐ

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ƚƌŝŐŐĞƌĂůŽĐĂůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞĂĐƟŽŶ͘ƐƚŽĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝƐĐƌƵĐŝĂůƚŽĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐƚŽŽ͕

ĨĂĐŝůŝƚĂƟŶŐĞdžƚƌĂĐĞůůƵůĂƌŵĂƚƌŝdžƌĞĂƌƌĂŶŐĞŵĞŶƚ͕ĐĞůůŐƌŽǁƚŚĂŶĚƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ͘

ŽƚŚĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂƌĞŚŝŐŚůLJŵƵůƟĨĂĐƚŽƌŝĂůƉƌŽĐĞƐƐĞƐĂŶĚLJĞƚĐůŝŶŝĐĂůƚƌŝĂůƐĂŝŵŝŶŐ

ƚŽŝŶĚƵĐĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŽĐĐůƵƐŝǀĞĂƌƚĞƌŝĂůĚŝƐĞĂƐĞŚĂǀĞƐŽĨĂƌŽŶůLJĨŽĐƵƐĞĚŽŶ

ƐŝŶŐůĞͲĨĂĐƚŽƌƚŚĞƌĂƉĞƵƟĐƐ͕ƐƵĐŚĂƐŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐ;ĨŽƌĞdžĂŵƉůĞsĂƐĐƵůĂƌŶĚŽƚŚĞůŝĂů'ƌŽǁƚŚ&ĂĐƚŽƌ

;s'&ͿĂŶĚďĂƐŝĐ&ŝďƌŽďůĂƐƚ'ƌŽǁƚŚ&ĂĐƚŽƌ;ď&'&ͿͿ͘hŶĨŽƌƚƵŶĂƚĞůLJ͕ƚŚĞƐĞƚƌŝĂůƐǁĞƌĞůĞƐƐƐƵĐĐĞƐƐĨƵů

ƚŚĂŶ ĂŶƟĐŝƉĂƚĞĚ

ϭ͕ ϯ͕ ϰ

͘ 'ƌŽǁƚŚ ĨĂĐƚŽƌƐ ŽŶůLJ ƚĂƌŐĞƚ ŽŶĞ ŽĨ ŵƵůƟƉůĞ ƉƌŽĐĞƐƐĞƐ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ĨŽƌ ĞĸĐŝĞŶƚ

ŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ƚŚĞƌĞŝƐĂŶĞĞĚĨŽƌŶŽǀĞůƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽͲĂŶĚƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐĨĂĐƚŽƌƐƚŚĂƚ

ĐĂŶĂĐƚĂƐŵĂƐƚĞƌƐǁŝƚĐŚĞƐŝŶŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘

DŝĐƌŽZEƐ ;ŵŝZƐͿ ĂƌĞ ĞŶĚŽŐĞŶŽƵƐ ZE ŵŽůĞĐƵůĞƐ ƚŚĂƚ ĚŽǁŶͲƌĞŐƵůĂƚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞŝƌ ƚĂƌŐĞƚ

ŐĞŶĞƐ

ϱ

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ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĐĂŶŚĂǀĞĂŵĂũŽƌŝŵƉĂĐƚ͘/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨĂƐŝŶŐůĞŵŝZĐĂŶƚŚƵƐůĞĂĚƚŽĂĐƟǀĂƟŽŶŽĨĞŶƟƌĞ

ŵƵůƟĨĂĐƚŽƌŝĂůƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂůƉƌŽĐĞƐƐĞƐ͘

^ĞǀĞƌĂůƐƚƵĚŝĞƐŚĂǀĞďĞĞŶƉƵďůŝƐŚĞĚŽŶƚŚĞĞīĞĐƚƐŽĨŵŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶŽŶŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕ďƵƚŝŶ

ŐĞŶĞƌĂů͕ƚŚĞĨŽĐƵƐŽĨƚŚĞƐĞƐƚƵĚŝĞƐůŝĞƐǁŝƚŚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂůŽŶĞ͕ŶŽƚĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ

ϲͲϭϰ

͘/ŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚ

ƐƚƵĚLJ͕ǁĞĞdžƉůŽŝƚĞĚƚŚĞŵĂƐƚĞƌƐǁŝƚĐŚĐŚĂƌĂĐƚĞƌŽĨŵŝZƐŝŶŽƌĚĞƌƚŽŝĚĞŶƟĨLJŵŝZƐƚŚĂƚƉůĂLJĂƌĞŐƵůĂƚŽƌLJ

ƌŽůĞŝŶŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶĂƐĂǁŚŽůĞ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐďŽƚŚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͘tĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚ

Ă ͚ƌĞǀĞƌƐĞ ƚĂƌŐĞƚ ƉƌĞĚŝĐƟŽŶ͛ ĂŶĂůLJƐŝƐ ;ZdWͿ ŽŶ Ă ƐĞƚ ŽĨ ŶĞĂƌůLJ ϮϬϬ ŐĞŶĞƐ ŝŶǀŽůǀĞĚ ŝŶ Ăůů ĨĂĐĞƚƐ ŽĨ

ĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ĂŝŵŝŶŐƚŽŝĚĞŶƟĨLJŵŝZƐƚŚĂƚĐĂŶƚĂƌŐĞƚŵƵůƟƉůĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ

ŐĞŶĞƐ͘ tĞ ĨŽƵŶĚ ĞŶƌŝĐŚŵĞŶƚ ŽĨ ƉƵƚĂƟǀĞ ƚĂƌŐĞƚ ƐŝƚĞƐ ĨŽƌ Ϯϳ ŵŝZƐ ƚŚĂƚ ĂƌĞ Ăůů ůŽĐĂƚĞĚ ŝŶ ŽŶĞ ůĂƌŐĞ

ŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌ͘dŚŝƐŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌĐŽŶƐŝƐƚƐŽĨŽǀĞƌϱϬŵŝZƐ͕ŚŝŐŚůLJĐŽŶƐĞƌǀĞĚŝŶŵĂŵŵĂůƐ͕ƚŚĂƚ

ĂƌĞƚƌĂŶƐĐƌŝďĞĚĨƌŽŵŽŶĞƉŽůLJĐLJƐƚƌŽŶŝĐƐŝƚĞŽŶƚŚĞŝŵƉƌŝŶƚĞĚ><ϭͲƌĞŐŝŽŶŽŶƚŚĞůŽŶŐĂƌŵŽĨŚƵŵĂŶ

ĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞϭϰ;ϭϰƋϯϮ͖ĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞϭϮ&ϭŝŶŵŝĐĞͿ;&ŝŐƵƌĞϭͿ͘

dŚĞϭϰƋϯϮŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌǁĂƐĮƌƐƚĚŝƐĐŽǀĞƌĞĚŝŶϮϬϬϰ͕ďLJ^ĞŝƚnjĞƚĂů

ϭϱ

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(5)

ϲϮ

ŐĞŶĞƐ;ϲϭŝŶŵŝĐĞͿ͘dŚĞĐůƵƐƚĞƌŝƐŚŝŐŚůLJĐŽŶƐĞƌǀĞĚŝŶŵĂŵŵĂůƐ͕ďƵƚŶŽƚŝŶŽƚŚĞƌǀĞƌƚĞďƌĂƚĞƐŽƌŝŶ

ŝŶǀĞƌƚĞďƌĂƚĞƐ͘ůƚŚŽƵŐŚŵĂŶLJŵŝZƐĂƌĞƚƌĂŶƐĐƌŝďĞĚĨƌŽŵƉŽůLJĐŝƐƚƌŽŶŝĐŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌƐ͕ƚŚĞϭϰƋϯϮ

ĐůƵƐƚĞƌŝƐĂŵŽŶŐƚŚĞůĂƌŐĞƐƚŬŶŽǁŶŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌƐŝŶĂŶLJƐƉĞĐŝĞƐ͘dŚĞĨĂĐƚƐƚŚĂƚƚŚĞĐůƵƐƚĞƌŝƐƐŽ

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ƚŚĞŐĞŶŽŵĞ͕ŚŝŶƚĂƚŝƚƐďŝŽůŽŐŝĐĂůŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞ͘/ŶĚĞĞĚ͕ĂůŵŽƐƚĂůůϭϰƋϯϮŵŝZƐŚĂǀĞďĞĞŶŝŵƉůŝĐĂƚĞĚŝŶ

ŚƵŵĂŶĚŝƐĞĂƐĞ͕ŵĂŶLJŽĨƚŚĞŵŝŶĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ

ϭϲ

͘/ŶƚĞƌĞƐƟŶŐůLJ͕ŵŽƐƚϭϰƋϯϮŵŝZƐĂƌĞƉƌĞĚŝĐƚĞĚ

ƚŽƌĞŐƵůĂƚĞĨŽĐĂůĂĚŚĞƐŝŽŶĂŶĚDŝŶƚĞƌĂĐƟŽŶƐ͕ďŽƚŚĐƌƵĐŝĂůŝŶǀĂƐĐƵůĂƌƌĞŵŽĚĞůůŝŶŐ͘<ŶŽĐŬŽƵƚŽĨƚŚĞ

ĐůƵƐƚĞƌ͕ǀŝĂŬŶŽĐŬŽƵƚŽĨƚŚĞDĞŐϯůŽĐƵƐ

ϭϳ͕ϭϴ

͕ůĞĚƚŽŽǀĞƌͲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƐĞǀĞƌĂůƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐŐĞŶĞƐ͕

ŝŶĐůƵĚŝŶŐsĞŐĨĂĂŶĚůůϰ͕ĂŶĚĚƌĂƐƟĐĂůůLJŝŶĐƌĞĂƐĞĚǀĂƐĐƵůĂƌĐĂƉŝůůĂƌLJĚĞŶƐŝƚLJŝŶŵŽƵƐĞĞŵďƌLJŽƐ

ϭϵ

. A ƌĞĐĞŶƚƐƚƵĚLJƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚƚŚĞĐůƵƐƚĞƌŝƐƵŶĚĞƌƚƌĂŶƐĐƌŝƉƟŽŶĂůĐŽŶƚƌŽůŽĨĂďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞĨŽƌƚŚĞDLJŽĐLJƚĞ

ŶŚĂŶĐĞƌ&ĂĐƚŽƌϮ;D&ϮͿ

20

͕ĂƚƌĂŶƐĐƌŝƉƟŽŶĨĂĐƚŽƌŬŶŽǁŶƚŽŝŶŇƵĞŶĐĞǀĂƐĐƵůĂƌƌĞŵŽĚĞůůŝŶŐ

21, 22

. tĞƐŚŽǁŚĞƌĞƚŚĂƚŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůϭϰƋϯϮŵŝZƐůĞĂĚƐƚŽŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚƐŝŶƉŽƐƚͲŝƐĐŚĞŵŝĐďůŽŽĚ

ŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJŝŶǀŝǀŽ͘

(6)

3-I

Figure 1.ƐĐŚĞŵĂƟĐŽǀĞƌǀŝĞǁŽĨƚŚĞŚƵŵĂŶϭϰƋϯϮĂŶĚŵƵƌŝŶĞϭϮ&ϭůŽĐŝ͘ŽůŽƌƐŝŶĚŝĐĂƚĞǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞŵƵƌŝŶĞŵŝZƐǁĞƌĞĞĂƌůLJ

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ϱϳůͬϲŵŝĐĞ͘ϭϰƋϯϮŵŝZƐƚŚĂƚǁĞƌĞŶŽƚŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞŵŝĐƌŽƌƌĂLJĂƌĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚŝŶƉƵƌƉůĞĂŶĚĐŽĚŝŶŐ;ƚŚŝĐŬďĂƌƐͿĂŶĚŶŽŶͲĐŽĚŝŶŐ

ŐĞŶĞƐ;ƚŚŝŶďĂƌƐͿĂƌĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚŝŶďůĂĐŬ͘,ƵŵĂŶďĂƐĞƉŽƐŝƟŽŶƐĂƌĞŶƵŵďĞƌĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽĂƐƐĞŵďůLJ'ZŚϯϳ͘Ɖϭϯ͕ŵƵƌŝŶĞďĂƐĞ

ƉŽƐŝƟŽŶƐĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽ'Zŵϯϴ͘ƉϮ͘

(7)

ϲϰ

Methods

ZĞǀĞƌƐĞdĂƌŐĞƚWƌĞĚŝĐƟŽŶ

dŽ ŝĚĞŶƟĨLJ ŵŝZƐ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŝŶǀŽůǀĞĚ ŝŶ ĂƌƚĞƌŝŽͲ ĂŶĚ ĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ ĂŶ ŝŶ ƐŝůŝĐŽ ƌĞǀĞƌƐĞ ƚĂƌŐĞƚ ƉƌĞĚŝĐƟŽŶ ;ZdWͿ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘ 

ƐĞůĞĐƟŽŶǁĂƐŵĂĚĞŽĨϭϮϳŐĞŶĞƐŬŶŽǁŶĨƌŽŵůŝƚĞƌĂƚƵƌĞĂŶĚƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚŝĞƐǁŝƚŚŝŶŽƵƌŐƌŽƵƉƚŽƉůĂLJŝŵƉŽƌƚĂŶƚƌŽůĞƐŝŶĂƌƚĞƌŝŽͲ

ĂŶĚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ;dĂďůĞ^ϭͿ͘dŽĞŶƐƵƌĞƚŚĞŵĂƐƚĞƌƐǁŝƚĐŚĐŚĂƌĂĐƚĞƌŽĨƚŚĞŝĚĞŶƟĮĞĚŵŝZƐ͕ǁĞƐĞůĞĐƚĞĚƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐĐŽǀĞƌŝŶŐ

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ĐŚĞŵŽͲĂŶĚĐLJƚŽŬŝŶĞƐĂŶĚƚŚĞŝƌƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚƚŚĞŝƌƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ƚŚĞŶĂƚƵƌĂůŬŝůůĞƌĐŽŵƉůĞdž͕ƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐĂŶĚƉƌŽͲ ĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐƚƌĂŶƐĐƌŝƉƟŽŶĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚƐŝŐŶĂůŝŶŐŵŽůĞĐƵůĞƐ;dĂďůĞ^ϭͿ͘tĞƚŚĞŶƵƐĞĚǁǁǁ͘ƚĂƌŐĞƚƐĐĂŶ͘ŽƌŐƚŽ͕ĨŽƌĞĂĐŚŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŐĞŶĞ͕

ŐĞŶĞƌĂƚĞĂůŝƐƚŽĨĂůůŵŝZƐƉƌĞĚŝĐƚĞĚƚŽƚĂƌŐĞƚƚŚĞƐĞϭϮϳŐĞŶĞƐ͘ĂĐŚůŝƐƚ͕ŶŽƌĞƐƚƌŝĐƟŽŶƐǁĞƌĞĂƉƉůŝĞĚ͕ǁĂƐĐŽƉŝĞĚŝŶƚŽĂƐƉƌĞĂĚƐŚĞĞƚ

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MicroRNA Inhibitors

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Hind Limb Ischemia Models

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(8)

3-I

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Results

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7

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(9)

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ŝƐĐŚĞŵŝĂ͕ /ZͲϴϬϬͲůĂďĞůůĞĚ '^KͲϯϮϵ ǁĂƐ ǀŝƐƵĂůŝnjĞĚ ĂŌĞƌ ŝŶũĞĐƟŽŶ͘ ůƌĞĂĚLJ ǁŝƚŚŝŶ ŽŶĞ ŚŽƵƌ ĂŌĞƌ

ŝŶũĞĐƟŽŶ͕ŚŝŐŚĚLJĞͲŝŶƚĞŶƐŝƟĞƐĐŽƵůĚďĞŵĞĂƐƵƌĞĚƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚƚŚĞĞŶƟƌĞŵŽƵƐĞ;&ŝŐƵƌĞϯͿhƉƚĂŬĞŽĨ

'^KƐǁĂƐĐůĞĂƌůLJǀŝƐŝďůĞŝŶĂůůŽƌŐĂŶƐĂŶĚƟƐƐƵĞƐ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐďůŽŽĚǀĞƐƐĞůƐ;ĂŽƌƚĂĂŶĚǀĞŶĂĐĂǀĂ͕ďƵƚŶŽƚ

ŝŶƚŚĞďƌĂŝŶ͕ǁŚŝĐŚǁĂƐƚŚĞŶƵƐĞĚƚŽŶŽƌŵĂůŝnjĞĚLJĞͲŝŶƚĞŶƐŝƟĞƐĂƐĂŵĞĂƐƵƌĞŽĨƟƐƐƵĞͲƵƉƚĂŬĞ;&ŝŐƵƌĞ

ϯ:Ϳ͘ůƚŚŽƵŐŚƉƌĞƐĞŶƚ͕ƚŚĞĚLJĞͲƐŝŐŶĂůŝŶďŽƚŚƚŚĞĂĚĚƵĐƚŽƌĂŶĚĐĂůĨŵƵƐĐůĞƐǁĂƐǀĞƌLJǁĞĂŬ;&ŝŐƵƌĞƐ

ϯ͕ϯĂŶĚϯ'Ϳ͘,ŽǁĞǀĞƌŝŶĂŶŝŵĂůƐƐƵďũĞĐƚĞĚƚŽŚŝŶĚůŝŵďŝƐĐŚĞŵŝĂϮϰŚŽƵƌƐĂŌĞƌ'^KŝŶũĞĐƟŽŶ͕

ƐĂĐƌŝĮĐĞĚĂƚϰϴŚŽƵƌƐĂŌĞƌŝŶũĞĐƟŽŶ͕ŵĂũŽƌƵƉƚĂŬĞŽĨ'^KƐǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶďŽƚŚƚŚĞĂĚĚƵĐƚŽƌĂŶĚĐĂůĨ

ŵƵƐĐůĞƐ͕ďƵƚŽŶůLJŝŶƚŚĞŽƉĞƌĂƚĞĚƉĂǁ;&ŝŐƵƌĞƐϯ͕ϯ͕ϯ&ĂŶĚϯ,Ϳ͘ůƚŚŽƵŐŚ'^KƐǁĞƌĞƌĞĂĚŝůLJƚĂŬĞŶ

(10)

3-I

Figure 2. DŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶŝŶƉƌŝŵĂƌLJŚƵŵĂŶĂƌƚĞƌŝĂůŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐĂŶĚŝŶĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨŵŝĐĞƐƵďũĞĐƚĞĚƚŽ,ŝŶĚ>ŝŵď

/ƐĐŚĞŵŝĂ͘;Ϳ/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůϭϰƋϯϮŵŝZƐŝŶŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐĨŽƌϰϴŚŽƵƌƐďLJĂŶƚĂŐŽŵŝZƐ;ϭϬŶŐͬђůͿ͘;Ϳ/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂů

ϭϰƋϯϮŵŝZƐŝŶŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐĨŽƌϰϴŚƌƐďLJ'^KƐ;ϭϬŶŐͬђůͿ͘DĞĂŶĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶůĞǀĞůƐ͕ĨƌŽŵĂƚůĞĂƐƚϯŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕

ƌĞůĂƟǀĞƚŽŵŝZͲϭϬϯĂƌĞƐŚŽǁŶŚĞƌĞц^D͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͕ΎΎƉфϬ͘Ϭϭ͘;ͿdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨϭϰƋϯϮŵŝZƐŝŶĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨϱϳůͬϲ

ŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϯϮϵ͕'^KͲϰϴϳď͕'^KͲϰϵϰĂŶĚ'^KϰϵϱŽƌ'^KͲĐŽŶƚƌŽů;ϭŵŐͬŵŽƵƐĞͿĂƚϯ͕ϳĂŶĚϭϳĚĂLJƐĂŌĞƌĚŽƵďůĞůŝŐĂƟŽŶ

ŽĨƚŚĞůĞŌĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJ͘WĞƌŐƌŽƵƉ͕ĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨϮ;ĚĂLJϯͿ͕ϵ;ĚĂLJϳͿĂŶĚϭϬ;ĚĂLJϭϳͿŵŝĐĞǁĂƐƵƐĞĚ͘DĞĂŶĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ

ůĞǀĞůƐƌĞůĂƟǀĞƚŽůĞƚͲϳĂƌĞƐŚŽǁŶŚĞƌĞц^D͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͘

(11)

ϲϴ

ƵƉŝŶƚŽƚŚĞůŝǀĞƌ͕ƚŚĞĨĞĐĞƐĂƚϰϴŚŽƵƌƐĚŝĚŶŽƚĐŽŶƚĂŝŶĂŶLJůĂďĞů͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ďŽƚŚŬŝĚŶĞLJƐĂŶĚƵƌŝŶĞĂƚϰϴ

ŚŽƵƌƐŐĂǀĞǀĞƌLJŚŝŐŚĚLJĞŝŶƚĞŶƐŝƟĞƐ͕ŝŶĚŝĐĂƟŶŐƚŚĂƚ'^KƐĂƌĞĐůĞĂƌĞĚƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJǀŝĂƚŚĞŬŝĚŶĞLJƐ͘

ůƚŚŽƵŐŚŝŶƚĞŶƐŝƟĞƐĚƌŽƉƉĞĚƐůŝŐŚƚůLJŝŶŵŽƐƚŽƌŐĂŶƐĂƚϰϴŚŽƵƌƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽŽŶĞŚŽƵƌĂŌĞƌŝŶũĞĐƟŽŶ͕

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ƐƵƉƉŽƌƚƐƚŚĞƉƌŽůŽŶŐĞĚŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŵŝĐƌŽZEƐƚŚĂƚǁĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞŽĨŵŝĐĞ

ƐƵďũĞĐƚĞĚƚŽŚŝŶĚůŝŵďŝƐĐŚĞŵŝĂ͘

Figure 3. dŝƐƐƵĞƵƉƚĂŬĞĂŶĚďŝŽĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶŽĨ'^KƐ͘hƉƚĂŬĞŽĨ/LJĞϴϬϬtůĂďĞůůĞĚ'^KͲϯϮϵĂƚϭŚŽƵƌ;ůĞŌƉĂŶĞůƐͿĂŶĚϰϴŚŽƵƌƐ

;ƌŝŐŚƚƉĂŶĞůƐͿĂŌĞƌŝ͘ǀ͘ŝŶũĞĐƟŽŶ͘KǀĞƌůĂLJŝŵĂŐĞƐŽĨǁŚŽůĞĂŶŝŵĂůƐ;ĂŶĚͿĂŶĚŶĞĂƌͲŝŶĨƌĂƌĞĚ;ĂŶĚͿ͕ǁŚŝƚĞ;ĂŶĚ&ͿĂŶĚŽǀĞƌůĂLJ

;'ĂŶĚ,ͿŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŽƌŐĂŶƐƐŚŽǁŝŶŐƵƉƚĂŬĞŽĨ'^KƐďLJǀĂƌŝŽƵƐŽƌŐĂŶƐ͘;/Ϳ^ĐŚĞŵĂƟĐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶŽĨŽƌŐĂŶƐƐŚŽǁŶŝŶƉĂŶĞůƐ

Ͳ,͘;:ͿŶĞĂƌͲŝŶĨƌĂƌĞĚŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŽƌŐĂŶƐƌĞůĂƟǀĞƚŽŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞŽĨƚŚĞďƌĂŝŶ͘

(12)

3-I

ůŽŽĚ&ůŽǁZĞĐŽǀĞƌLJ/ŶsŝǀŽ

DŝĐĞǁĞƌĞŐŝǀĞŶĂďŽůƵƐŝŶũĞĐƟŽŶŽĨϭŵŐ'^KŝŶW^͕ŽƌW^ĂůŽŶĞ͕ǀŝĂƚŚĞƚĂŝůǀĞŝŶ͘dŚĞŶĞdžƚĚĂLJ͕

ƚŚĞLJǁĞƌĞƐƵďũĞĐƚĞĚƚŽĚŽƵďůĞůŝŐĂƟŽŶŽĨƚŚĞůĞŌĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJ͕ĂŵŽĚĞůĨŽƌƐĞǀĞƌĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂůĂƌƚĞƌLJ

ĚŝƐĞĂƐĞ͘ůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJƚŽƚŚĞƉĂǁǁĂƐĨŽůůŽǁĞĚďLJ>W/ƵƉƚŽϭϳĚĂLJƐĂŌĞƌŚŝŶĚůŝŵďŝƐĐŚĞŵŝĂ͘

DŝĐĞŝŶĂůůŐƌŽƵƉƐĂƉƉĞĂƌĞĚŚĞĂůƚŚLJĂŶĚŶŽƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚǁĞŝŐŚƚůŽƐƐǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ͘ůůĨŽƵƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚ

ŐƌŽƵƉƐ͕'^KͲϯϮϵ͕'^KͲϰϴϳď͕'^KͲϰϵϰĂŶĚ'^KͲϰϵϱ͕ƐŚŽǁĞĚĚƌĂƐƟĐĂůůLJŝŵƉƌŽǀĞĚďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJ

ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ďŽƚŚ ƚŚĞ W^ ĂŶĚ ƚŚĞ '^KͲĐŽŶƚƌŽů ŐƌŽƵƉƐ ;&ŝŐƵƌĞƐ ϰͲͿ͘ dŚĞƌĞ ǁĞƌĞ ŶŽ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ

ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞW^ĂŶĚ'^KͲĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉƐ͘DŝĐĞƚŚĂƚƌĞĐĞŝǀĞĚĞŝƚŚĞƌ'^KͲϯϮϵŽƌ'^KͲ ϰϵϱƐŚŽǁĞĚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶƉĞƌĨƵƐŝŽŶĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ'^KͲĐŽŶƚƌŽůĂƐĞĂƌůLJĂƐϯĚĂLJƐĂŌĞƌŝŶĚƵĐƟŽŶŽĨ

ŝƐĐŚĞŵŝĂ͘dŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶƉĞƌĨƵƐŝŽŶƉĞƌƐŝƐƚĞĚŽǀĞƌƟŵĞŝŶďŽƚŚŐƌŽƵƉƐĂŶĚŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲ ϯϮϵĞǀĞŶŵĂĚĞĂĨƵůůƌĞĐŽǀĞƌLJŝŶƉĂǁƉĞƌĨƵƐŝŽŶǁŝƚŚŝŶĂŶĂƐƚŽƵŶĚŝŶŐƐĞǀĞŶĚĂLJƐĂŌĞƌŝŶĚƵĐƟŽŶŽĨ

ŝƐĐŚĞŵŝĂ͕ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϲϬйƌĞĐŽǀĞƌLJŝŶ'^KͲĐŽŶƚƌŽůƚƌĞĂƚĞĚŵŝĐĞ;&ŝŐƵƌĞƐϰĂŶĚϰͿ͘

DŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϵϱŽƌ'^KͲϰϵϰŚĂĚŶĞĂƌůLJĨƵůůLJƌĞĐŽǀĞƌĞĚƉĞƌĨƵƐŝŽŶĂŌĞƌƚĞŶĚĂLJƐĨŽůůŽǁĞĚ

ďLJŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϴϳďĂƚƚǁŽǁĞĞŬƐ͘dŚĞ'^KͲĐŽŶƚƌŽůĂŶĚW^ŐƌŽƵƉƐĚŝĚŶŽƚŵĂŬĞĨƵůů

ƌĞĐŽǀĞƌŝĞƐďĞĨŽƌĞďĞŝŶŐƐĂĐƌŝĮĐĞĚĂƚĚĂLJϭϳ͘

Figure 4. ůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJĂŌĞƌŝŶǀŝǀŽϭϰƋϯϮŵŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶ͘;ͲͿYƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨ>W/ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐŽǀĞƌƟŵĞŝŶŵŝĐĞ;ϭϭͬ

ŐƌŽƵƉͿƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KƐ;ϭŵŐͬŵŽƵƐĞͿ͘ĂƚĂĂƌĞĐĂůĐƵůĂƚĞĚĂƐƚŚĞƌĂƟŽŽĨƚŚĞŝƐĐŚĞŵŝĐŽǀĞƌƚŚĞŶŽŶͲŝƐĐŚĞŵŝĐƉĂǁĂŶĚƉƌĞƐĞŶƚĞĚ

ĂƐŵĞĂŶц^D͘;ͿZĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞ>W/ŝŵĂŐĞƐŽĨƉĂǁƐϳĚĂLJƐĂŌĞƌŝŶĚƵĐƟŽŶŽĨ,>/ŝŶƚŚĞůĞŌůŝŵďŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚĞŝƚŚĞƌ

'^KͲĐŽŶƚƌŽůŽƌ'^KͲϯϮϵ͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͘

(13)

70

ŽůůĂƚĞƌĂůƌƚĞƌLJŝĂŵĞƚĞƌ/ŶĐƌĞĂƐĞ

/ŶĂĚĚŝƟŽŶƚŽƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJŽďƐĞƌǀĞĚŝŶĂŶŝŵĂůƐƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϯϮϵ͕'^KͲ ϰϴϳď͕'^KͲϰϵϰĂŶĚ'^KͲϰϵϱ͕ǁĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚƚŚĞŶƵŵďĞƌĂŶĚĚŝĂŵĞƚĞƌŽĨĂƌƚĞƌŝŽůĞƐďLJĂŶĂůLJnjŝŶŐ

ɲͲ^DƉŽƐŝƟǀĞǀĞƐƐĞůƐŝŶƚŚĞĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƐŽĨ'^KͲƚƌĞĂƚĞĚŵŝĐĞƐĂĐƌŝĮĐĞĚϳĚĂLJƐĂŌĞƌĚŽƵďůĞ

ůŝŐĂƟŽŶŽĨƚŚĞůĞŌĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJ͘ŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝĞƐĨŽƌŵĨƌŽŵƉƌĞͲĞdžŝƐƟŶŐĂƌƚĞƌŝŽůĞƐ͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ǁĞ

ǁĞƌĞŶŽƚƐƵƌƉƌŝƐĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝĞƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞůĞŌĂŶĚƌŝŐŚƚƉĂǁĞŝƚŚĞƌǁŝƚŚŝŶ

ŐƌŽƵƉƐ͕ŽƌďĞƚǁĞĞŶŐƌŽƵƉƐ͕ǁĞƌĞƐŝŵŝůĂƌŝŶĂůůŐƌŽƵƉƐ͕ĞdžĐĞƉƚĨŽƌ'^KͲϰϴϳď;&ŝŐƵƌĞϱͿ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ǁĞ

ĚŝĚŽďƐĞƌǀĞŝŶĐƌĞĂƐĞƐŝŶĂƌƚĞƌŝŽůĞĚŝĂŵĞƚĞƌƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞůĞŌĂŶĚƌŝŐŚƚĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ

ƚŚĞ'^KĐŽŶƚƌŽůĨŽƌŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϴϳď;ϯͲĨŽůĚ͕ƉсϬ͘ϬϮͿ͘ƌƚĞƌŝŽůĞĚŝĂŵĞƚĞƌƐĂůƐŽĂƉƉĞĂƌĞĚ

ŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϯϮϵ;Ϯ͘ϲͲĨŽůĚ͕ƉсϬ͘ϬϵͿ͕'^KͲϰϵϰ;ϭ͘ϵͲĨŽůĚ͕ƉсϬ͘ϯͿĂŶĚ'^KͲϰϵϱ

;Ϯ͘ϯĨŽůĚ͕ƉсϬ͘ϯͿ͕ŝŶĚŝĐĂƟŶŐ'^KͲŝŶĚƵĐĞĚŝŶĐƌĞĂƐĞƐŝŶĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ;&ŝŐƵƌĞϱͿ͘tŚĞŶǁĞƋƵĂŶƟĮĞĚ

ďŽƚŚĂƌƚĞƌŝŽůĞƐǁŝƚŚĂĚŝĂŵĞƚĞƌƐŵĂůůĞƌĂŶĚĂĚŝĂŵĞƚĞƌůĂƌŐĞƌƚŚĂŶϮϬђŵǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ

ĚĞĐƌĞĂƐĞŝŶƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƐŵĂůůĂƌƚĞƌŝŽůĞƐŝŶƚŚĞůĞŌĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞƌŝŐŚƚƉĂǁŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ

'^KͲϯϮϵĂŶĚ'^KͲϰϴϳď;&ŝŐƵƌĞϱͿĂŶĚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨůĂƌŐĞĐŽůůĂƚĞƌĂůƐ

ĨŽƌĂůůĨŽƵƌ'^KƐ;&ŝŐƵƌĞϱͿ͕ĐůĞĂƌůLJŝŶĚŝĐĂƟŶŐƌĞŵŽĚĞůŝŶŐŽĨƐŵĂůůĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝŽůĞƐŝŶƚŽůĂƌŐĞƌ

ĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝĞƐ͘

ĐĐƵŵƵůĂƟŽŶŽĨŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐĂƌŽƵŶĚƚŚĞƌĞŵŽĚĞůŝŶŐĂƌƚĞƌŝŽůĞƐŝƐǀŝƐƵĂůŝnjĞĚŝŶKŶůŝŶĞ&ŝŐƵƌĞs͘

Figure 5. /ŶǀŝǀŽĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŌĞƌϭϰƋϯϮŵŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶ͘ZĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞŝŵĂŐĞƐŽĨɲͲ^DƐƚĂŝŶŝŶŐŝŶƌŝŐŚƚ;ƵŶƚƌĞĂƚĞĚͿĂŶĚůĞŌ

;ůŝŐĂƚĞĚĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJͿĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞƐŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KƐĂŶĚ;ͿƋƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶĚŝĂŵĞƚĞƌŽĨ

ɲͲ^DнĂƌƚĞƌŝŽůĞƐ͕ƌĞůĂƟǀĞƚŽƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲĐŽŶƚƌŽů͘EƵŵďĞƌŽĨ;ͿƚŽƚĂů͕;ͿƐŵĂůů;ĚŝĂŵĞƚĞƌфϮϬђŵͿĂŶĚ

;ͿůĂƌŐĞ;ĚŝĂŵĞƚĞƌхϮϬђŵͿĐŽůůĂƚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝŽůĞƐ͘WĞƌŐƌŽƵƉ͕ůĞŌĂŶĚƌŝŐŚƚĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƐŽĨϵŵŝĐĞǁĞƌĞŝŶĐůƵĚĞĚ͘&ƌŽŵĞĂĐŚ

ŵƵƐĐůĞ͕ϴƐĞĐƟŽŶƐǁĞƌĞƵƐĞĚĂŶĚĨƌŽŵĞĂĐŚƐĞĐƟŽŶ͕ϭƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞƉŚŽƚŽŐƌĂƉŚǁĂƐƵƐĞĚ͘dŚĞƐĐĂůĞďĂƌƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐϭϬϬђŵ͘ĂƚĂ

ĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶц^D͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͘

(14)

3-I

/ŶĐƌĞĂƐĞŝŶĂƉŝůůĂƌLJĞŶƐŝƚLJ

dŚĞůĞŌ;ŝƐĐŚĞŵŝĐͿĂŶĚƌŝŐŚƚ;ŶŽƌŵŽdžŝĐͿƐŽůĞƵƐŵƵƐĐůĞƐŽĨ'^KͲƚƌĞĂƚĞĚŵŝĐĞ͕ƐĂĐƌŝĮĐĞĚϳĚĂLJƐĂŌĞƌ

ĚŽƵďůĞ ůŝŐĂƟŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ůĞŌ ĨĞŵŽƌĂů ĂƌƚĞƌLJ͕ ǁĞƌĞ ƐƚĂŝŶĞĚ ĨŽƌ ϯϭ ƚŽ ǀŝƐƵĂůŝnjĞ ĐĂƉŝůůĂƌLJ ĨŽƌŵĂƟŽŶ͘

/ŶĐƌĞĂƐĞƐŝŶĐĂƉŝůůĂƌLJĨŽƌŵĂƟŽŶĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KĐŽŶƚƌŽůǁĞƌĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞ

ůĞŌƐŽůĞŝŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϯϮϵ;ϱͲĨŽůĚͿ͕'^KͲϰϴϳď;ϰͲĨŽůĚͿĂŶĚ'^KͲϰϵϱ;ϰͲĨŽůĚͿ͘ĂƉŝůůĂƌLJ

ĨŽƌŵĂƟŽŶĂůƐŽĂƉƉĞĂƌĞĚŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶƚŚĞůĞŌƐŽůĞŝŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϵϰ;Ϯ͘ϱͲĨŽůĚͿ͕ďƵƚƚŚŝƐ

ǁĂƐŶŽƚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ;&ŝŐƵƌĞϲͿ͘

Figure 6. /Ŷ ǀŝǀŽ ĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ ĂŌĞƌ ϭϰƋϯϮ ŵŝZ ŝŶŚŝďŝƟŽŶ͘ ZĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞ ŝŵĂŐĞƐ ŽĨ ϯϭ ƐƚĂŝŶŝŶŐ ŝŶ ƌŝŐŚƚ ;ŶŽƌŵŽdžŝĐͿ ĂŶĚ ůĞŌ

;ŝƐĐŚĞŵŝĐͿƐŽůĞƵƐŵƵƐĐůĞƐŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KƐĂŶĚƋƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶϯϭнĂƌĞĂďĞƚǁĞĞŶƌŝŐŚƚĂŶĚůĞŌƐŽůĞƵƐ

ŵƵƐĐůĞƐ͕ƌĞůĂƟǀĞƚŽƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲĐŽŶƚƌŽů͘WĞƌŐƌŽƵƉ͕ůĞŌĂŶĚƌŝŐŚƚƐŽůĞƵƐŵƵƐĐůĞƐĨƌŽŵϵŵŝĐĞǁĞƌĞ

ŝŶĐůƵĚĞĚ͘&ƌŽŵĞĂĐŚŵƵƐĐůĞ͕ϲƐĞĐƟŽŶƐǁĞƌĞƵƐĞĚĂŶĚĨƌŽŵĞĂĐŚƐĞĐƟŽŶ͕ϭƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞƉŚŽƚŽŐƌĂƉŚǁĂƐƵƐĞĚ͘dŚĞƐĐĂůĞďĂƌ

ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐϭϬϬђŵ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶц^D͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͘

/ŶsŝǀŽdĂƌŐĞƚ'ĞŶĞZĞŐƵůĂƟŽŶ

tĞƐĞůĞĐƚĞĚƚŚĞϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐĨŽƌƚŚĞŝƌƉŽƚĞŶƟĂůƚŽƚĂƌŐĞƚĂďƌŽĂĚƌĂŶŐĞŽĨƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐĂŶĚ

ƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐ͘ƐŝƚǁŽƵůĚŶŽƚďĞĨĞĂƐŝďůĞƚŽĐŽŶĮƌŵƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨĂůůƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚƐ͕

ǁĞŵĂĚĞĂƐĞůĞĐƟŽŶďĂƐĞĚŽŶƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƚĂƌŐĞƚƐŝƚĞƐ͕ĐŽŶƐĞƌǀĞĚďĞƚǁĞĞŶŚƵŵĂŶƐĂŶĚŵŝĐĞ͕ŝŶƚŚĞ

ϯ͛hdZƐŽĨƉŽƚĞŶƟĂůϭϰƋϯϮŵŝZƚĂƌŐĞƚƐ;KŶůŝŶĞdĂďůĞsͿ͘ƐǁĞŚĂǀĞƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƐŚŽǁŶ͕ŵŝZͲϰϴϳďŚĂƐ

ŽŶůLJϭϰĐŽŶƐĞƌǀĞĚƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐ͘tĞĐŽŶĮƌŵĞĚƚŚĂƚŵŝZͲϰϴϳďĚŝƌĞĐƚůLJƚĂƌŐĞƚƐƚŚĞǀĂƐŽĂĐƟǀĞ

/ŶƐƵůŝŶZĞĐĞƉƚŽƌ^ƵďƐƚƌĂƚĞϭ;/Z^ϭͿŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͕ůĞĂĚŝŶŐƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚƐƵƌǀŝǀĂůŽĨďŽƚŚƐŵŽŽƚŚ

ŵƵƐĐůĞĐĞůůƐĂŶĚŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐ

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27

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͕/ƚŐďϯ

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dŐĩϮ͕/ƚŐĂǀ

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͕^ƚĂƚϯ

ϯϯ

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ϯϰ

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(15)

72

tĞƵƐĞĚƌƚͬƋWZƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƐĞŐĞŶĞƐǁĞƌĞƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚŝŶƚŚĞůĞŌĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƐ

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ŽďƐĞƌǀĞĚ ƵƉͲƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ƐĞǀĞƌĂů ƚĂƌŐĞƚ ŐĞŶĞƐ ĨŽƌ ŵŝZͲϯϮϵ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ důƌϰ͕ sĞŐĨĂ ĂŶĚ &ŐĨƌϮ Ăƚ ϯ͕

ĂŶĚDĞĨϮĂĂŶĚ&ŐĨƌϮĂƚϳĚĂLJƐĂŌĞƌ,>/;&ŝŐƵƌĞϳͲͿ͘/ŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϵϰ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚ

ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐdůƌϰĂŶĚsĞŐĨĂĂƚĚĂLJϯĂŶĚŽĨdůƌϰ;ƉсϬ͘ϬϳͿ͕ƌĨϲ͕ĨŶďϮ;ƉсϬ͘ϬϳͿĂŶĚ

&ŐĨƌϮ Ăƚ ĚĂLJ ϳ ĂŌĞƌ ,>/ ;&ŝŐƵƌĞ ϳͲͿ͘ Ɛ ŵŝZͲϯϮϵ ǁĂƐ Ă ůĂƚĞͲƌĞƐƉŽŶĚĞƌ͕ ƚŚĞ ƐƚƌŽŶŐĞƐƚ ďĞŶĞĮƚƐ ŽĨ

ŵŝZͲϯϮϵŝŶŚŝďŝƟŽŶǁĞƌĞĞdžƉĞĐƚĞĚƚŽďĞŽďƐĞƌǀĞĚĞĂƌůLJĂŌĞƌ,>/͕ŝŶĐŽŶƚƌĂƐƚƚŽŵŝZͲϰϵϰǁŚŝĐŚĂƐĂŶ

ĞĂƌůLJͲƌĞƐƉŽŶĚĞƌǁĂƐƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚƌĂƉŝĚůLJĂŌĞƌ,>/ĂŶĚƚŚĞƌĞĨŽƌĞďĞŶĞĮƚƐŽĨŝŶŚŝďŝƟŽŶǁĞƌĞĞdžƉĞĐƚĞĚ

ƚŽďĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƚůĂƚĞƌƟŵĞƉŽŝŶƚƐ͘tĞƵƐĞĚďŽƚŚŝŶǀŝƚƌŽƐƚƵĚŝĞƐŝŶŚƵŵĂŶƉƌŝŵĂƌLJŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐ

ĂŶĚĚƵĂůůƵĐŝĨĞƌĂƐĞƌĞƉŽƌƚĞƌŐĞŶĞĂƐƐĂLJƐƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƌĞŐƵůĂƚĞĚƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐĂƌĞĂůƐŽ

ƚĂƌŐĞƚƐĨŽƌŵŝZͲϯϮϵĂŶĚͬŽƌŵŝZͲϰϵϰŝŶŚƵŵĂŶƐ͘tĞĨŽƵŶĚƚŚĂƚŚƵŵĂŶD&ϮŝƐĂĚŝƌĞĐƚƚĂƌŐĞƚĨŽƌ

ŚƐĂͲŵŝZͲϯϮϵ͕ǁŚŝůĞŚƵŵĂŶ&'&ZϮ͕s'&ĂŶĚ&EϮĂƌĞĚŝƌĞĐƚƚĂƌŐĞƚƐĨŽƌŚƐĂͲŵŝZͲϰϵϰ͘s'&ǁĂƐ

ĨŽƵŶĚƚŽďĞƌĞŐƵůĂƚĞĚďLJŚƐĂͲŵŝZͲϯϮϵ͕ďƵƚŶŽƚǀŝĂĚŝƌĞĐƚďŝŶĚŝŶŐŽĨŚƐĂͲŵŝZͲϯϮϵƚŽƚŚĞs'&ϯ͛hdZ

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ĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϯϮϵĂƚĚĂLJƐϯ;ͿĂŶĚϳ;ͿĂŌĞƌ,>/͘džƉƌĞƐƐŝŽŶůĞǀĞůƐŽĨƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐ

ĨŽƌŵŝZͲϰϵϰƌĞůĂƟǀĞƚŽ,ƉƌƚϭŝŶĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KͲϰϵϰĂƚĚĂLJƐϯ;ͿĂŶĚϳ;ͿĂŌĞƌ,>/͘WĞƌŐƌŽƵƉ͕

ĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞƟƐƐƵĞŽĨϮ;ĚĂLJϯͿĂŶĚϵ;ĚĂLJϳͿŵŝĐĞǁĂƐƵƐĞĚ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶц^D͘ΎƉфϬ͘Ϭϱ͘

(16)

3-I

Figure 8./ŶǀŝƚƌŽĞīĞĐƚƐŽĨϭϰƋϯϮŵŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶ͘&/dͲůĂďĞůůĞĚ'^KƐĂƌĞƌĞĂĚŝůLJƚĂŬĞŶƵƉďLJƉƌŝŵĂƌLJ,hsƐ;Ϳ͕ƉƌŝŵĂƌLJ,h&Ɛ

;Ϳ ĂŶĚ ƉƌŝŵĂƌLJ ,h^DƐ ;Ϳ͘ WƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ ŽĨ ƉƌŝŵĂƌLJ ,hƐ ;Ϳ͕ ƉƌŝŵĂƌLJ ,h&Ɛ ;Ϳ ĂŶĚ ƉƌŝŵĂƌLJ ,h^DƐ ;&Ϳ ĂŌĞƌ '^K

ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ;ϭϬŶŐͬђůͿŵĞĂƐƵƌĞĚďLJϯ,ͲƚŚLJŵŝĚŝŶĞŝŶĐŽƌƉŽƌĂƟŽŶƌĞůĂƟǀĞƚŽ'^KͲŽŶƚƌŽů͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶц^DĂŶĚ

ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚůĞĂƐƚϯŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͘;'Ͳ<ͿKƵƚŐƌŽǁƚŚŽĨŶĞŽǀĞƐƐĞůƐĨƌŽŵϱͲĚĂLJĐŽůůĂŐĞŶͲĞŵďĞĚĚĞĚŵƵƌŝŶĞƚŚŽƌĂĐŝĐ

ĂŽƌƟĐƌŝŶŐĞdžƉůĂŶƚƐƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ'^KƐ͘;>ͿYƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨŶĞŽǀĞƐƐĞůƐ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶц^DĂŶĚƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚůĞĂƐƚϮ

ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁŝƚŚϰƌŝŶŐƐƉĞƌĐŽŶĚŝƟŽŶ͘ΎƉфϬ͘ϬϱĂŶĚΎΎƉфϬ͕ϬϭĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ'^KĐŽŶƚƌŽů͘

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ĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐƌĞƋƵŝƌĞƐĂĐƟǀĂƟŽŶĂŶĚƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶŽĨĂƌƚĞƌŝĂůĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůĐĞůůƐ͕ƐŵŽŽƚŚŵƵƐĐůĞĐĞůůƐ

ĂŶĚ ŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ǁĞ ƐƚƵĚŝĞĚ ƚŚĞ ĞīĞĐƚ ŽĨ '^K ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽŶ ƚŚĞƐĞ ƚŚƌĞĞ ĐĞůů ƚLJƉĞƐ͘

hƐŝŶŐ&/dͲůĂďĞůĞĚ'^KƐ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚ'^KƐĂƌĞƌĞĂĚŝůLJƚĂŬĞŶƵƉŝŶƚŽĂůůƚŚƌĞĞĐĞůůƚLJƉĞƐǁŝƚŚŝŶ

ƐĞǀĞƌĂůŚŽƵƌƐ͕ǁŝƚŚŽƵƚƚŚĞŶĞĞĚĨŽƌĂŶLJƚƌĂŶƐĨĞĐƟŽŶĂŐĞŶƚ;&ŝŐƵƌĞƐϴͲͿ͘/ŶĂƌƚĞƌŝĂůĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůĐĞůůƐ͕

ŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŵŝZͲϯϮϵ͕ŵŝZͲϰϴϳďĂŶĚŵŝZͲϰϵϱĂůůůĞĚƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚĐĞůůƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶďLJĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ

ϮϬй͕ ϱϬй ĂŶĚ ϯϱй ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ͘ /ŶŚŝďŝƟŽŶ ŽĨ ŵŝZͲϰϵϰ ĚŝĚ ŶŽƚ ĂīĞĐƚ ĞŶĚŽƚŚĞůŝĂů ĐĞůů ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ

(17)

ϳϰ

;&ŝŐƵƌĞϴͿ͘/ŶĐŽŶƚƌĂƐƚ͕ŝŶŵLJŽĮďƌŽďůĂƐƚƐǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨϮϬйŝŶĐĞůůƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶĂŌĞƌ

ŵŝZͲϰϵϰŝŶŚŝďŝƟŽŶ;&ŝŐƵƌĞϴͿ͕ǁŚĞƌĞĂƐŶŽĞīĞĐƚƐǁĞƌĞŽďƐĞƌǀĞĚĨŽƌƚŚĞŽƚŚĞƌ'^KƐ͘EŽŶĞŽĨƚŚĞ

'^KƐŚĂĚĞīĞĐƚƐŽŶƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶŽĨƐŵŽŽƚŚŵƵƐĐůĞĐĞůůƐ;&ŝŐƵƌĞϴ&Ϳ͕ĂƐǁĞŚĂĚƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƐŚŽǁŶĨŽƌ

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Ϯϲ

.

tĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂŶĂŽƌƟĐƌŝŶŐĂƐƐĂLJƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞ'^KͲŝŶĚƵĐĞĚƐƉƌŽƵƚĨŽƌŵĂƟŽŶĞdžǀŝǀŽ͘tĞŽďƐĞƌǀĞĚ

ƚŚĂƚŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨĂůůĨŽƵƌƐĞůĞĐƚĞĚϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐǁŝƚŚ'^KƐůĞĚƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚƐƉƌŽƵƚĨŽƌŵĂƟŽŶ

ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ'^KͲĐŽŶƚƌŽů;&ŝŐƵƌĞƐϴ'Ͳ>Ϳ͘

Discussion

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ƐƟŵƵůĂƚĞƐďŽƚŚĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝŶƚŚĞĂĚĚƵĐƚŽƌŵƵƐĐůĞĂŶĚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝŶƚŚĞŝƐĐŚĞŵŝĐĐĂůĨŵƵƐĐůĞ͘

tĞŵĂĚĞƵƐĞŽĨƚŚĞŝƌŵĂƐƚĞƌƐǁŝƚĐŚĐŚĂƌĂĐƚĞƌƚŽŝĚĞŶƟĨLJŵŝZƐƚŚĂƚƌĞŐƵůĂƚĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶǀŝĂ

ZĞǀĞƌƐĞdĂƌŐĞƚWƌĞĚŝĐƟŽŶ͘/ŶĂƚŽƚĂůƐĞƚŽĨŶĞĂƌůLJϮϬϬŐĞŶĞƐĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚďŽƚŚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚ

ĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͕ƚŚĞƌĞǁĂƐĞŶƌŝĐŚŵĞŶƚĨŽƌďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞƐŽĨϮϳŵŝZƐƚŚĂƚĂůůďĞůŽŶŐƚŽƚŚĞŵŝZŐĞŶĞ

ĐůƵƐƚĞƌŽŶŚƵŵĂŶĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞϭϰ͘ϭϰƋϯϮŵŝZƐĂƌĞƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚĚƵƌŝŶŐĞīĞĐƟǀĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ

ŝŶŵŝĐĞ͘tĞƵƐĞĚ'ĞŶĞ^ŝůĞŶĐŝŶŐKůŝŐŽŶƵĐůĞŽƟĚĞƐƚŽŝŶŚŝďŝƚƚŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨĨŽƵƌϭϰƋϯϮŵŝZƐŝŶǀŝǀŽ

ĂŶĚĨŽůůŽǁĞĚďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJƚŽƚŚĞƉĂǁĂŌĞƌĚŽƵďůĞůŝŐĂƟŽŶŽĨƚŚĞůĞŌĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJŝŶŵŝĐĞ͘

ůƚŚŽƵŐŚƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚŝĞƐŚĂǀĞĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚďĞŶĞĮĐŝĂůĞīĞĐƚƐŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŵŝZŝŶŚŝďŝƟŽŶŽŶƉŽƐƚͲ ŝƐĐŚĞŵŝĐŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕ƚŚĞĞīĞĐƚƐŝnjĞŽďƐĞƌǀĞĚŚĞƌĞ͕ƉĂƌƟĐƵůĂƌůLJĨŽƌŵŝZͲϯϮϵ͕ŝƐƵŶƉƌĞĐĞĚĞŶƚĞĚ͘

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ƌĞƉŽƌƚĞĚŽŶƚŚĞƌŽůĞŽĨƚŚĞŵŝZͲϭϳͬϵϮĂĐůƵƐƚĞƌŝŶĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ͘dŚĞLJƐŚŽǁĞĚ

ƚŚĂƚŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŵŝZͲϵϮĂŝŵƉƌŽǀĞĚƉŽƐƚͲŝƐĐŚĞŵŝĐďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJŝŶϱϳůͬϲŵŝĐĞ͘ůƚŚŽƵŐŚƚŚĞ

ĂƵƚŚŽƌƐĚŽŶŽƚƌĞƉŽƌƚƚŚĞĂĐƚƵĂůƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐŽĨďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJ͕ƚŚĞŝƌ>W/ŝŵĂŐĞƐĐůĞĂƌůLJƐŚŽǁ

ƚŚĂƚŵŝĐĞŚĂǀĞŶŽƚƌĞĐŽǀĞƌĞĚĂƚĚĂLJϭϰĂŌĞƌĚŽƵďůĞůŝŐĂƟŽŶŽĨƚŚĞĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJĂŶĚǀĞŝŶ͘/ŶϮϬϭϭ͕

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7

ƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚŝŶŚŝďŝƟŽŶŽĨŵŝZͲϭϬϬĂůƐŽůĞĂĚƐƚŽŝŵƉƌŽǀĞĚďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJĂŌĞƌ

ŝƐĐŚĞŵŝĂ͘dŚĞĂƵƚŚŽƌƐĚĞƐĐƌŝďĞĚĂŶĂďƐŽůƵƚĞŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨϭϬƚŽϭϱйĂƚĚĂLJϳĂŌĞƌĚŽƵďůĞ

ůŝŐĂƟŽŶŽĨƚŚĞĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJŝŶϱϳ>ͬϲŵŝĐĞ͘&ŝŶĂůůLJŝŶϮϬϭϮ͕zŝŶĞƚĂů

10

ƚŽŽŬĂŶŽƉƉŽƐŝƚĞĂƉƉƌŽĂĐŚ

ĂŶĚ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ƚŚĂƚ ŽǀĞƌͲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ŵŝZͲϭϱĂ ĂƩĞŶƵĂƚĞƐ ƉŽƐƚͲŝƐĐŚĞŵŝĐ ďůŽŽĚ ŇŽǁ ƌĞĐŽǀĞƌLJ͕

ƌĞƐƵůƟŶŐŝŶĂŶĂďƐŽůƵƚĞĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨϭϬйĂƚĚĂLJϳĂŶĚϮϱйĂƚĚĂLJϭϰĂŌĞƌĞdžĐŝƐŝŽŶŽĨƚŚĞ

ĨĞŵŽƌĂůĂƌƚĞƌLJ͕ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĐŽŶƚƌŽůĂŶŝŵĂůƐ͘

hƐŝŶŐĂůĂƌŐĞͲƐĐĂůĞZdWƚŽŝĚĞŶƟĨLJŵŝZƐƚŚĂƚƌĞŐƵůĂƚĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕ŽƌĂŶLJƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂůƉƌŽĐĞƐƐ

ĨŽƌ ƚŚĂƚ ŵĂƩĞƌ͕ ŝƐ Ă ŶŽǀĞů ĂƉƉƌŽĂĐŚ͘ &Žƌ ŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕ ƚŚĞ ZdW ƉƌŽǀĞĚ ďŽƚŚ Ă ƌŽďƵƐƚ ĂŶĚ

ĞīĞĐƟǀĞŵĞƚŚŽĚ͘tĞƌĞĐŽǀĞƌĞĚŵŽƐƚŵŝZƐƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƌĞƉŽƌƚĞĚƚŽďĞĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐ

ĂŶĚŝĚĞŶƟĮĞĚĂůĂƌŐĞƐĞƚŽĨŶŽǀĞůŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŵŝZƐ͕ƚŚĞϭϰƋϯϮŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌ͘dŚĞĨĂĐƚƚŚĂƚ

ŝŶŚŝďŝƟŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝZƐ ŝŶĚĞĞĚ ŝŶĐƌĞĂƐĞƐďůŽŽĚ ŇŽǁ ƌĞĐŽǀĞƌLJĂŌĞƌ ŝƐĐŚĞŵŝĂ ĂŶĚ ĞŶŚĂŶĐĞĚ ďŽƚŚ

ĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶĞƐŝƐĂŶĚĂŶŐŝŽŐĞŶĞƐŝƐŝŶǀŝǀŽ͕ƐƵƉƉŽƌƚƐƚŚĞǀĂůŝĚŝƚLJŽĨƚŚŝƐŶŽǀĞůŵĞƚŚŽĚ͘

/ŶƚĞƌĞƐƟŶŐůLJŚŽǁĞǀĞƌ͕ǁĞĚŝĚŶŽƚŽŶůLJƌĞĐŽǀĞƌŵŝZƐƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƌĞƉŽƌƚĞĚƚŽŝŶŚŝďŝƚŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕

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ϴ͕ϭϰ

ĂŶĚ

ŵŝZͲϰϮϰ

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ϯϱ

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ŐĞŶĞƐĐŽŶƐŝƐƚĞĚŵĂŝŶůLJŽĨƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐĂŶĚƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐŐĞŶĞƐ͖ŵŝZƐƉƌĞĚŝĐƚĞĚƚŽƚĂƌŐĞƚƚŚĞƐĞ

(18)

3-I

ŐĞŶĞƐĂƌĞƚŚĞƌĞĨŽƌĞůŝŬĞůLJƚŽŝŶŚŝďŝƚŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͘WĞƌŚĂƉƐ͕ƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨƉƌŽͲŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ

ĂŶĚ ĂŶƟͲŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ ƉĂƚŚǁĂLJƐ ĂƌĞ ŵŽƌĞ ƟŐŚƚůLJ ŝŶƚĞƌƚǁŝŶĞĚ ƚŚĂŶ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJ ƚŚŽƵŐŚƚ͘ dŚŝƐ

ĮŶĚŝŶŐ ĂůƐŽŝŶĚŝĐĂƚĞƐƚŚĂƚƚŚĞZdWĐŽƵůĚ ďĞƵƐĞĚƚŽŝĚĞŶƟĨLJƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐŵŝZƐ͕ƚĂƌŐĞƟŶŐĂŶƟͲ ĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐ ŐĞŶĞƐ͘ EĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ ĐŽƵůĚ ƉŽƚĞŶƟĂůůLJ ďĞ ŝŵƉƌŽǀĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ŵŝZͲŵŝŵŝĐƐ͕

ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ŽǀĞƌͲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ŵŝZƐ ĂŶĚ ĚŽǁŶͲƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ƚŚĞŝƌ ĂŶƟͲĂƌƚĞƌŝŽŐĞŶŝĐ ƚĂƌŐĞƚƐ͘

,ŽǁĞǀĞƌ͕ŵŝZͲŽǀĞƌĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶďLJƵƐĞŽĨĞ͘Ő͘ŵŝZͲŵŝŵŝĐƐŝƐůŝŬĞůLJƚŽůĞĂĚƚŽŵŽƌĞŽīͲƚĂƌŐĞƚĞīĞĐƚƐ

ƚŚĂŶŝŶŚŝďŝƟŽŶ͕ĂƐŵŝZŽǀĞƌͲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚŚĞŶĐĞŐĞŶĞͲŝŶŚŝďŝƚŽƌLJĂĐƟǀŝƚLJŝŶŽƌŐĂŶƐĂŶĚƟƐƐƵĞƐŶŽƚ

ĞŶĚŽŐĞŶŽƵƐůLJĞdžƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞƚĂƌŐĞƚĞĚŵŝZĐĂŶůŝŬĞůLJŽĐĐƵƌ͘

ůƚŚŽƵŐŚƐĞǀĞƌĂůŵŝZͲƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƉƌĞĚŝĐƟŽŶĂůŐŽƌŝƚŚŵƐĂƌĞĂǀĂŝůĂďůĞŽŶůŝŶĞ͕ǁĞĐŚŽƐĞƚŽƌĞƐƚƌŝĐƚŽƵƌ

ZdWƐƚŽǁǁǁ͘ƚĂƌŐĞƚƐĐĂŶ͘ŽƌŐ͘/ŶĂƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚLJŽŶƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵƐŝŶŵŝZͲďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞƐ͕ǁĞĨŽƵŶĚ

ƉƌĞĚŝĐƟŽŶƐ ŵĂĚĞ ďLJ dĂƌŐĞƚ^ĐĂŶ ƚŽ ŚĂǀĞ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϲϬй ĂĐĐƵƌĂĐLJ

ϯϲ

͖ ĐŽŵďŝŶĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ůĂƌŐĞ

ŶƵŵďĞƌŽĨŐĞŶĞƐŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞZdW͕dĂƌŐĞƚ^ĐĂŶ͛ƐƉƌĞĚŝĐƟŽŶƐĂůŽŶĞƉƌŽǀĞĚƌŽďƵƐƚĞŶŽƵŐŚƚŽŝĚĞŶƟĨLJ

ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ ŵŝZƐ͘ DŝĐƌŽƌƌĂLJ ĂŶĂůLJƐĞƐ ƐŚŽǁĞĚ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ŵŽƐƚ ϭϰƋϯϮ ŵŝZ

ŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌŵĞŵďĞƌƐĚƵƌŝŶŐĞīĞĐƟǀĞŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ͕ǁŚŝĐŚĨƵƌƚŚĞƌǀĂůŝĚĂƚĞƐƚŚĞĮŶĚŝŶŐƐŽĨďŽƚŚ

ZdWƐ͘

dŚĞϭϰƋϯϮŵŝZŐĞŶĞĐůƵƐƚĞƌŝƐŚŝŐŚůLJĐŽŶƐĞƌǀĞĚďĞƚǁĞĞŶŚƵŵĂŶƐĂŶĚŵŝĐĞ͘KĨƚŚĞĨŽƵƌϭϰƋϯϮŵŝZƐ

ƐĞůĞĐƚĞĚĨŽƌŝŶǀŝǀŽƐŝůĞŶĐŝŶŐŚĞƌĞ͕ŽŶůLJƚŚĞƐĞƋƵĞŶĐĞŽĨŚƐĂͲŵŝZͲϯϮϵǀĂƌŝĞĚƐůŝŐŚƚůLJĨƌŽŵŝƚƐŵƵƌŝŶĞ

ǀĂƌŝĂŶƚŵŵƵͲŵŝZͲϯϮϵ;KŶůŝŶĞdĂďůĞƐsͲͲͿ͘zĞƚ͕ŵĂŶLJƉƵƚĂƟǀĞďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞƐǁĞƌĞĐŽŶƐĞƌǀĞĚďĞƚǁĞĞŶ

ŚƵŵĂŶƐĂŶĚŵŝĐĞ͘^ƵƌƉƌŝƐŝŶŐůLJ͕ŵŝZͲϰϵϱ͕ǁŚŝĐŚŚĂĚƚŚĞŵŽƐƚƉƵƚĂƟǀĞƉƌŽͲĂƌƚĞƌŝŽͲĂŶĚƉƌŽͲĂŶŐŝŽŐĞŶŝĐ

ƚĂƌŐĞƚƐŝŶZdWϭ͕ŚĂĚƚŚĞůĞĂƐƚĐŽŶƐĞƌǀĞĚƚĂƌŐĞƚƐŝƚĞƐŽĨƚŚĞĨŽƵƌƐĞůĞĐƚĞĚŵŝZƐ͘ƐĐŽŶƐĞƌǀĂƟŽŶŽǀĞƌ

ƐƉĞĐŝĞƐŽŌĞŶƌĞŇĞĐƚƐƚŚĞďŝŽůŽŐŝĐĂůƐŝŐŶŝĮĐĂŶĐĞŽĨŐĞŶŽŵŝĐƐĞƋƵĞŶĐĞƐ͕ƉĞƌŚĂƉƐƚŚŝƐůŽǁĞƌĚĞŐƌĞĞ

ŽĨ ĐŽŶƐĞƌǀĂƟŽŶ ĞdžƉůĂŝŶƐ ƚŚĞ ŵŽƌĞ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ĞīĞĐƚƐ ŽĨ ŵŝZͲϰϵϱ ŝŶŚŝďŝƟŽŶ ŽŶ ŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ

ĂƐŵĞĂƐƵƌĞĚďLJŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ͘/ƚŵĂLJĂůƐŽĞdžƉůĂŝŶǁŚLJŵŝZͲϰϵϱǁĂƐŶŽƚƌĞŐƵůĂƚĞĚĚƵƌŝŶŐ

ĞīĞĐƟǀĞǀĂƐĐƵůĂƌƌĞŵŽĚĞůŝŶŐĂŶĚŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶŝŶŵŝĐĞ͕ǁŚLJŝƚŚĂĚůĞƐƐƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚƐŝŶƚŚĞ

ĞǀŝĚĞŶĐĞͲďĂƐĞĚZdWϮĂŶĚǁŚLJǁĞĐŽƵůĚŶŽƚĐŽŶĮƌŵƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐĂŌĞƌ'^KͲ ϰϵϱƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

DŝZͲϰϴϳďŝƐĂŶĞdžĐĞƉƟŽŶĂůŵŝZĂƐŝƚŚĂƐŽŶůLJϭϰĐŽŶƐĞƌǀĞĚƉƵƚĂƟǀĞƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐŝŶďŽƚŚŚƵŵĂŶƐĂŶĚ

ŵŝĐĞ͘tĞƉƌĞǀŝŽƵƐůLJĐŽŶĮƌŵĞĚƚŚĞƌŽůĞŽĨŵŝZͲϰϴϳďŝŶŽƵƚǁĂƌĚƌĞŵŽĚĞůŝŶŐŽĨƚŚĞĂŽƌƚĂ͕ǀŝĂƚĂƌŐĞƟŶŐ

ƚŚĞƉƌŽͲƐƵƌǀŝǀĂůĨĂĐƚŽƌ/ŶƐƵůŝŶZĞĐĞƉƚŽƌ^ƵďƐƚƌĂƚĞϭŝŶǀŝǀŽŝŶƌĂƚƐĂŶĚŝŶǀŝƚƌŽŝŶŚƵŵĂŶƉƌŝŵĂƌLJĂƌƚĞƌŝĂů

ĐĞůůƐ

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ƐůŝŐŚƚůLJŵŽƌĞŵŽĚĞƌĂƚĞĞīĞĐƚƐŽĨŵŝZͲϰϴϳďŝŶŚŝďŝƟŽŶŽŶďůŽŽĚŇŽǁƌĞĐŽǀĞƌLJĂŶĚŶĞŽǀĂƐĐƵůĂƌŝnjĂƟŽŶ

ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽŵŝZͲϯϮϵĂŶĚŵŝZͲϰϵϰŝŶŚŝďŝƟŽŶ͘ƌĞĐĞŶƚƐƚƵĚLJŽŶƚŚĞƌŽůĞŽĨŵŝZͲϰϴϳďŝŶŚƵŵĂŶůƵŶŐ

ĐĂŶĐĞƌĚŝĚĐŽŶĮƌŵ^hϭϮ͕D/ϭ͕tEdϱĂŶĚ<Z^ĂƐĚŝƌĞĐƚƚĂƌŐĞƚƐĨŽƌŵŝZͲϰϴϳď

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Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

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