Claviceps purpurea (moederkoorn)

Bij het NVIC werden in de afgelopen jaren (2000-2006) geen informatieverzoeken ontvangen betreffende mogelijke blootstelling aan Claviceps purpurea. Er is geen WHO- of ESCOP-monografie gewijd aan Claviceps purpurea. In verschillende handboeken en monografieën is informatie over Claviceps purpurea beschikbaar, voornamelijk over de door deze schimmel geproduceerde alkaloïden ergotamine en ergometrine.

Claviceps purpurea is een schimmel die op verschillende granen zoals rogge en tarwe

groeit in de vorm van donker gekleurde sclerotia (klompjes schimmelweefsel), die toxische alkaloïden bevatten(62). De schimmel wordt ook wel ‘moederkoorn’ of ‘ergot’ genoemd. Epidemieën van ergotvergiftigingen kwamen veelvuldig voor in Europa tussen de negende en de achttiende eeuw door consumptie van brood of andere graanproducten gemaakt van granen die besmet waren met Claviceps purpurea. Tegenwoordig komt ergotvergiftiging bij mensen (in tegenstelling tot dieren) haast niet meer voor door moderne technieken om graankorrels te wassen en te malen. Bovendien wordt het grootste gedeelte van de alkaloïden vernietigd door bakken en andere verhittingsprocessen(62). Gezien de beschikbare informatie is de beoordeling van de mogelijke risico’s van het gebruik van Claviceps purpurea in kruidenpreparaten vooral gebaseerd op beschrijvingen van vergiftigingen bij mensen en informatie over ergotamine en ergometrine, twee alkaloïden geproduceerd door Claviceps purpurea.

De Claviceps purpurea-sclerotia kunnen tot 1 % ergotalkaloïden bevatten(62). Deze ergotalkaloïden (ook wel ergolines genoemd) kunnen opgesplitst worden in twee typen, namelijk derivaten van dimethylergolines en derivaten van lyserginezuur of isolyserginezuur(62). De lyserginezuur- en isolyserginezuurderivaten zijn verantwoordelijk voor de farmacologische en toxische effecten van ergot. In deze groep kunnen wateroplosbare amideverbindingen (onder andere ergometrine en ergometrinine) en niet- wateroplosbare eiwitverbindingen (onder andere ergotamine, ergosine en ergocryptine) onderscheiden worden(19,63-64). Ergotamine en ergometrine worden het meest beschreven in de geraadpleegde bronnen. Verder wordt in Trease and Evans’ Pharmacognosy ook nog vermeld dat sclerotia complexe xanthonen bevatten die ‘secalonic acids’ genoemd worden

en samen met de alkaloïden bijdragen aan de toxiciteit van ergot(19). In andere

geraadpleegde bronnen wordt hier echter geen melding van gemaakt.

De biobeschikbaarheid van ergotamine is laag. Dit komt deels door de lage absorptie uit het maagdarmkanaal en deels door omzetting in niet-toxische metabolieten in de lever door cytochroom P450 3A4. Ook wanneer ergotamine via zetpillen of via inhalatie toegediend wordt, is de biobeschikbaarheid lager dan 5 %(18)_{. In tegenstelling tot} ergotamine wordt ergometrine na orale inname snel en volledig geabsorbeerd. Beide alkaloïden verdelen zich snel over het lichaam, waarbij de bloed-hersenbarrière gepasseerd wordt. Ergotamine en ergometrine gaan ook over in de moedermelk(17-18). Bij

moeders die na de bevalling behandeld werden met ergotalkaloïden vertoonde 90 % van de zuigelingen symptomen van ergotvergiftiging na het krijgen van borstvoeding(68). Ergotalkaloïden grijpen aan op de receptoren van de neurotransmitters (nor)adrenaline, serotonine en dopamine. De uiteindelijke werking van de alkaloïden is het nettoresultaat van de agonistische en antagonistische werkingen op de verschillende receptoren. Daarnaast hebben deze alkaloïden een direct constrictief effect op gladde spiercellen van baarmoeder en bloedvaten. Ergometrine heeft een sterke oxytocische werking, ergotamine heeft dit in geringere mate(18). Verder remmen deze alkaloïden prolactinesecretie in

mensen en dieren, waarschijnlijk via stimulatie van dopaminereceptoren(65). De

lyserginezuurderivaten uit ergot kunnen gebruikt worden als precursors van de psychoactieve stof LSD (lyserginezuur diëthylamide)(64).

De Commissie E-monografie over Claviceps purpurea vermeldt het gebruik van de sclerotia van Claviceps purpurea (ergot) in de gynaecologie en obstetrie(16)_{. Volgens de} Commissie E kan deze therapeutische toepassing niet gerechtvaardigd worden in verband met de risico’s die het gebruik met zich meebrengt. In de homeopathie wordt ergot gebruikt voor de behandeling van baarmoederkrampen, spierkrampen, verhoogde

bloedingsneiging en verlammingen(18), maar in Nederland zijn geen homeopatische

middelen op basis van ergot geregistreerd (najaar 2007)(24). In Nederland zijn wel een twee receptplichtige geneesmiddelen geregistreerd op basis van ergotamine in combinatie met coffeïne die worden gebruikt bij acute aanvallen van migraine (najaar 2007)(24). Coffeïne versnelt en verhoogt de resorptie van ergotamine uit de darm(56). Voor het gebruik van deze geneesmiddelen wordt een dosering van maximaal 6 mg ergotamine tartraat per dag aangegeven (drie zetpillen, ingenomen met een tussenpoos van minimaal één uur ) met een maximum van 10 mg per week (vijf zetpillen). Als bijwerkingen worden vermeld niet aan migraine gerelateerde misselijkheid en braken, overgevoeligheidsreacties, verhoogde bloeddruk, duizeligheid, buikpijn en diarree. Verder kunnen er door de vasoconstrictieve eigenschappen van ergotamine symptomen gerelateerd aan verminderde perifere circulatie optreden, zoals koude extremiteiten, paresthesie, hypesthesie, pijn en gevoel van zwakte in de extremiteiten, beenkrampen, arteriospasmen en in sommige gevallen onomkeerbare vaatschade. Door de vasoconstrictieve eigenschappen kan ook myocardischemie of, in

zeldzame gevallen, een myocardinfarct optreden(24). Tevens kunnen patiënten die

ergotamine als medicijn tegen migraine gebruiken afhankelijkheid ontwikkelen, zelfs wanneer de voorgeschreven dosis niet wordt overschreden(17)_{. Contra-indicaties voor het} gebruik van ergot zijn zwangerschap en lactatie, bepaalde hart- en vaataandoeningen, hypertensie, sepsis, ernstige nier- of leverstoornissen, hyperthyreoïdie, artritis temporalis, hemiplegische of basilaire migraine, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 sterk remmen en gelijktijdig gebruik van andere vasoconstrictieve middelen(17,24).

Acute toxische effecten van ergot(alkaloïden) zijn beschreven voor mens en dier. Voor ergotamine worden de volgende LD50-waarden vermeld: 3 mg/kg lg i.v. voor het konijn, 60 mg/kg lg i.v. voor de muis en 80 mg/kg lg i.v. voor de rat. Voor de mens wordt de letale dosis op 10 mg (oraal) en 0,5 mg (i.v.) geschat(18). Een verklaring voor de hogere gevoeligheid van de mens wordt niet gegeven. Voor ergometrine worden 3,2 mg/kg lg i.v.

voor het konijn en 0,15 mg/kg lg i.v. voor de muis als LD50-waarden vermeld(18). De orale letale dosis van ergot voor de mens wordt geschat op 5 tot 10 gram. Daarnaast wordt vermeld dat dagelijkse inname van tien sclerotia tot chronische vergiftiging kan leiden(18). Voor de wateroplosbare ergotalkaloïden α-ergocryptine en ergometrine maleaat zijn 28- dagenstudies in ratten beschreven. Voor α-ergocryptine werd een NOAEL van 4 mg/kg voer vastgesteld(63). Boven deze dosering werden onder andere de volgende effecten waargenomen: veranderingen in lichaamsgewicht (toename), voedselinname, voedselefficiëntie, hematologische parameters en serum enzym activiteiten, verhoogde serum urea-concentraties, verlaagde glomerulaire filtratie, verlaagd absoluut orgaangewicht, veranderde relatieve orgaangewichten, thymusatrofie en atrofie van eierstokken en baarmoeder. Voor ergometrine maleaat werd een NOEL van 10 mg/kg voer vastgesteld, daarboven werden onder andere de volgende effecten waargenomen: verlaagde glucose en thyroxineconcentraties, verhoogd gewicht van het hart, de lever, de eierstokken en de nieren en vergrote lymfknopen(66)_{. In studies in runderen en schapen die} blootgesteld werden aan ergot(alkaloïden) werden toxische effecten waargenomen waaronder abortus, kreupelheid, gangreen, anorexie, hyperventilatie, koude extremiteiten, hevige darmontstekingen en sterfte(62).

Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar in de geraadpleegde bronnen over eventuele mutageniteit en carcinogeniteit van (de alkaloïden uit) ergot. Ergotamine en ergometrine induceren in vitro chromosoomafwijkingen(18), maar op basis van een in vivostudie in muizen werd geconcludeerd dat ergotamine in hoge doseringen (injecties van 50- 100 mg/kg) slechts in geringe mate chromosoomafwijkingen veroorzaakt(67). In koeien werd na consumptie van met ergot alkaloïden besmet voer een vermindering en deels volledige stop van de melkproductie vastgesteld(68). Ergotamine en ergometrine zijn oxytocisch en kunnen abortus veroorzaken. Het optreden van vasoconstrictie in de vaten van placenta en navelstreng door gebruik van ergotamine zou kunnen leiden tot foetale afwijkingen en sterfte(24). In het kader van classificatie en labelling is ergotamine-D- tartraat gelabeld met de R-zinnen 23, 24, 25, 62 en 63 (respectievelijk ‘vergiftig bij inademing’, ‘vergiftig bij aanraking met de huid’, ‘vergiftig bij opname door de mond’, ‘mogelijk gevaar voor verminderde vruchtbaarheid’ en ‘mogelijk gevaar voor beschadiging van het ongeboren kind’) en ergometrine maleaat met de R-zinnen 23, 24 en 25.

Beschreven symptomen van acute overdosering met ergot bij de mens zijn misselijkheid, hoofdpijn, buikpijn, paresthesie, krampen en sterfte door ademhalingsstilstand of door bloedsomloopstoornissen door vasoconstrictie. Verder wordt vermeld dat vaak bloedingen in de baarmoeder en abortussen optreden(68). Voor ergotamine wordt ook extreme dorst, tintelen van de huid, veranderingen in bloeddruk en hartritme, shock, verwarring, convulsies en bewusteloosheid vermeld(17). Bij chronische toxiciteit, ook wel ergotisme, ergotoxicosis of Sint Antoniusvuur genoemd, kunnen twee typen onderscheiden worden, te weten gangreus ergotisme en convulsief ergotisme(17-18,69). Gangreus ergotisme wordt gekenmerkt door sterke vaatvernauwing, waardoor vooral de perifere doorbloeding verstoord wordt. De bloedvaten kunnen zo extreem samentrekken, dat afsterving van

weefsel optreedt. Dit kan optreden in de extremiteiten (tenen, benen, vingers, armen) maar kan ook leiden tot hart- en herseninfarcten. Convulsief ergotisme wordt gekenmerkt door hallucinaties, het jeuken van de huid, spasmen en ernstige, mogelijk dodelijke, krampaanvallen(17-18).