Eindrapport van het GMP
inspectiebezoek aan Aurex B.V.
te Baarn, op 15 mei 2019
Utrecht, 2019
Naam van product(en) en
farmaceutische vorm(en): Diverse vaste orale toedieningsvormen
1. Geïnspecteerde site(s): Baarnse Dijk 1 3741 LN Baarn
2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP
Fabrikant van Eindproduct(en) Steriel Niet-steriel
Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren
Vrijgifte
Opslag en distributie
Produceren van actieve stof Anders:
3. Datum van inspectie: 15 mei 2019
4. Inspecteur (s): ...
...
Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing.
5. Inspectie
Nummer vergunning (en) F 109006 G 6459 (vervallen)
Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning
Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning
API registratie
EMA Referentienummer Meldingnummer
6. Datum vorige inspectie 23 juni 2015 Naam van inspecteur(s) ...
7. Introductie
Aurex B.V., gevestigd op het adres Baarnse Dijk 1, 3741 LN Baarn (hierna: Aurex B.V.) houdt zich bezig met de handel in en vrijgifte van geneesmiddelen. Aurex B.V. maakt deel uit van het Aurobindo concern. Op de locatie in Baarn vindt geen productie, opslag of distributie plaats. Alle activiteiten op de terreinen productie en analyse vinden plaats bij contract organisaties. Voor opslag en distributie wordt gebruik gemaakt van de diensten van een extern magazijn. Aurex B.V. heeft tevens een locatie op het adres Molenvliet 103, 3335 LH te Zwijndrecht.
F-vergunning:
De vergunning van Aurex B.V. is besproken. Deze F-vergunning omvat batch certificatie van niet-steriele producten en batch certificatie van geïmporteerde niet-steriele producten. Aurex B.V. laat geneesmiddelen (orale toedieningsvormen) binnen en buiten de EU produceren en geeft deze vrij (batchcertificatie). Het betreft hierbij altijd geneesmiddelen op naam van andere handelsvergunninghouders. Aurex B.V. brengt deze
geneesmiddelen niet zelf op de markt, maar levert volledige batches af aan het door de
handelsvergunninghouder aangegeven afleveradres. Aurex B.V. heeft geen eigen opslaglocatie.
De locatie van fysieke invoer is de locatie behorende bij het bedrijf ... die in het bezit zijn van een ...
Voor de uitvoering van de analyses wordt gebruikt gemaakt van externe contractlaboratoria. Aurex B.V. geeft aan klaar te zijn voor de effecten van een eventuele Brexit. Voor de QC testen wordt gebruikt gemaakt van een ...
Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie:
- De managing director heeft de firma verlaten. ... is aangesteld als ‘deputy’ general manager.
- Aurex B.V. beschikt niet meer over een groothandelsvergunning.
- Er is een nieuwe QA officer aangesteld.
- Er vinden geen activiteiten met betrekking tot API’s plaats in Baarn.
- Er wordt alleen gewerkt met zogenaamde finished dose presentatievormen en geen tussenproducten.
Internationale samenwerking:
De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet>
deel aan de inspectie.
Niet van toepassing.
8. Doel en reden van de inspectie
Good Manufacturing Practice GMP.
Good Distribution Practice GDP.
Toelichting:
GDP is getoetst voor zover het onder de F-vergunning van Aurex B.V. ressorteert. Aurex B.V. beschikt niet meer over een groothandelsvergunning.
Ontvangen documenten:
• Site Master File.
• Lijst van vrijgegeven geneesmiddelen sinds de vorige inspectie.
• Presentatie Aurex d.d. 15 juni 2019
Toetsingskader:
Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet.
Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen.
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use.
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4).
EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use.
Anders:
9. Geïnspecteerde activiteiten:
Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem 9
11.8 Uitbestede activiteiten 2
11.2 Personeel 10
11.9 Klachten 3
11.3 Bedrijfsruimte en uitrusting. 11
11.9 Retouren 4
11.4 Documentatie 12
11.9 Vervalsingen 5
11.5 Productie 13
11.9 Recalls 6
11.6 Kwaliteitsbewaking 14
11.10 Zelfinspecties 7
11.7 Activiteiten: Kwalificatie
leveranciers/ opdrachtgevers en klanten
15
11.11 Vervoer
8
11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen
16
11.12 Site Master File
De onderdelen die zijn voorzien van een “√” zijn onderwerp geweest van inspectie.
Niet geïnspecteerde activiteiten:
Zie bovenstaand overzicht.
10. Bij inspectie aanwezige medewerkers
... QP / QA consultant
... QP/QA/RA consultant
... QA manager
... Deputy general manager
... Supply chain executive
... Supply chain & Art work executive
... QA officer
11. Observaties, bevindingen en tekortkomingen (cursief) van de inspecteur(s) 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie
In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 23 juni 2015 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 15 mei 2019. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven.
Er waren geen kritisch en belangrijke tekortkomingen
De ‘overige’ tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd.
11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Besproken/Bekeken:
Management review
• SOP..., datum ...
• RF... Registration Form, datum ..., formulier voor opstellen van PQR door Aurex B.V.
• PQR jan 2017 – dec 2017, datum ... opgesteld door QA Manager
Bij Aurex B.V. is de management review opgenomen in de PQR. Aurex B.V. ontvangt de PQRs van de CMO’s en Aurex B.V. maakt zelf jaarlijks een PQR van de GMP/GDP-kritische activiteiten van Aurex.
Deviaties en klachten
• Overzicht deviaties en klachten 2017/2018, deviaties en klachten staan in één lijst. Klachten zijn afkomstig van de klanten.
• SOP... SOP for deviations v3.0 datum ...
• Deviatieformulier Access (“digitaal”); Dit formulier wordt gebruikt voor zowel deviaties als klachten. Op het formulier wordt aangegeven of het een deviatie of een klacht betreft.
• RF... Deviation report; omvat een beoordeling van de deviatie door de QP. Alleen van significante afwijkingen wordt een deviatie rapport opgesteld.
• Deviatie#..., open 8 jan 2018; gesloten 19 april 2018; transport.
• Deviatie#..., open 23 juli 2018; gesloten 20 jan 2019
• Deviatie#..., open 17 dec 2018; gesloten 6 febr 2019 betreft een klacht met daarbij een deviation report formulier over ... mg tabletten.
CAPA’s
• SOP... SOP for risk analysis, CAPA and root cause analysis v2.0 datum ...
Changes
• SOP... SOP for change management, ... datum ...
Tekortkomingen:
- De manier van goede documentatiepraktijk is onvoldoende, dit blijkt uit de volgende voorbeelden:
1) De deviaties ... hebben geen classificatie gekregen. Tevens zijn de classificaties bij de klachten niet vastgelegd.
2) De due date van Deviatie#... is niet ingevuld en tevens ontbreekt de classificatie.
- De omgang rondom afhandeling van afwijkingen is onvoldoende, dit blijkt uit onderstaande voorbeelden o Er is niet in een procedure gewaarborgd dat een deviatie gesloten moet zijn voor batchvrijgifte;
Alleen het batch release certificaat heeft een borging door middel van een vinkje.
o In het Deviatieformulier Access (“digitaal”) is er geen koppeling cq. verwijzing mogelijk naar het bijbehorende QP deviatie rapport (RF...).
- De beschrijving in de Deviatie procedure en de CAPA procedure is niet conform de praktijk. Dit blijkt uit onderstaande voorbeelden:
o In de deviatie procedure wordt de mogelijkheid van het deviatie rapport met QP beoordeling niet genoemd.
o De maandelijkse review van openstaande acties door QA Officer staat niet beschreven in de deviatie procedure noch in de CAPA procedure.
- Er wordt geen effectiviteitscheck uitgevoerd op de CAPA’s. Een effectiviteitscheck van de CAPA’s staat niet beschreven in procedure CAPA’s en wordt niet in de praktijk uitgevoerd.
- De afhandeling van wijzigingen is onvoldoende:
o De scope van de wijzigingsprocedure is te beperkt.
o Er is geen overzicht van de status “wel/niet afgerond” van de changes.
o Er is een achterstand in de opvolging van de changes.
Aanbeveling:
- De scope van de Deviatie procedure betreft alleen de kwaliteit van de producten. Er wordt aanbevolen om de scope te verruimen (bijvoorbeeld ook transport toe te voegen).
11.2 Personeel Besproken/Bekeken:
• Trainingsrecords medewerkers voor enkele procedures bekeken (zie 11.4)
• SOP... voor training medewerkers ..., datum ..., training en hertraining GMP/GDP is opgenomen in de procedure.
• Trainingsoverzicht (datum 14 mei 2019) QP MA en QA MB
11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting
Besproken/Bekeken: niet van toepassing omdat Aurex B.V. alleen kantoren heeft op dit adres.
11.4 Documentatie Besproken/Bekeken:
• SOP ..., version ... (storage of data on the network);
• SOP ... (document management); versiebeheer; training medewerkers per procedure bijgehouden en vastgelegd (lijst per procedure);
• Computersysteem ... is gevalideerd volgens bedrijfsprocedure: URS document en PQ rapport bekeken (m.n. onderdeel audit trail);
• Batchdocumentatie ... (...) en PQR paracetamol 2019;
• Batchdocumentatie ... en PQR.
• Batchdocumentatie ... 667 mg/ml, 1000 ml ... (#...) datum ... en PQR ... (201701-201712);
Fabrikant ...
• Batchdocumentatie ... 50 mg tablet RVG23150 #X12643 en ... (Jan 2017- Dec 2017);
Fabrikant ... Klant ... Retentie monsters staan bij Aurex B.V. Referentie monsters zijn opgeslagen bij ... Inclusief import testen uitgevoerd bij APL Swift in ... Batchdocumentatie bestaat onder andere uit Batchvrijgifte formulier, batch manufacturing record, batch packaging record, CoA ..., CoA EU QC lab, sample formulier en analyse formulier.
• SOP... SOP for general release procedure, ... datum ...
• Procedure rond vrijgifte etiketten (QP certificatie en release; quarantaine)
Document waarin toegangsrechten zijn beschreven is ingezien; dit document is goedgekeurd door QA.
Controle of het afleveradres toebehoort aan bevoegde wordt uitgevoerd aan de hand van vergunning en eudra GMP certificaat (gezien voor bedrijven ...
Batchdocumentatie van ... mg tabletten wordt beoordeeld door de QP op basis van masterfile die voorafgaand aan de productie door Aurex wordt goedgekeurd. Documentatie bekeken (bereidingsgedeelte;
verpakkingsgedeelte; serialisation; temperatuurmonitoring tijdens transport; analyseresultaten; vrijgifte). De PQR van paracetamol wordt opgesteld door de producent t.w. ... omvat heel veel ruwe data, maar de interpretatie van de gevonden ruwe data ontbreekt.
Batchdocumentatie van ... 10 mg tabletten. De tabletten worden geproduceerd door ... Nog geen product ontvangen van ... met veiligheidskenmerken (was nog voor datum van inwerkingtreden). ... ingezien over de periode 1/4/2017 t/m 31/3/2018.
Tekortkomingen:
- Versiebeheer is in de praktijk niet voldoende. De revisie van een aantal procedures loopt achter op de gestelde eis van ... jaar. Dit is gezien bij de volgende procedures: Deviaties, CAPA, PQR en training medewerkers.
- De manier van goede documentatiepraktijk is onvoldoende, dit blijkt uit voorbeeld 3:
3) In de ... ontbreekt de ondertekening en datum van de review door de QP.
11.5 Productie
Besproken/Bekeken: alle productieactiviteiten zijn uitbesteed. Op de locatie in Baarn vinden geen productieactiviteiten plaats.
11.6. Kwaliteitsbewaking Besproken/Bekeken: Artwork
Aurex B.V. ontvangt alle informatie over het artwork van de marketing authorisation holder (MAH), bijvoorbeeld een goedgekeurde print proof inzake bijsluiter, doosje en pallet - en blister label. Aurex B.V. stuurt deze
informatie, die door de MAH is geautoriseerd, als productie opdracht door aan de producent.
11.7 Activiteiten GDP
Besproken/Bekeken: zie 11.4 (batch documentatie) en 11.8 (uitbestedingen)
11.8 Uitbestede activiteiten Besproken/Bekeken:
• SOP ... (kwalificatie contractors);
• Lijst van goedgekeurde leveranciers;
• Audit rapport ... (...);
• ... audit 5-1-2017;
• Contract met ... d.d. februari 2019;
Kwalificatie van contractors gebeurt aan de hand van vragenlijst of audit (op basis van GMP-impact bepaald).
Een audit rapport is 3 jaar geldig, herkwalificatietermijn is 3 jaar. Leverancier wordt goedgekeurd door QA (na raadplegen QP). Getekend contract tussen ... en Aurex B.V. is ingezien.
Tekortkomingen:
- Externe audit van ... bij ... is beschikbaar maar geeft onvoldoende informatie over essentiële zaken zoals bijvoorbeeld de kwalificaties van de auditoren, het ontbreken van een reactie van het geaudite bedrijf, de stand van zaken rond de CAPA’s en de status van de audit (afgesloten of lopend).
- Er is een technical agreement met ... gedateerd ..., waarvan de geldigheidstermijn op basis van de eigen procedure is verstreken (vanwege geldigheidsduur van ... jaar). Een recenter getekende versie is niet beschikbaar.
11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Besproken/Bekeken:
- Overzicht van klachten bevinden zich in het overzicht van deviaties (zie H11.1)
SOP... SOP for complaint handling, ... datum ...Klachten worden behandeld door QA. De QPs worden geïnformeerd. QA stuurt maandelijks een overzicht van de openstaande klachten naar de QPs.
11.10 Zelfinspectie Besproken/Bekeken:
• SOP ... (internal audits);
• auditplanning;
• CAPA’s n.a.v. zelfinspecties Tekortkoming:
Beheersing van de corrigerende maatregelen bij zelfinspecties is niet geformaliseerd in de vorm van CAPA’s.
Afronding van de audits is niet geformaliseerd.
11.11 Vervoer Besproken/Bekeken:
• Transport kwalificatie
• Transport validatie protocol
11.12 Site Master File
Er was geen Site Master File beschikbaar.
Er was een Site Master File beschikbaar, OD 01.01 version 8, 1 mei 2019. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende.
12. Overige zaken:
12.1 Andere specifieke zaken (o.a. vergunning)
Op de vergunning van Aurex B.V. is onder punt 2.3.1. vermeld dat de locatie te Baarn de locatie van fysieke invoer is, maar dat is niet (meer) het geval. Aurex B.V. wordt geadviseerd aan Farmatec door te geven dat bij
‘2.3 overige invoeractiviteiten’ onder ‘2.3.4. overige, namelijk: ‘financiële import’ wordt aangekruist. Het kruisje bij 2.3.1. ‘site of physical importation’ is niet meer van toepassing en komt dus te vervallen.
12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen anders dan GMP/GDP) Niet van toepassing.
12.3 Vragen van inspecteur naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning.
Niet van toepassing.
12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing.
13. Verspreiding van het rapport:
Openbaarmaking: www.igj.nl
aCBG, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern
Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders:
14. Lijst van bijlage(n):
Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen
15. Lijst van tekortkomingen:
GMP/GDP tekortkomingen:
15.1 Kritische
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd.
15.2 Belangrijke
Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd.
15.3 Overige
Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd:
15.3.1 Externe audit van ... bij ... is beschikbaar maar geeft onvoldoende informatie over essentiële zaken zoals bijvoorbeeld de kwalificaties van de auditoren, het ontbreken van een reactie van het geaudite bedrijf, de stand van zaken rond de CAPA’s en de status van de audit (afgesloten of lopend).
(EU, GMP, H.7.4)
15.3.2 Er is een technical agreement met ... gedateerd ..., waarvan de geldigheidstermijn op basis van de eigen procedure is verstreken (vanwege geldigheidsduur van 3 jaar).
Een recenter getekende versie is niet beschikbaar.
(EU GMP, 7.11-7.14)
15.3.3 Beheersing van de corrigerende maatregelen bij zelfinspecties is niet geformaliseerd in de vorm van CAPA’s. Afronding van de audits is niet geformaliseerd.
(EU GMP, H. 9.3)
15.3.4 De manier van goede documentatiepraktijk is onvoldoende, dit blijkt uit de volgende voorbeelden:
1) De deviaties ... hebben geen classificatie gekregen. Tevens zijn de classificaties bij de klachten niet vastgelegd.
2) De due date van Deviatie... is niet ingevuld en tevens ontbreekt de classificatie.
3) In de ... ontbreekt de ondertekening en datum van de review door de QP.
(EU GMP H4 Principle)
15.3.5 De omgang rondom afhandeling van afwijkingen is onvoldoende, dit blijkt uit onderstaande voorbeelden
- Er is niet in een procedure gewaarborgd dat een deviatie gesloten moet zijn voor batchvrijgifte; Alleen het batch release certificaat heeft een borging door middel van een vinkje.
- In het Deviatieformulier Access (“digitaal”) is er geen koppeling cq. verwijzing mogelijk naar het bijbehorende QP deviatie rapport (RF...).
(EU GMP H1.4 (ix) en (xiv), 1.8 (vii) en Annex 16 §3.1)
15.3.6 De beschrijving in de Deviatie procedure en de CAPA procedure is niet conform de praktijk. Dit blijkt uit onderstaande voorbeelden:
- In de deviatie procedure wordt de mogelijkheid van het deviatie rapport met QP beoordeling niet genoemd.
- De maandelijkse review van openstaande acties door QA Officer staat niet beschreven in de deviatie procedure noch in de CAPA procedure.
(EU GMP H4.1 en 4.3)
15.3.7 Er wordt geen effectiviteitscheck uitgevoerd op de CAPA’s. Een effectiviteitscheck van de CAPA’s staat niet beschreven in procedure CAPA’s en wordt niet in de praktijk uitgevoerd.
(EU GMP H1.4 (xiv))
15.3.8 De afhandeling van wijzigingen is onvoldoende:
- De scope van de wijzigingsprocedure is te beperkt.
- Er is geen overzicht van de status “wel/niet afgerond” van de changes.
- Er is een achterstand in de opvolging van de changes.
(EU GMP H1.4 (xii) en (xiii))
15.3.9 Versiebeheer is in de praktijk niet voldoende. De revisie van een aantal procedures loopt achter op de gestelde eis van ... jaar. Dit is gezien bij de volgende procedures:
Deviaties, CAPA, PQR en training medewerkers.
(EU GMP H4.5)
Andere tekortkomingen en aanbevelingen:
15.4 Wettelijke tekortkomingen
Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd.
15.5 Aanbevelingen
De inspectie heeft voor u de volgende aanbeveling:
15.5.1 De scope van de Deviatie procedure betreft alleen de kwaliteit van de producten. Er wordt aanbevolen om de scope te verruimen (bijvoorbeeld ook transport toe te voegen).
16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen:
Niet van toepassing.
Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties:
Niet van toepassing.
17. Conclusie:
Op grond van bovenstaand concluderen de leden van het inspectieteam dat Aurex B.V. op de locatie Baarnse Dijk 1 te Baarn wat betreft de geïnspecteerde activiteiten:
GMP:
voldoet aan GMP.
voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de (wettelijke) tekortkomingen als voldoende
is beoordeeld.
niet voldoet aan GMP.
Handtekening:
Datum:
Naam: ...
Coördinerend/Specialistisch Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd Handtekening:
Datum:
Naam: ...
Senior Inspecteur
Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd
Definition of Significant Deficiencies GMP
1 Critical Deficiency:
A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal.
2 Major Deficiency:
A non-critical deficiency:
which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation;
or
which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice;
or
(within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation;
or
which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties;
or
a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such;
3. Other Deficiency:
A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice.
(A deficiency may be “other” either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical).
Definitie van Significante GDP Tekortkomingen
1. Kritische Tekortkoming
Elke afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid.
Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem.
2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming:
- die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken;
- die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaar- en transportcondities;
- die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning;
- een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen.
3. Overige tekortkoming
Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline).
