4 Kruiden die tropane alkaloïden bevatten (categorie 2)
4.2 Algemene informatie tropane alkaloïden
De tropane alkaloïden atropine, hyoscyamine en scopolamine (synoniem: hyoscine) oefenen een anti-muscarineachtige werking uit doordat ze de binding van acetylcholine aan muscarineachtige cholinerge receptoren competitief remmen. De muscarinereceptoren bevinden zich in de effectorcellen van het parasympathische zenuwstelsel, vooral in het gladde spierweefsel en in het klierweefsel(18). Verder komen deze receptoren ook in de neurale cellen van het perifere en het centrale zenuwstelsel voor. De tropane alkaloïden remmen dus parasympathische functies(18). Bij lage doseringen remmen ze specifiek de muscarineachtige cholinerge receptoren, terwijl ze in hoge doseringen op deze manier ook een anti-nicotineachtige werking kunnen uitoefenen door de binding van acetylcholine aan
nicotineachtige cholinerge receptoren te remmen(16,17). De nicotineachtige cholinerge receptoren zijn gelegen in de ganglia (zenuwknopen), op de neuromusculaire verbindingen en in het centrale zenuwstelsel(41). De tropane alkaloïden worden na orale inname snel en volledig opgenomen in het maagdarmkanaal. De werking begint korte tijd na inname. Vermeld wordt dat de tropane alkaloïden de bloed-hersenbarrière en de bloed- placentabarrière kunnen passeren en sporen van de tropane alkaloïden in de moedermelk terecht kunnen komen(18).
4.2.1 Atropine
Atropine is een racemisch mengsel van het R- en het L-enantiomeer van hyoscyamine. Het
L-enantiomeer (L-hyoscyamine, zie paragraaf 4.2.2) is verantwoordelijk voor de
competitieve remming van acetylcholine en dus de remming van de parasympathische functies door atropine. Het R-enantiomeer heeft geen anticholinerge werking(18). Atropine remt de uitscheiding van parasympathisch gestuurde klieren zoals speeksel- en traanklieren en klierweefsel in neus, bronchiën, maag en alvleesklier. Verder vermindert atropine de spieractiviteit in het maagdarmkanaal, de urineblaas, de bronchiën en de ogen. Ook kan atropine de hartslag en de atrioventriculaire prikkelgeleiding beïnvloeden. Atropine remt de muscarinereceptoren in het centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot een zwakke stimulatie van de nervus vagus, stimulering van de ademhaling en remming van extrapiramidale-motorische activiteit. Bij overdosering kunnen psychotische effecten
optreden en wordt het centrale zenuwstelsel onderdrukt(18). Naast het natuurlijk
voorkomende atropine is atropine tevens verkrijgbaar als geregistreerd geneesmiddel. Hoewel atropine veel gebruikt is in de (reguliere) geneeskunde zijn er tegenwoordig nog maar enkele medische toepassingen van atropine. Atropine werd veelal gebruikt bij het voorbereiden van anesthesie om cholinerge reacties te remmen, om de uitscheiding van verschillende klieren te remmen en om het gevaar voor een hartstilstand als reflex op een narcoticum af te wenden. Bij huidige narcotica is dit echter in de meeste gevallen niet meer nodig, maar atropine kan wel nog gebruikt worden om bijwerkingen van opiaten te verminderen en braakneigingen te onderdrukken(18). Atropine wordt nog wel gebruikt bij oogoperaties voor ontspanning van de oogspier. Daarnaast wordt het als tegengif gebruikt bij de behandeling van vergiftigingen met de paddenstoel Amanita muscaris en vergiftigingen met acetylcholinesteraseremmers (remmers van het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van acetylcholine). Verder wordt atropine gebruikt bij bradycardie veroorzaakt door overdosering met digitalis hartglycosiden of door een acuut hartinfarct(18).
In Nederland zijn op dit moment (najaar 2007) elf geregistreerde geneesmiddelen op de
markt met atropinesulfaat-1-water als werkzame stof(24). Sommige geneesmiddelen
worden gebruikt als mydriaticum en cycloplegicum bij bepaalde oogbehandelingen. Enkele geneesmiddelen worden gebruikt als tegengif bij vergiftigingen/overdoses van cholinesteraseremmers en andere stoffen die verlammend werken op de parasympathische zenuwen. Tot slot worden sommige geneesmiddelen gebruikt bij sinusbradycardie in de acute fase van een hartinfarct(24).
Contra-indicaties voor geneesmiddelen op basis van atropinesulfaat-1-water zijn prostaathypertrofie, obstructieve aandoeningen van het maagdarmkanaal, paralytische ileus, verhoogde intra-oculaire druk, groene staar, obstructieve uropathie, instabiele cardiovasculaire status bij acute bloedingen en tachycardie. Over de effecten tijdens zwangerschap zijn te weinig gegevens beschikbaar en daarom wordt vooralsnog het gebruik van deze geneesmiddelen tijdens zwangerschap afgeraden. Atropine kan overgaan in de moedermelk en vanwege de hogere gevoeligheid van kinderen wordt het gebruik van atropine tijdens lactatie afgeraden door het CBG(24). Dit in tegenstelling tot de American Academy of Pediatrics die behandeling met atropine gedurende lactatie niet contra- indiceert(18). Gezien de bijwerkingen van atropine wordt vermeld dat voorzichtigheid is geboden bij patiënten met koorts, Alzheimer of het syndroom van Down, bij kinderen en bij oudere mensen(17).
De anticholinerge werking van atropine kan worden versterkt bij gelijktijdig gebruik van andere stoffen met een anticholinerge werking zoals fenothiazines, butyrofenonen, amantadine, sommige antiparkinsonmiddelen, tricyclische antidepressiva en sommige antihistaminica(24). De mydriatische werking van atropine kan worden opgeheven door fysostigmine of pilocarpine. Atropine kan de absorptie van andere stoffen beïnvloeden doordat het de darmperistaltiek verlaagt(17,24).
Als bijwerkingen van geneesmiddelen op basis van atropinesulfaat-1-water zijn vermeld droge mond en/of neus, dorst, verminderde zweetsecretie, temperatuurverhoging, pupilverwijding, cycloplegia, lichtschuwheid, blozen en droge huid, accommodatiestoornissen van het oog, tachycardie, aritmie, obstipatie, disurie en urineretentie, hartkloppingen, verhoogde intra-oculaire druk, zwakheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, psychotische reacties, misselijkheid, verlies van smaak, braken en, vooral bij ouderen, verwardheid en opwinding. Bij overdosering treden vooral anticholinerge effecten op zoals droge mond, verwardheid, temperatuurverhoging, verhoogde intra-oculaire druk, urineretentie, obstipatie, tachycardie, aritmieën en bij een ernstige intoxicatie ademhalingsdepressie(24). Deze effecten, die veroorzaakt worden door atropine en ook door de andere tropane alkaloïden, worden ook wel aangeduid met ‘anticholinerg syndroom’(17).
Acute orale toxiciteit van atropine is bepaald in ratten en muizen en LD50-waarden van 622 mg/kg lg (rat) en 400 mg/kg lg (muis) zijn gerapporteerd. Er zijn aanzienlijke inter- en intraspeciesverschillen in de toxiciteit van atropine beschreven. Zo zijn herbivoren over het algemeen veel minder gevoelig voor atropine dan carnivoren. Ook hebben kinderen een hogere gevoeligheid voor atropine dan volwassenen(24). Voor volwassenen wordt 100 mg als letale dosis beschouwd, terwijl dit voor kinderen enkele milligrammen bedraagt(42). De stof atropine is in het kader van classificatie en labelling geclassificeerd als zeer vergiftig bij inademing (R26) en bij opname door de mond (R28). Er zijn geen aanwijzingen gevonden in de geraadpleegde bronnen over de eventuele mutageniteit en chronische toxiciteit/carcinogeniteit van atropine. Over de effecten van (middelen op basis van) atropine tijdens zwangerschap en lactatie zijn te weinig gegevens beschikbaar en
daarom wordt vooralsnog het gebruik van deze geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie afgeraden door het CBG(24).
4.2.2
4.2.3
Hyoscyamine
Hyoscyamine is het L-enantiomeer van het racemaat atropine. Hyoscyamine heeft dezelfde werking en ook dezelfde schadelijke effecten als atropine (zie paragraaf 4.2.1). De anticholinerge effecten van hyoscyamine zijn ongeveer twee keer zo sterk als die van atropine, omdat het R-enantiomeer een verwaarloosbare anticholinerge werking bezit(17). Voor volwassenen wordt 10 mg hyoscyamine als letale dosis beschouwd, hoewel dit 10 keer lager is dan de gerapporteerde letale dosis van atropine (100 mg)(42). De stof hyoscyamine is in het kader van classificatie en labelling geclassificeerd als zeer vergiftig bij inademing (R26) en bij opname door de mond (R28). Er zijn geen aanwijzingen gevonden in de geraadpleegde bronnen over de eventuele mutageniteit, reproductietoxiciteit en chronische toxiciteit/carcinogeniteit van hyoscyamine. Het vooralsnog door het CBG afgeraden gebruik van op atropine gebaseerde geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie(24) zal ook gelden voor het gebruik van hyoscyamine.
Scopolamine
Scopolamine (synoniem: hyoscine) remt, net als atropine en hyoscyamine, de werking van acetylcholine aan muscarine cholinerge zenuwuiteinden en heeft vergelijkbare effecten in het lichaam. Vergeleken met atropine en hyoscyamine onderdrukt scopolamine bij lage doseringen het centrale zenuwstelsel sterker, wat leidt tot sufheid, vermoeidheid en geheugenverlies. Andere toxische effecten van scopolamine zijn koorts, versnelde ademhaling, onrust, paranoïde symptomen en hallucinaties. Bij hogere doseringen vindt ook bij scopolamine stimulering van het centrale zenuwstelsel plaats. Ook kan scopolamine de hartslag beïnvloeden. Uiteindelijk kan blootstelling aan scopolamine
leiden tot coma, bloedsomloopstoornissen en de dood(18). Naast het natuurlijk
voorkomende scopolamine is scopolamine tevens verkrijgbaar als geregistreerd geneesmiddel.
Er zijn drie belangrijke toepassingsgebieden van scopolamine bekend, te weten als premedicatie bij anesthesie, als middel tegen reisziekte en andere vormen van misselijkheid en overgeven, en om pupilverwijding en cycloplegia te bewerkstelligen bij oogoperaties(17,18). De toepassing als premedicatie is met de huidige narcotica niet meer noodzakelijk, maar het is uit de geraadpleegde bronnen niet duidelijk of dit wel nog gebeurt.
In Nederland (najaar 2007) is één geregistreerd geneesmiddel op de markt met scopolamine als werkzame stof; dit middel wordt gebruikt ter vermijding van symptomen van reisziekte. Verder zijn zeven geneesmiddelen op basis van butylscopolamine op de markt en deze worden gebruikt bij behandeling van spasmen van het maagdarmkanaal, de galwegen en de urinewegen(24). Door de anticholinerge werking op muscarinereceptoren in onder meer het gladde spierweefsel van maagdarmkanaal, galwegen en urinewegen kan butylscopalamine spasmen opheffen. Het mechanisme voor het vóórkomen van reisziekte is nog niet opgehelderd, maar dit wordt mogelijk veroorzaakt door remming van de cholinerge impulsen naar het braakcentrum(24).
Als voornaamste bijwerkingen van het middel op basis van scopolamine worden de volgende symptomen vermeld: vermindering van de motorische functie, slaperigheid, remming van de secretie van speeksel en zweet en verwijding van de pupillen. Soms treedt irritatie van de huid op. Bij overdosering kunnen centrale effecten optreden die lijken op die van atropine en die beginnen met rusteloosheid, excitatie, verwardheid en concentratiestoornissen. Verder kunnen droge mond, droge warme huid, pupilverwijding, tachycardie, urineretentie en hyperthermie optreden. Bij een hogere dosis treden ook delirium, hallucinaties en convulsies op. Een zeer hoge dosis kan leiden tot coma en ademhalingsdepressie(24).
Als voornaamste bijwerkingen van de geneesmiddelen op basis van butylscopolamine worden anticholinerge effecten zoals tachycardie, droge mond, accommodatiestoornissen, urineretentie, roodheid van de huid en remming van de maagdarmmobiliteit waargenomen. Gemeld wordt dat deze bijwerkingen over het algemeen mild en van korte duur zijn(24). De genoemde atropineachtige effecten treden ook op bij overdosering.
Contra-indicaties voor geneesmiddelen op basis van scopolamine en butylscopolamine zijn onbehandelde groene staar, prostaathypertrofie met urineretentie, stenosen in het maagdarmkanaal, tachycardie, megacolon, paralytische ileus en spierzwakte(24). Verder moet worden opgelet voor interacties met andere geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken of een anticholinerge werking hebben, en stoffen met bèta-adrenerge werking(24). Oudere mensen en mensen met nier- en leverschade hebben meer kans op schadelijke effecten aan het centrale zenuwstelsel en epilepsiepatiënten zouden meer epileptische aanvallen kunnen krijgen door scopalamine. De anticholinerge werking van andere geneesmiddelen kan versterkt worden door gebruik van scopolamine. In combinatie met alcohol kan de werking van scopolamine toenemen. Verder beïnvloedt scopolamine de absorptie van ketoconazol en kan de werking mogelijk vergroot worden door monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers) vanwege hun remming van biotransformatie enzymen(18).
De gerapporteerde LD50-waarden voor scopolamine voor de muis zijn i.v. 163 mg/kg lg en i.p. 328 mg/kg lg(18). Voor de mens is de letale dosis vergelijkbaar met de letale dosis voor atropine (enkele mg in kinderen en 100 mg in volwassenen(42)). De stof scopolamine is in het kader van classificatie en labelling geclassificeerd als zeer vergiftig bij inademing, opname door de huid en bij opname door de mond (R26/27/28). Uit een subchronische toxiciteitstudie (76 dagen) in varkens met een synthetisch scopolamine-hyoscyamine mengsel (98:2) in concentraties van 1,5-150 mg/kg voer bleek dat dit mengsel zelfs in de laagst geteste concentratie van 1,5 mg/kg niet acceptabel is voor inname gedurende langere tijd. Er waren vooral effecten te zien in het maagdarmkanaal van de varkens; de slijmvliezen waren aangetast en de darmvilli waren necrotisch. Verder veroorzaakten 75 en 150 mg/kg van het alkaloïdenmengsel verhoogde gehaltes aan vetten, cholesterol en triglyceriden in het bloed(43). In twee in vitro genotoxiciteitstesten (een met bacteriën en een met zoogdiercellen) werden negatieve resultaten gevonden voor scopolamine hydrobromide. In een in vitro chromosoomaberratietest werd bij de hoogste dosering wel
een positieve respons geobserveerd, maar dit werd niet bevestigd in een in vivo genotoxiciteitstest (micronucleustest) in muizen(44). In een tweejarige gavagestudie van het National Toxicology Program (Verenigde Staten) met ratten en muizen werden geen aanwijzingen voor carcinogene eigenschappen van scopolamine hydrobromide gevonden
in ratten en muizen onder de geteste omstandigheden(44). Wel werd bij de hoogste
dosering (25 mg/kg lg) in ratten en bij de twee hoogste doseringen (5 en 25 mg/kg lg) in muizen een daling van het lichaamsgewicht waargenomen en was het percentage overleving verlaagd in vrouwtjesratten die blootgesteld waren aan 1 en 25 mg/kg lg. Verder hadden alle blootgestelde dieren verwijde pupillen in beide ogen(44). Over de effecten tijdens zwangerschap en lactatie zijn te weinig gegevens beschikbaar en daarom wordt vooralsnog het gebruik van deze geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie afgeraden door het CBG(24).