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The handle http://hdl.handle.net/1887/47467 holds various files of this Leiden University dissertation

Author: Welten, S.M.J.

Title: The role of 14q32 microRNAs in vascular remodelling

Issue Date: 2017-03-09

hƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐŝŶŚƵŵĂŶƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐĂĚŝƉŽƐĞ

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ϰĞƉĂƌƚŵĞŶƚŽĨDĞĚŝĐĂů^ƚĂƟƐƟĐƐĂŶĚŝŽŝŶĨŽƌŵĂƟĐƐ͕

Chapter 8

202

Abstract

KďũĞĐƟǀĞ͗/ŶƌĞĐĞŶƚLJĞĂƌƐ͕ŝƚŚĂƐďĞĐŽŵĞĐůĞĂƌƚŚĂƚĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞ͕ďŽƚŚƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞ

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ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůĂƌƚĞƌŝĂůĚŝƐĞĂƐĞ͘tĞĂŝŵĞĚƚŽŝĚĞŶƟĨLJƐƵŝƚĂďůĞŵŝĐƌŽZEƐďŝŽŵĂƌŬĞƌƐƚŽ

ŝĚĞŶƟĨLJƐĞǀĞƌĞĐƌŝƟĐĂůůŝŵďŝƐĐŚĞŵŝĂ;>/ͿƉĂƟĞŶƚƐĂƚƌŝƐŬŽĨŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶ͘

DĞƚŚŽĚƐ͗^dĂŶĚWsdƐĂŵƉůĞƐǁĞƌĞĐŽůůĞĐƚĞĚĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐƵŶĚĞƌŐŽŝŶŐŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶďĞĐĂƵƐĞ

ŽĨƐĞǀĞƌĞ>/͘ƐĐŽŶƚƌŽůƐ͕^dǁĂƐĐŽůůĞĐƚĞĚĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐƚŚĂƚƵŶĚĞƌǁĞŶƚĞůĞĐƟǀĞŬŶĞĞͲƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚ͘

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ǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJĂŶĚƐƉĞĐŝĮĐŝƚLJĨŽƌĚŝīĞƌĞŶƟĂůůLJĞdžƉƌĞƐƐĞĚŵŝĐƌŽZEƐ͘

ZĞƐƵůƚƐ͗ DƵůƟƉůĞdž ƋWZ ĂŶĂůLJƐĞƐ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ ŐůŽďĂů ĚŽǁŶƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ŵŝĐƌŽZE ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ

ŝŶ ^d ŽĨ >/ ƉĂƟĞŶƚƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ŝŐŚƚ ŵŝĐƌŽZEƐ ŚŽǁĞǀĞƌ͕ ŽĨ ǁŚŝĐŚ Ɛŝdž ďĞůŽŶŐ ƚŽ Ă

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ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ͗^ŝdžϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐĂƌĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚŝŶ^dĂŶĚWsdŽĨƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ>/͘

tĞƐŚŽǁƚŚĂƚϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐŵŝZͲϭϮϳ͕ŵŝZͲϭϯϰ͕ŵŝZͲϯϳϬ͕ŵŝZͲϯϳϲĐ͕ŵŝZͲϰϭϭĂŶĚŵŝZͲϱϯϵŝŶ^d

ĂƌĞƉƌŽŵŝƐŝŶŐďŝŽŵĂƌŬĞƌƐƚŽŝĚĞŶƟĨLJ>/ƉĂƟĞŶƚƐǁŚŽĂƌĞĂƚƌŝƐŬŽĨŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶ͘

8

/ŶƚƌŽĚƵĐƟŽŶ

WĞƌŝƉŚĞƌĂů ĂƌƚĞƌŝĂů ĚŝƐĞĂƐĞ ;WͿ ĚƵĞ ƚŽ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ ůŝŵŝƚƐ ďůŽŽĚ ŇŽǁ ƚŽǁĂƌĚƐ ƚŚĞ ůŽǁĞƌ

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ƐƵƌǀŝǀĂů ĨŽƌ >/ ƉĂƟĞŶƚƐ ŝƐ ŽŶůLJ ϳϱй ĂŶĚ ϯϬ ƚŽ ϰϬй ǁŝůů ŚĂǀĞ ƵŶĚĞƌŐŽŶĞ ĂŵƉƵƚĂƟŽŶ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚƌĞĞ

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ŵĞůůŝƚƵƐĂŶĚW^ϱͲϭϮ͘DŝĐƌŽZEƐĂƌĞĂĐůĂƐƐŽĨŶŽŶͲĐŽĚŝŶŐZEŵŽůĞĐƵůĞƐ;ΕϮϮŶƵĐůĞŽƟĚĞƐůŽŶŐͿƚŚĂƚ

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ĚĞƐĐƌŝďĞĚ͕ ǁŚĞƌĞ ŽďĞƐŝƚLJ ŝƐ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă ŵŽƌĞ ĨĂǀŽƵƌĂďůĞ ƉƌŽŐŶŽƐŝƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ŶŽŶͲŽďĞƐĞ

ƉĂƟĞŶƚƐŝŶĨŽƌĞdžĂŵƉůĞŚĞĂƌƚĨĂŝůƵƌĞƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĐŽƌŽŶĂƌLJŚĞĂƌƚĚŝƐĞĂƐĞ^ϭϱͲϭϳ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ

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ĂŶ ĞŶĚŽĐƌŝŶĞ ŽƌŐĂŶ ƚŚĂƚ ƐĞĐƌĞƚĞƐ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ŵĞĚŝĂƚŽƌƐ ĂŶĚ ĂĚŝƉŽŬŝŶĞƐ^ϭϴ͘ sĂƌŝĂƟŽŶƐ ŝŶ ďŽĚLJ ĨĂƚ

ĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ͕ďƵƚĂůƐŽƚŚĞŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƐƚĂƚƵƐĂŶĚŵĞƚĂďŽůŝĐƉƌŽĮůĞŽĨƚŚĞƐĞĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞĚĞƉŽƚƐ͕

ĐĂŶĐŽŶƚƌŝďƵƚĞƚŽƚŚĞƌŝƐŬŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ^ϭϵͲϮϭ͘&ŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞŽĨ

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ŵĂLJďĞĂƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚĂƐƚŚĞƋƵĂŶƟƚLJŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ͘

WĞƌŝǀĂƐĐƵůĂƌĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞ͕ǁŚŝĐŚůŝŶĞƐƚŚĞďůŽŽĚǀĞƐƐĞůƐ͕ŚĂƐďŽƚŚĞŶĚŽĐƌŝŶĞĂŶĚƉĂƌĂĐƌŝŶĞĞīĞĐƚƐ

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ƌĞĐĞŝǀĞĚŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐĂƩĞŶƟŽŶŝŶǀĂƐĐƵůĂƌďŝŽůŽŐLJĂƐŝƚŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽƉůĂLJĂƌŽůĞŝŶƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐ

ĂŶĚĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ^Ϯϰ.

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ƚŚĞŝĚĞŶƟĮĞĚŵŝĐƌŽZEƐŵĂLJĂůƐŽƉƌŽǀŝĚĞŝŶƐŝŐŚƚƐŝŶƚŽƚŚĞĐŽŵƉůĞdžŝŶƚĞƌƉůĂLJďĞƚǁĞĞŶĂĚŝƉŽƐĞĂŶĚ

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Methods

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ŽĨƐƵƌŐĞƌLJŽĨƚŚĞƌŝŐŚĂŵĂŶĚtŽŵĞŶ͛Ɛ,ŽƐƉŝƚĂůŝŶŽƐƚŽŶ;D͕h^ͿĂŶĚƉƌŽǀŝĚĞĚǁƌŝƩĞŶŝŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚ;ǁŚĞŶĂƉƉůŝĐĂďůĞͿ

ďĞĨŽƌĞƉĂƌƟĐŝƉĂƟŶŐŝŶƚŚĞƐƚƵĚLJ͘

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ŝĚĞŶƟĮĞĚǀŝĂƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐĂƉƉƌŽǀĞĚďLJƚŚĞůŽĐĂů/Z͘WĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞĂŵƉƵƚĂƟŽŶŐƌŽƵƉǁĞƌĞĞŶƌŽůůĞĚƵŶĚĞƌĂŶ/ZĂƉƉƌŽǀĂůƚŚĂƚ

ĂůůŽǁĞĚƵƐƚŽĐŽůůĞĐƚĚĞͲŝĚĞŶƟĮĞĚŵĞĚŝĐĂůŝŶĨŽƌŵĂƟŽŶĂŶĚƟƐƐƵĞĨƌŽŵƚŚĞĂŵƉƵƚĂƚĞĚůŝŵďǁŝƚŚŽƵƚŝŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚ͘WĂƟĞŶƚƐ

ŝŶƚŚĞĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉĂůůƵŶĚĞƌǁĞŶƚĞůĞĐƟǀĞŬŶĞĞƌĞƉůĂĐĞŵĞŶƚĨŽƌŽƐƚĞŽĂƌƚŚƌŝƟƐ͘/ŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚĨƌŽŵƚŚĞĐŽŶƚƌŽů

ĞůĞĐƟǀĞŽƌƚŚŽƉĂĞĚŝĐŐƌŽƵƉ͘

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ĐŽŵŵŝƩĞĞ ŽĨ ƚŚĞ >ĞŝĚĞŶ hŶŝǀĞƌƐŝƚLJ DĞĚŝĐĂů ĞŶƚĞƌ ĂƉƉƌŽǀĞĚ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ ƉƌŽƚŽĐŽů ;WϭϮ͘ϮϲϱͿ͘ WĂƟĞŶƚƐ ;ŶсϲͿ ƵŶĚĞƌŐŽŝŶŐ ůŽǁĞƌ

ĞdžƚƌĞŵŝƚLJŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶ;ďĞůŽǁŽƌĂďŽǀĞƚŚĞŬŶĞĞͿǁĞƌĞƌĞĐƌƵŝƚĞĚĂƚƚŚĞĚĞƉĂƌƚŵĞŶƚŽĨƐƵƌŐĞƌLJŽĨƚŚĞ>ĞŝĚĞŶhŶŝǀĞƌƐŝƚLJ

DĞĚŝĐĂůĞŶƚĞƌĂŶĚƉƌŽǀŝĚĞĚǁƌŝƩĞŶŝŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚďĞĨŽƌĞƉĂƌƟĐŝƉĂƟŶŐŝŶƚŚĞƐƚƵĚLJ͘^dĂŶĚWsdǁĂƐĐŽůůĞĐƚĞĚĨƌŽŵƉĂƟĞŶƚƐ

ƵŶĚĞƌŐŽŝŶŐĂŵƉƵƚĂƟŽŶĚƵĞƚŽƵŶƚƌĞĂƚĂďůĞĐƌŝƟĐĂůůŝŵď͘^dĂŶĚWsdƐĂŵƉůĞƐŽĨƚŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐǁĞƌĞĚĞͲŝĚĞŶƟĮĞĚĂŶĚŽŶůLJĂŐĞ

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ƉŽƉƵůĂƟŽŶͿǁĞƌĞĐŽůůĞĐƚĞĚĨƌŽŵƚŚĞĂŵƉƵƚĂƚĞĚůŝŵďŽƌĨƌŽŵƚŚĞŽƉĞƌĂƚĞĚŬŶĞĞŽĨƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJŇĂƐŚĨƌŽnjĞŶŝŶůŝƋƵŝĚ

ŶŝƚƌŽŐĞŶ͘ĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞƐĂŵƉůĞƐǁĞƌĞƐƚŽƌĞĚĂƚͲϴϬΣŝŶZEƐĞĨƌĞĞǀŝĂůƐƵŶƟůƚŚĞƟŵĞŽĨĂŶĂůLJƐŝƐ͘&ŽƌZEŝƐŽůĂƟŽŶ͕ĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞ

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ŚŽŵŽŐĞŶŝnjĞĚĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞƵƐŝŶŐĂƐƚĂŶĚĂƌĚdZ/njŽůͲĐŚůŽƌŽĨŽƌŵĞdžƚƌĂĐƟŽŶƉƌŽƚŽĐŽů͘ZEĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶĂŶĚƉƵƌŝƚLJǁĞƌĞĞdžĂŵŝŶĞĚ

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ƵƐĞĚƚŽƉƌĞƉĂƌĞƚŚĞWZƌĞĂĐƟŽŶŵŝdžǁŝƚŚĚŝůƵƚĞĚZdƉƌŽĚƵĐƚ͘ϯϴϰͲǁĞůůŵŝĐƌŽŇƵŝĚŝĐĐĂƌĚƐ;dĂƋŵĂŶΠDŝĐƌŽZE,ƵŵĂŶƌƌĂLJ͕

>ŝĨĞƚĞĐŚŶŽůŽŐŝĞƐͿǁĞƌĞůŽĂĚĞĚǁŝƚŚƚŚĞWZŵĂƐƚĞƌŵŝdž͘ĂĐŚŵŝĐƌŽZEǁĂƐĂƐƐĂLJĞĚŽŶĐĞďLJƋWZŽŶƚŚĞŚƵŵĂŶƉĂŶĞůĂƌƌĂLJ

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ǁĞƌĞĂŶĂůLJƐĞĚƵƐŝŶŐƚŚĞƐŽŌǁĂƌĞ͘ůůĚĂƚĂǁĞƌĞŶŽƌŵĂůŝnjĞĚĂŐĂŝŶƐƚƐŶZEͲhϲ;ZEhͲϲͿ͘dŚĞŚĞĂƚŵĂƉǁĂƐŐĞŶĞƌĂƚĞĚƵƐŝŶŐ

ŚĞĂƚŵĂƉ͘ϯĨƵŶĐƟŽŶŽĨ'DůŝďƌĂƌLJŽĨZůĂŶŐƵĂŐĞ͘

Individual microRNA rt/qPCR

DŝĐƌŽZE ƋƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶ ǁĂƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŽŶ Ăůů ^d ƐĂŵƉůĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ŽƐƚŽŶ ƐƚƵĚLJ ƉŽƉƵůĂƟŽŶ ;Ŷсϭϴ ƉĞƌ ŐƌŽƵƉͿ ĂŶĚ Ăůů ^d ĂŶĚ

WsdƐĂŵƉůĞƐ;ŶсϲͿŽĨƚŚĞ>ĞŝĚĞŶƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘DŝĐƌŽZEƌƚͬƋWZƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞƌ͛ƐƉƌŽƚŽĐŽů

ƵƐŝŶŐŝŶĚŝǀŝĚƵĂůdĂƋŵĂŶΠŵŝZĂƐƐĂLJƐĨŽƌŵŝZͲϭϮϳͲϯƉ͕ŵŝZͲϭϯϰͲϱƉ͕ŵŝZͲϯϳϬͲϯƉ͕ŵŝZͲϯϳϲĐͲϯƉ͕ŵŝZͲϰϭϭͲϱƉĂŶĚŵŝZͲϱϯϵͲϱƉ;>ŝĨĞ

dĞĐŚŶŽůŽŐŝĞƐͿ͘ZƚͬƋWZƐǁĞƌĞƌƵŶŽŶƚŚĞsŝŝĂϳƐLJƐƚĞŵ;ƉƉůŝĞĚŝŽƐLJƐƚĞŵƐͿ͘EŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶŽĨĚĂƚĂǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚƵƐŝŶŐƐƚĂďůLJ

ĞdžƉƌĞƐƐĞĚĞŶĚŽŐĞŶŽƵƐĐŽŶƚƌŽůƐŶZEͲhϲ;ZEhͲϲͿ͘

8

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ϮϬϲ

Results

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ƉĂƟĞŶƚƐŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞŽƐƚŽŶƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶǁĂƐϲϳ͘ϴLJĞĂƌƐĨŽƌƚŚĞ>/ŐƌŽƵƉĂŶĚϲϬ͘ϮLJĞĂƌƐ

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Boston study population Amputation (%) (n=18)

Control (%) (n=18)

P value

Age (years), mean ± SD 67.8 ± 15.7 60.2 ± 13.9 0.133 Race

White:

Black:

Hispanic:

10 (55.56) 5 (27.78)

3(16.67)

12 (66.67) 4 (22.2) 2 (11.1)

0.782

Female 3 (16.67) 9 (50) 0.075

BMI (kg/m²) 25.0 ± 5.3 34.0 ± 8.0 <0.001

Diabetes Mellitus 14 (77.78) 2 (11.1) <0.001

Hypertension 16 (88.89) 12 (66.67) 0.228

Hyperlipidemia 13 (72.22) 7 (38.89) 0.094

CAD 12 (66.67) 1 (5.56) <0.001

CHF 6 (33.33) 0 (0.00) 0.019

CVA 4 (22.22) 0 (0.00) 0.104

Renal disease 9 (50) 0 (0.00) 0.001

Pulmonary disease 5 (27.78) 0 (0.00) 0.045

Smoking history 11 (61.11) 6 (33.33) 0.182

Antiplatelet therapy 14 (77.78) 11 (61.11) 0.469

Warfarin 4 (22.22) 10 (55.56) 0.087

Calcium channel blocker 7 (38.89) 1 (5.56) 0.041

Beta blocker 13 (72.22) 1 (5.56) <0.001

ACE inhibitor/ARB 6 (33.33) 6 (33.33) 0.724

Statin 14 (77.78) 6 (33.33) 0.019

Insulin 13 (72.22) 1 (5.56) <0.001

NSAID 13 (72.22) 16 0.402

Steroid 2 (11.11) 1 (5.56) 1.000

Leiden study population (n=6)

Amputation (%)

Age 70 ± 11.6

Female 1 (16.67)

8

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ϮϬϴ

&ŝŐƵƌĞϮ͘ŝīĞƌĞŶƟĂůŵŝĐƌŽZEĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶďĞƚǁĞĞŶĐŽŶƚƌŽůĂŶĚĂŵƉƵƚĂƟŽŶƉĂƟĞŶƚƐ͘DŝĐƌŽZEĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶǁĂƐĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ

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džƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ŵŝZͲϭϮϳ͕ ŵŝZͲϯϳϬ ĂŶĚ ŵŝZͲϱϯϵ ǁĂƐ ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ĨŽƵƌͲĨŽůĚ ŐƌĞĂƚĞƌ ŝŶ >/ ƉĂƟĞŶƚƐ͕

8

ǁŚĞƌĞĂƐŵŝZͲϭϯϰ͕ŵŝZͲϯϳϲĐĂŶĚŵŝZͲϰϭϭƐŚŽǁĞĚŽǀĞƌƚǁŽͲĨŽůĚŐƌĞĂƚĞƌĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŝŶƚŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐ

ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĐŽŶƚƌŽůƐ͘

&ŝŐƵƌĞ ϯ͘ hƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ŝŶ ĂŵƉƵƚĂƟŽŶ ƉĂƟĞŶƚƐ͘ /ŶĚŝǀŝĚƵĂů ƌƚͬƋWZ ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ƚŽ

ĚĞƚĞƌŵŝŶĞϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŝŶ^dƐĂŵƉůĞƐŽĨ>/ĂŶĚĐŽŶƚƌŽůƐĂŵƉůĞƐ;ŶсϭϴƉĂƟĞŶƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿŝŶƚŚĞŽƐƚŽŶƐƚƵĚLJ

ƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘ĂƚĂĂƌĞƐŚŽǁŶĂƐŵĞĂŶцƐƚĚĞǀ͘ΎΎΎWфϬ͘ϬϬϭ

14q32 microRNAs as biomarkers for risk of limb loss

dŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞƚŚĞĂďŝůŝƚLJŽĨĞĂĐŚƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚŵŝĐƌŽZEƚŽƉƌĞĚŝĐƚƚŚĞ>/ŝŶƉĂƟĞŶƚƐ͕ǁĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚ

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&ŝŐƵƌĞϰ͘ŝĂŐŶŽƐƟĐƉŽƚĞŶƟĂůŽĨϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐ͘ZĞĐĞŝǀĞƌKƉĞƌĂƟŽŶŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐ;ZKͿĐƵƌǀĞĂŶĂůLJƐŝƐŽĨŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŵŝĐƌŽZEƐ

;ŵŝZͲϭϮϳ͕ŵŝZͲϭϯϰ͕ŵŝZͲϯϳϬ͕ŵŝZͲϯϳϲĐ͕ŵŝZͲϰϭϭĂŶĚŵŝZͲϱϯϵͿƚŽĚŝƐĐƌŝŵŝŶĂƚĞďĞƚǁĞĞŶ>/ĂŶĚĐŽŶƚƌŽůƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞŽƐƚŽŶƐƚƵĚLJ

210

ŽŶĮƌŵĂƟŽŶŽĨϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŝŶĂƐĞĐŽŶĚƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ

/Ŷ ŽƌĚĞƌ ƚŽ ǀĂůŝĚĂƚĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ŝŶ ^d ƐĂŵƉůĞƐ ŽĨ >/ ƉĂƟĞŶƚƐ ŝƐ

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ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ĐŽŶƚƌŽůƐ ;&ŝŐƵƌĞ ϱͿ͘ džƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ǁĂƐ ĂůƐŽ ƵƉƌĞŐƵůĂƚĞĚ ŝŶ Wsd

ƐĂŵƉůĞƐŽĨƚŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐ;&ŝŐƵƌĞϱͿ͘ZKĐƵƌǀĞĂŶĂůLJƐŝƐĐŽŶĚƵĐƚĞĚŽŶƚŚŝƐƐƵďƐĞƚŽĨĂŵƉƵƚĂƟŽŶ

ƐĂŵƉůĞƐĨƌŽŵƚŚĞ>ĞŝĚĞŶƐƚƵĚLJĐŽŚŽƌƚĐŽŶĮƌŵĞĚƚŚĂƚĞůĞǀĂƚĞĚĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨŵŝZͲϭϮϳ͕ŵŝZͲϭϯϰ͕ŵŝZͲ ϯϳϬ͕ŵŝZͲϯϳϲĐ͕ŵŝZͲϰϭϭĂŶĚŵŝZͲϱϯϵŝŶ^dŝƐĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚƉƌĞĚŝĐƚŽƌŽĨ>/;&ŝŐƵƌĞϱͿ͘ůůŵŝĐƌŽZEƐ

ƐŚŽǁĞĚĂŶhŽĨŐƌĞĂƚĞƌƚŚĂŶϬ͘ϳϴ;&ŝŐƵƌĞϱͿ͘

8

&ŝŐƵƌĞϱ͘ϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŝŶƚŚĞ>ĞŝĚĞŶƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘ZƚͬƋWZǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚŽŶ^dĂŶĚWsdƐĂŵƉůĞƐŽĨ

>/ƉĂƟĞŶƚƐ;ŶсϲƉĂƟĞŶƚƐͿĨƌŽŵƚŚĞ>ĞŝĚĞŶƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘;ͿhƉƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶďŽƚŚ^d

ĂŶĚWsdŽĨ>/ƉĂƟĞŶƚƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĐŽŶƚƌŽůƐ͘;ͿZKĐƵƌǀĞĂŶĂůLJƐŝƐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚƚŽĐŽŶĮƌŵƚŚĞĚŝƐĐƌŝŵŝŶĂƟǀĞƉŽǁĞƌŽĨ

ϭϰƋϯϮŵŝĐƌŽZEƐƚŽŝĚĞŶƟĨLJ>/ƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚŝƐƐĞĐŽŶĚƐƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘ĂƚĂĂƌĞƐŚŽǁŶĂƐŵĞĂŶцƐƚĚĞǀ͘ΎWфϬ͘Ϭϱ͖ΎΎWфϬ͘Ϭϭ͖

ΎΎΎWфϬ͘ϬϬϭ͘

212

Discussion

dŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ ƐƚƵĚLJ ƐŚŽǁƐ ƵƉƌĞŐƵůĂƟŽŶ ŽĨ ϭϰƋϯϮ ŵŝĐƌŽZEƐ ŵŝZͲϯϳϬ͕ ŵŝZͲϱϯϵ͕ ŵŝZͲϭϯϰ͕ ŵŝZͲϰϭϭ͕

ŵŝZͲϭϮϳ ĂŶĚ ŵŝZͲϯϳϲĐ ŝŶ ƚŚĞ ^d ŽĨ >/ ƉĂƟĞŶƚƐ ƚŚĂƚ ƵŶĚĞƌǁĞŶƚ ŵĂũŽƌ ĂŵƉƵƚĂƟŽŶ͘ dŚŝƐ ƐƚƵĚLJ

ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞƐ ƚŚĂƚ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ŵŝĐƌŽZEƐ ŝŶ ^d ŵĂLJ ďĞ ƵƐĞĚ ĂƐ ďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ ƚŽ ŝĚĞŶƟĨLJ

>/ƉĂƟĞŶƚƐǁŚŽĂƌĞĂƚƌŝƐŬŽĨŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶ͘dŚĞƐĞĮŶĚŝŶŐƐǁĞƌĞĐŽŶĮƌŵĞĚŝŶĂƐĞĐŽŶĚƐƚƵĚLJ

ƉŽƉƵůĂƟŽŶ͘

WƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚŝĞƐŚĂǀĞƐŚŽǁŶƚŚĂƚ^dŽĨ>/ƉĂƟĞŶƚƐƚŚĂƚƵŶĚĞƌǁĞŶƚŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶĚŝƐƉůĂLJƐĂ

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8

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References

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21. ůĂƌŝĂ:͕EŐƵLJĞŶd͕DĂĚĞŶĐŝ>͕KnjĂŬŝ<͕^ĞƌŚĂŶE͘ŝǀĞƌƐŝƚLJŽĨůŝƉŝĚŵĞĚŝĂƚŽƌƐŝŶŚƵŵĂŶĂĚŝƉŽƐĞƟƐƐƵĞĚĞƉŽƚƐ͘Am J Physiol Cell PhysiolϮϬϭϯ:ƵŶϭϱ͖ϯϬϰ;ϭϮͿ͗ϭϭϰϭͲϭϭϰϵ͘

22. DĂƵƌŽZ͕EŐƵLJĞŶd͕zƵW͕dĂŽD͕'ĂŽ/͕^ĞŝĚŵĂŶD͕ĞƚĂů͘/ŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ͞ĂĚŝƉŽƐŽƉĂƚŚLJ͟ŝŶŵĂũŽƌĂŵƉƵƚĂƟŽŶƉĂƟĞŶƚƐ͘

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8

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