• No results found

Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?"

Copied!
15
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders? Plaisier, G.M.. Citation Plaisier, G. M. (2008, May 7). Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12861 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12861. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) $IBQUFS )VNBOFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNTUJNVMBUFT JOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT. ,,BQJUFJKO. .1MBJTJFS. 1,PPMXJKL. 78.WBO)JOTCFSHI. 3.'WBOEFS8FJEFO. '.)FMNFSIPSTU. (1WBO/JFVX"NFSPOHFO. 'FSUJMJUZBOE4UFSJMJUZ 4.

(3) $IBQUFS. "#453"$5. . 0CKFDUJWF 4VDDFTTGVM JNQMBOUBUJPO BOE QMBDFOUBUJPO EFQFOE PO UIF JOUFSBDUJPO CF UXFFOUIFFOEPNFUSJVNBOEUIFFNCSZP"OHJPHFOFTJTJTDSVDJBMBUUIJTUJNF)FSF  UIFEJSFDUJOºVFODFPGUIFIVNBOFNCSZPPOJOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTXBT JOWFTUJHBUFE .BUFSJBMT.FUIPET)VNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$  XFSFDVMUVSFEJOBOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTNPEFM$POEJUJPOFENFEJB $. PGIVNBO FNCSZPTBOESFDPNCJOBOUBOHJPHFOJDGBDUPSTXFSFVTFEUPTUJNVMBUFJOWJUSPBOHJP HFOFTJT7&('"XBTEFUFSNJOFECZFO[ZNFMJOLFEJNNVOPTPSCFOUBTTBZ &-*4"  3FTVMUT $POEJUJPOFE NFEJB PG IVNBO FNCSZPT  DPOUBJOJOH TJHOJ¹DBOU BNPVOUT PG WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' "  DBVTFE BO JODSFBTF JO I&.7&$ UVCF GPSNBUJPO 5IJT FGGFDU XBT QSFWFOUFE CZ TPMVCMF 7&('3  XIJDI RVFODIFT 7&('" BDUJWJUZ3FDPNCJOBOU&('BMPOFBOEMFVLBFNJBJOIJCJUPSZGBDUPSJODPNCJOBUJPOXJUI 7&('"TUJNVMBUFEI&.7&$UVCFGPSNBUJPO/POFPGUIFPUIFSUFTUFESFDPNCJOBOU NFEJBUPST XIJDIIBWFCFFOEFTDSJCFEBTQSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPUSPQIPCMBTU JOUFSMFVLJO *-    USBOTGPSNJOH HSPXUI GBDUPS 5('  β  QMBDFOUBM HSPXUI GBDUPS 1-(' I$( DPMPOZTUJNVMBUJOHGBDUPS JOUFSGFSPOγ JOTVMJOMJLFHSPXUIGBDUPS*BOE ** *- QMBUFMFUEFSJWFEHSPXUIGBDUPS BOE5('α IBEBOFGGFDUPOUVCFGPSNBUJPO CZI&.7&$ $PODMVTJPOT'PSUIF¹STUUJNF JUJTTIPXOUIBUUIFIVNBOFNCSZPJTBCMFUPTUJNVMBUF JOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTBUUIFUJNFPGJNQMBOUBUJPO BQSPDFTTUIBUJTNFEJ BUFECZ7&('".

(4) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. */530%6$5*0/ 4VDDFTTGVMJNQMBOUBUJPOBOETVCTFRVFOUQMBDFOUBUJPOEFQFOEPOUIFJOUFSBDUJPOCFUXFFO BSFDFQUJWFEFDJEVBMJTFEFOEPNFUSJVNBOEBOJOUSVTJWFCMBTUPDZTU"OHJPHFOFTJTQMBZT BNBKPSSPMFJOUIFGPSNBUJPOPGBSFDFQUJWFFOEPNFUSJVNBOEBOBEFRVBUFGVODUJPOJOH PGUIFQMBDFOUB 8IFOUIFCMBTUPDZTUFOUFSTUIFVUFSJOFDBWJUZ JUTTVSWJWBMEFQFOETPOFOEPNFUSJBMTF DSFUJPO "GUFS BUUBDINFOU BOE JOWBTJPO  JU JT GFE BOE PYZHFOBUFE CZ UIF EFDJEVBMJTFE FOEPNFUSJVN .BUFSOBM CMPPE TVQQMZ  WJB BO FYUFOTJWF FOEPNFUSJBM WBTDVMBS OFUXPSL  UPUIFFNCSZPJTJOEJTQFOTBCMFGPSGVSUIFSHSPXUI*OUIFQFSJJNQMBOUBUJPOQFSJPE MP DBMFOIBODFNFOUPGBOHJPHFOFTJTJTOFDFTTBSZUPTVQQPSUGVSUIFSEJGGFSFOUJBUJPOPGUIF FOEPNFUSJVN VMUJNBUFMZMFBEJOHUPUIFGPSNBUJPOPGUIFNBUFSOBMQBSUPGUIFQMBDFOUB 5IFTUJNVMVTGPSUIJTQSPDFTTNJHIUWFSZXFMMDPNFGSPNUIFJNQMBOUJOHCMBTUPDZTUJU TFMG  XIJDI JO UIJT XBZ PQUJNJTFT JUT JNQMBOUBUJPO TJUF <7BO EFS 8FJEFO FU BM  > *OBEFRVBUF BOHJPHFOFTJT JO UIF QFSJJNQMBOUBUJPO QIBTF NBZ MFBE UP B MFTT SFDFQUJWF FOEPNFUSJVN 5IJT DBO SFTVMU JO JNQMBOUBUJPO GBJMVSF PS BCFSSBOU QMBDFOUBM GPSNBUJPO  XIJDI JO UVSO NBZ BGGFDU UIF QSFHOBODZ PVUDPNF  BT EFNPOTUSBUFE JO NPSQIPMPHJDBM TUVEJFTEFNPOTUSBUJOHQPPSQMBDFOUBMWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJOGPFUBMHSPXUISFTUSJDUJPO <"INFE 1FSLJOT> #FGPSFUIFFNCSZPBOEUIFFOEPNFUSJVNDBONBLFQIZTJDBMDPOUBDU BOJOUFSBDUJPOCZ TJHOBMMJOHNPMFDVMFTNVTUIBWFCFFOFTUBCMJTIFE</PSXJU[FUBM >5IFFYBDUOBUVSF PGUIJTJOUFSBDUJPOJTOPUGVMMZSFTPMWFEZFU*UJTVOLOPXOXIFUIFSUIFCMBTUPDZTUJTBCMFUP JOEVDFUIFBOHJPHFOJDQSPDFTTJOUIFFOEPNFUSJVNEJSFDUMZPSJOEJSFDUMZWJBUIFFQJUIFMJBM PSTUSPNBMDFMMT<"SNBOUFUBM ,JNCFS,SVTTFMFUBM B4BMBNPOTFO FUBM >'PMMPXJOHQFOFUSBUJPOPGUIFFQJUIFMJBMMJOJOH UIFFNCSZPIBTUPFTUBCMJTI BDMPTFSDPOUBDUXJUIFOEPUIFMJBMDFMMT"EJSFDUSFHVMBUJPOPGBOHJPHFOFTJTCZUIFCMBTUP DZTUFBSMZUSPQIPCMBTUNJHIUCFQPTTJCMFEVSJOHUIBUQIBTFPGJNQMBOUBUJPO 5IF QSPEVDUJPO PG DZUPLJOFT BOE IPSNPOFT WBSJFT BU TQFDJ¹D TUBHFT PG FNCSZPOJD EJG GFSFOUJBUJPO)VNBOCMBTUPDZTUTQSPEVDFBDUJWJO DPMPOZTUJNVMBUJOHGBDUPS $4'  FQJ EFSNBMHSPXUIGBDUPS &(' JOUFSGFSPO *'/ γ JOTVMJOMJLFHSPXUIGBDUPS *(' *BOE**  JOUFSMFVLJO *- αBOEβ *- *- MFVLFNJBJOIJCJUPSZGBDUPS -*' QMBUFMFUEFSJWFE HSPXUIGBDUPS 1%(' USBOTGPSNJOHHSPXUIGBDUPS 5(' αBOEβ UVNPVSOFDSPTJTGBD UPS 5/'  α  WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' "  BOE I$(  XIFSFBT IVNBO ¹STUUSJNFTUFSUSPQIPCMBTUTQSPEVDF&(' *('** QMBDFOUBMHSPXUIGBDUPS 1-(' 5('α BOEβ 5/'α BOEI$(5IFTFNPMFDVMFTNBZFOBCMFUIFJNQMBOUJOHFNCSZPUPJOEVDF BOHJPHFOFTJTMPDBMMZBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF"NPOHUIFTFGBDUPST 7&('"JTLOPXOUP CFBIJHIMZTQFDJ¹DNJUPHFOGPSFOEPUIFMJBMDFMMT<'FSSBSB>*UJOEVDFTBOHJPHFOFTJT BOEJODSFBTFTUIFQFSNFBCJMJUZPGCMPPEWFTTFMT<%WPSBLFUBM >. .

(5) )FSF  UIF JOºVFODF PG UIF FNCSZP PO FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT XBT JOWFTUJHBUFE CZ FWBMVBUJOHUIFFGGFDUPGDPOEJUJPOFENFEJVNGSPNIVNBOFNCSZPT *7'DVMUVSFNFEJ VN POJTPMBUFEIVNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ JOBOJO WJUSPBOHJPHFOFTJTNPEFM XIJDIXFIBWFQSFWJPVTMZDIBSBDUFSJTFE<,PPMXJKLFUBM > 'VSUIFSNPSF  JOEJWJEVBM SFDPNCJOBOU DZUPLJOFT  LOPXO UP CF FYQSFTTFE CZ UIF IVNBO FNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFSUSPQIPCMBTU UPHFUIFSXJUII$(XFSFUFTUFEPOI&.7&$UP EFUFSNJOFXIJDIGBDUPSTBSFJOWPMWFEJOJOEVDJOHBOHJPHFOFTJTBUUIFUJNFPGJNQMBOUB UJPO. ."5&3*"-4"/%.&5)0%4. $IBQUFS. .BUFSJBMT. . 1FOJDJMMJOTUSFQUPNZDJO  -HMVUBNJOF BOE NFEJVN  .  XJUI BOE XJUIPVU QIF OPM SFE BOE TVQQMFNFOUFE XJUI  NNPM- )&1&4 XBT PCUBJOFE GSPN #JP8IJUUBLFS 7FSWJFST #FMHJVN /FXCPSODBMGTFSVN /#$4 XBTPCUBJOFEGSPN-JGF5FDIOPMPHJFT (SBOE*TMBOE /: 64" )VNBOTFSVN )4 XBTPCUBJOFEGSPNBMPDBMCMPPECBOLBOE XBTQSFQBSFEGSPNGSFTICMPPEGSPNIFBMUIZEPOPST QPPMFEBOETUPSFEBU$JU XBTIFBUJOBDUJWBUFECFGPSFVTF)VNBOTFSVNBMCVNJO )4" XBTPCUBJOFEGSPN4BO RVJO "NTUFSEBN 5IF/FUIFSMBOET 5JTTVFDVMUVSFQMBTUJDTBOENJDSPUJUFSQMBUFTDBNF GSPN$PTUBS$PSOJOH $BNCSJEHF ." BOE'BMDPO #FDUPO%JDLJOTPO #FEGPSE ." " DSVEF QSFQBSBUJPO PG FOEPUIFMJBM DFMM HSPXUI GBDUPS &$('  XBT QSFQBSFE GSPN CPWJOF IZQPUIBMBNVTBTEFTDSJCFECZ.BDJBHFUBM<.BDJBHFUBM >)FQBSJOBOEUISPNCJO XFSF PCUBJOFE GSPN -FP 1IBSNBDFVUJDT 1SPEVDUT 8FFTQ  UIF /FUIFSMBOET  )VNBO ¹CSJOPHFOXBTQVSDIBTFEGSPN$ISPNPHFOJDT .zMOEBM 4XFEFO %S).FU[OFSBOE %S ( 4FFNBO "WFOUJT #FISJOH  .BSCVSH  (FSNBOZ  HFOFSPVTMZ QSPWJEFE GBDUPS 9*** 'JCSPOFDUJOXBTBHJGUGSPN%S+WBO.PVSJL $-# "NTUFSEBN 5IF/FUIFSMBOET )V NBOSFDPNCJOBOU7&('"BOE1-('XFSFQVSDIBTFEGSPN3&-*"5FDI #SBVOTDIXFJH  (FSNBOZ TPMVCMF7&('SFDFQUPS T7&('3 XBTBHFOFSPVTHJGUGSPN%S)"8FJDI (#' #SBVOTDIXFJH (FSNBOZ 5VNPVSOFDSPTJTGBDUPSαXBTBHJGUGSPN%S+5SBWFS OJFS (FOU  #FMHJVN  3FDPNCJOBOU IVNBO CBTJD ¹CSPCMBTU HSPXUI GBDUPS C'('  XBT QVSDIBTFEGSPN1FQSP5FDI 3PDLZ)JMM /+ 3FDPNCJOBOUIVNBOBDUJWJOXBTPCUBJOFE GSPN%S1BXTPOWJBUIF/BUJPOBM)PSNPOFBOE1JUVJUBSZ1SPHSBN 5IF/BUJPOBM*OTUJUVUF PG%JBCFUFTBOE%JHFTUJWFBOE,JEOFZEJTFBTF 5IF/BUJPOBM*OTUJUVUFPG$IJME)FBMUIBOE )VNBO%FWFMPQNFOU BOEUIF64%FQBSUNFOUPG"HSJDVMUVSF #FUIFTTB .% 3FDPN CJOBOUIVNBO&(' IVNBO$4' *'/γ *('*BOE¬** *-α β BOEBOE5('α BOEβXFSFDPNNFSDJBMMZPCUBJOFEGSPN1SFQP5FDI 3PDLZ)JMM /+ )VNBODIPSJPOJD HPOBEPUSPQIJO 1SFHOZM XBTPCUBJOFEGSPN0SHBOPO 0TT UIF/FUIFSMBOET 3FDPNCJ.

(6) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. OBOUIVNBO-*'XBTQVSDIBTFEGSPN$IFNJDPO*OUFSOBUJPOBM 5FNFDVMB $" 64" BOE 1%('##GSPN3PDIF .BOOIFJN (FSNBOZ . )VNBOFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVN 5IFTUVEZXBTDPOEVDUFEBDDPSEJOHUPUIFHVJEFMJOFTPGUIF*OTUJUVUJPOBM3FWJFX#PBSE  BOEJOGPSNFEDPOTFOUXBTPCUBJOFEGSPNFBDIQBUJFOU5IF*7'DVMUVSFNFEJBVTFEJO PVSFYQFSJNFOUTXFSFPCUBJOFEGSPNUIF*7'%FQBSUNFOUPGUIF3FJOJFSEF(SBBG(SPVQ %JBDPOFTTFOIVJT 7PPSCVSH 5IF/FUIFSMBOET BOEUIF*OGFSUJMJUZ$FOUSFGSPNUIF(FOU 6OJWFSTJUZ )PTQJUBM (FOU  #FMHJVN  5IF NFEJB XFSF DPMMFDUFE EVSJOH B QFSJPE PG  ZFBST&BSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTPCUBJOFEBGUFSPPDZUFQJDLVQBOE*7'XFSFDVMUVSFE JONFEJBVOUJMFNCSZPUSBOTGFS5IFDVMUVSFNFEJBVTFEXFSF(10NFEJVN<GPSUIFFYBDU DPNQPVOET TFF 3JKOEFST  +BOTFO >  $PNQMFUF 1 BOE $PNQMFUF #MBTUPDZTU *SWJOF NFEJB *SWJOF4DJFOUJ¹D 4BOUB"OB $B BOE&BSMF±TNFEJVNTVQQMFNFOUFEXJUI XW )4" QFOJDJMMJO( NH- TPEJVNQZSVWBUF H- BOETPEJVNCJDBSCPOBUF H-  &BSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTQSPEVDFBOEBDDVNVMBUFNFEJBUPSTJOUIFNFEJVNJOXIJDI UIFZBSFDVMUVSFE1PPM" #BOE$DPOTJTUFEPGNFEJVNJOXIJDI BOEFNCSZPT DFMMTUBHF XFSFDVMUVSFEPSJHJOBUJOHGSPN BOEQBUJFOUTSFTQFDUJWFMZ1PPM % DPOTJTUFE PG NFEJVN GSPN  CMBTUPDZTUT PSJHJOBUJOH GSPN BO VOLOPXO OVNCFS PG QBUJFOUT &BSMF±TNFEJVNPS(10NFEJVN QPPM" #BOE$ XFSFSFGSFTIFEBGUFSPOFPSUISFFEBZT SFTQFDUJWFMZ5IF*SWJOFNFEJVN QPPM% XBTDIBOHFEPOEBZGSPN$PNQMFUF*SWJOF NFEJVNUP$PNQMFUF#MBTUPDZTU*SWJOFNFEJVN/PEBUBBSFBWBJMBCMFPOUIFTVDDFTT SBUFPGJNQMBOUBUJPOPGUIFTFFNCSZPT0UIFSNBUFSJBMTVTFEIBWFCFFOTQFDJ¹FEJOUIF NFUIPETEFTDSJCFEPSJOUIFSFMBUFESFGFSFODFTNFOUJPOFE. $FMMDVMUVSF )VNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ XFSFJTPMBUFEGSPNFO EPNFUSJBMUJTTVF DPMMFDUFEBDDPSEJOHUPUIFHVJEFMJOFTPGUIF*OTUJUVUJPOBM3FWJFX#PBSE BOEJOGPSNFEDPOTFOUXBTPCUBJOFEGSPNFBDIQBUJFOU BTQSFWJPVTMZEFTDSJCFE<,PPMXJKL FUBM >BOENBJOUBJOFEJOJOEJDBUPSGSFF.TVQQMFNFOUFEXJUIN.)&1&4 Q) IVNBOTFSVN IFBUJOBDUJWBUFE/#$4 μHN-&$(' OHN- 7&('" 6N-IFQBSJO *6N-QFOJDJMMJO BOENHN-TUSFQUPNZDJO I&. 7&$ DVMUVSF NFEJVN  )&.7&$ XFSF DVMUVSFE PO ¹CSPOFDUJODPBUFE XFMMT BU  $0   BJS VOUJM DPOºVFODF XBT SFBDIFE BOE XFSF TVCTFRVFOUMZ EFUBDIFE XJUI  USZQTJO&%5"BOEUSBOTGFSSFEJOUPDPBUFEEJTIFTBUBTQMJUSBUJPPG'SFTI NFEJVNXBTHJWFOUISFFUJNFTBXFFLXJUIUXJDFBUXPEBZJOUFSWBMBOEPODFBUISFFEBZ JOUFSWBM. .

(7) *ODPSQPSBUJPOPG)UIZNJEJOF *ODPSQPSBUJPO PG )UIZNJEJOF JOUP %/" XBT EFUFSNJOFE BT UIF NFBTVSFNFOU PG FO EPUIFMJBM DFMM QSPMJGFSBUJPO $POºVFOU DVMUVSFT PG FOEPUIFMJBM DFMMT QBTTBHFT  UP  PG UISFFEJGGFSFOUEPOPST XFSFEFUBDIFECZUSZQTJO&%5"TPMVUJPOBOEBMMPXFEUPBEIFSF BOETQSFBEBUBEFOTJUZPGDFMMTQFSDNPO¹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¹CSJO NBUSJDFT XFSF QSFQBSFE BT EFTDSJCFE QSFWJPVTMZ <,PPMXJKL FU BM  > $POºVFOUI&.7&$ QBTTBHFTUPPGUXPEJGGFSFOUEPOPST XFSFEFUBDIFEBOETFFEFE JOBTQMJUSBUJPPGPOUIFTVSGBDFPGUIF¹CSJONBUSJDFTBOEDVMUVSFEGPSIJOJOEJDBUPS GSFF.NFEJVNTVQQMFNFOUFEXJUIIVNBOTFSVN /#$4 BOEQFOJDJMMJO TUSFQUPNZDJO5IFOUIFFOEPUIFMJBMDFMMTXFSFDVMUVSFEXJUIUIFNFEJBUPSTJOEJDBUFEGPS EBZT*OWBEJOHDFMMTBOEUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZMJLFTUSVDUVSFTPGFOEPUIFMJBMDFMMT JOUIFUISFFEJNFOTJPOBM¹CSJONBUSJYXFSFBOBMZTFECZQIBTFDPOUSBTUNJDSPTDPQZ5IF UPUBMMFOHUIPGUIFUVCFMJLFTUSVDUVSFTXBTNFBTVSFE<,SPPOFUBM >. &O[ZNF-JOLFE*NNVOPTPSCFOU"TTBZT &-*4". 5IF7&('"BOUJHFOEFUFSNJOBUJPOTXFSFQFSGPSNFECZUIFDPNNFSDJBMMZBWBJMBCMF%VP 4FU&-*4"%FWFMPQNFOU,JUGPSIVNBO7&('" 3%TZTUFN .JOOFBQPMJT ./ XIJDI SFDPHOJ[FT7&('"BOE7&('")VNBOSFDPNCJOBOU7&('" 3%TZTUFNT XBT VTFEBTBTUBOEBSE. 4UBUJTUJDT 5IFEBUBBSFFYQSFTTFEBTUIFNFBO‘4%4&.PSSBOHF4UBUJTUJDBMFWBMVBUJPOTPGUIF EBUB XFSF QFSGPSNFE VTJOH UIF QBJSFE UUFTU BOE 8JMDPYPO SBOL UFTU BGUFS UIF DPOUSPM DPOEJUJPOTXFSFTFUBUB1XBTDPOTJEFSFETUBUJTUJDBMMZTJHOJ¹DBOU.

(8) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. 3&46-54 &BSMZTUBHFFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNFOIBODFTI&.7&$QSPMJGFSBUJPOBOEUVCF GPSNBUJPO 8F IBWF VTFE DPOEJUJPOFE *7' DVMUVSF NFEJVN PG QPPM " UP FWBMVBUF UIF FGGFDU PG DZ UPLJOFTBOEPUIFSNFEJBUPSTQSPEVDFECZFBSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTPOI&.7&$QSP MJGFSBUJPO BOE UIF NFEJB PG QPPMT #  $ BOE UIF CMBTUPDZTUT EFSJWFE QPPM % PO JO WJUSP BOHJPHFOFTJT "OJODSFBTFJOI&.7&$QSPMJGFSBUJPOXBTPCTFSWFEXIFOI&.7&$XFSFTUJNVMBUFEXJUI QPPM " 8IFO  PG UIF DPOEJUJPOFE NFEJB XBT BEEFE  B NBYJNVN TUJNVMBUJPO XBT PCTFSWFE BMUIPVHIUIJTJODSFBTFXBTOPUTJHOJ¹DBOUBTDPNQBSFEXJUIUIFDPOUSPMDPOEJ UJPO XJUIOHN-7&('"BTNBJOUFOBODFGBDUPS EBUBOPUTIPXO 8IFOPGOPO DPOEJUJPOFEDVMUVSFNFEJBXBTBEEFE OPFGGFDUPOI&.7&$QSPMJGFSBUJPOXBTTFFO 1PPMT# $BOE%JOEFQFOEFOUMZJOEVDFEBOJODSFBTFJOUVCFGPSNBUJPOCZI&.7&$XIFO UIFTFDFMMTXFSFTUJNVMBUFEXJUIPGUIFDPOEJUJPOFENFEJB 'JH 5IFSFTVMUT PGUIFUISFFQPPMTXFSFUBLFOUPHFUIFSGPSTUBUJTUJDBMBOBMZTJT2VBOUJ¹DBUJPOPGUIFUVCF GPSNBUJPOSFWFBMFEUIBUUIFFGGFDUXBTTJHOJ¹DBOUXIFOPGUIFDPOEJUJPOFENF. A. B. C. D. 'JHVSF$POEJUJPOFENFEJVNPGFBSMZTUBHFFNCSZPTTUJNVMBUFJOWJUSPI&.7&$UVCFGPSNBUJPO 1IBTFDPOUSBTUQJDUVSFTXFSFUBLFOPGI&.7&$DVMUVSFEPOUPQPGBUISFFEJNFOTJPOBM¹CSJONBUSJYVOEFS DPOUSPMDPOEJUJPOT " BGUFSTUJNVMBUJPOXJUI7&('" OHN- #  WW DPOUSPM*7'NFEJVN $  PS  WW  QPPMFE DPOEJUJPOFE NFEJVN %  5IF OVNCFS PG UVCVMBS TUSVDUVSFT FYBNQMFT JOEJDBUFE CZ BSSPXT JODSFBTFEBGUFSTUJNVMBUJPOXJUI7&('"PSQPPMFEDPOEJUJPOFENFEJVN#BSμ.. .

(9) EJVNXBTVTFEBOETIPXFEBOJODSFBTFPG BOEXIFO  BOE  SFTQFDUJWFMZ PGUIFDPOEJUJPOFENFEJVNXBTVTFE DPOUSPMTFUBU 'JH"  "UIJHIFSDPODFOUSBUJPOT  UIFJOHSPXUIPGWBTDVMBSTUSVDUVSFTEFDMJOFE5IFOPO DPOEJUJPOFE*7'DVMUVSFNFEJVN DPOUSPM IBEOPFGGFDUPOUVCFGPSNBUJPO 'JH"  5PUFTUXIFUIFSUIFFOIBODFNFOUPGUVCFGPSNBUJPOXBTEVFUPFYQSFTTJPOPG7&('" CZ UIF FBSMZ TUBHF FNCSZPT  T7&('3 XBT BEEFE UP UIF QPPMT 4PMVCMF 7&('3 DBQ UVSFT7&('"BOEQSFWFOUTJUTCJOEJOHUPDFMMVMBSSFDFQUPST5IFQSFTFODFPGT7&('3 DPNQMFUFMZQSFWFOUFE7&('"JOEVDFEUVCFGPSNBUJPOVOEFSPVSTUBOEBSEDPOEJUJPOT "EEJUJPOPGT7&('3JOIJCJUFEUIFUVCFGPSNBUJPOUIBUXBTFOIBODFECZQPPM$ 'JH # 4JNJMBSSFTVMUTXFSFPCUBJOFEXJUIQPPM#BOE% EBUBOPUTIPXO 5IJTTVHHFTUT UIBUFBSMZTUBHFFNCSZPTBSFBCMFUPFYQSFTT7&('"UPTVDIBMFWFMUIBUJUXBTJOWPMWFE JOUIFTUJNVMBUJPOPGUVCFGPSNBUJPOCZI&.7&$. A. B 30. 30. 20. *. *. tube formation (% of control). . tube formation (% of control). $IBQUFS. Pool C. *. 10. 20. 10. 0 0. 2.. 5. 1. 2. VEGF-A. control. VEGF-A. Pooled medium. medium added (%). 'JHVSF$POEJUJPOFENFEJVNPGFNCSZPTTUJNVMBUFJOWJUSPI&.7&$UVCFGPSNBUJPO BOFGGFDUXIJDIJT 7&('"NFEJBUFE "I&.7&$ GSPNQBTTBHFPGPOFEPOPS XFSFDVMUVSFEPOUPQPGB%¹CSJONBUSJYBOETUJNVMBUFE XJUI   BOE WW PGQPPMFENFEJVN QPPM# $ PS%0XJUITPMJEMJOF "TDPOUSPM UIFDFMMT XFSFTUJNVMBUFEXJUI  BOE BOE WW PGUIF*7'DVMUVSFNFEJVNJOXIJDIOPFNCSZPTXFSF HSPXO 0XJUIEPUUFEMJOF PSOHNM7&(' TPMJECBST "GUFSEBZTPGDVMUVSJOH NFBOUVCFMFOHUI XBT NFBTVSFE %BUB BSF FYQSFTTFE BT B QFSDFOUBHF PG UIF DPOUSPM BOE SFQSFTFOU NFBO ± 4&. PG GPVS JOEFQFOEFOUFYQFSJNFOUTQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT QDPNQBSFEUPDPOUSPMDPOEJUJPO5IF NFBOUVCFMFOHUIPGUIFDPOUSPMTXBTNNDN#"EEJUJPOPGμHN-T7&('3UPDPOUSPM . TVQQMFNFOUFE XJUI  /#$4 BOE  )4  BOE 7&('" TUJNVMBUFE DPOEJUJPOT  JOIJCJUFE UIF BNPVOU PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT GPSNFE 5IF FOIBODFE GPSNBUJPO PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT CZ I&.7&$ BGUFS TUJNVMBUJPO XJUI  WW  FNCSZP DVMUVSF NFEJVN XBT BMTP SFEVDFE CZ T7&('3 .FBO UVCF MFOHUI XBT NFBTVSFE BOE FYQSFTTFE BT B QFSDFOUBHF PG UIF DPOUSPM ± SBOHF )BUDIFE CBST XJUIPVU T7&('3  TPMJECBSTXJUIT7&('35IFNFBOUVCFMFOHUIPGUIFDPOUSPMTXBTNNDN5IFFYQFSJNFOUTXFSF QFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT.

(10) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. 5PDPO¹SNUIFQSFTFODFPG7&('"JOUIFDPOEJUJPOFENFEJVNPGEBZBOECMBTUPDZTU TUBHFFNCSZPT 7&('"DPODFOUSBUJPOTJOUIFNFEJBPGQPPM# $BOE%XFSFBTTBZFE CZ&-*4"*OUIFQPPMFENFEJB# $BOE%  QHN- QHN-BOEQHN- 7&('"BOUJHFOXBTEFUFDUFESFTQFDUJWFMZ5IFDPOUSPMNFEJVNPGUIFQPPMFENFEJB# BOE$ JOXIJDIOPFNCSZPTXFSFHSPXO DPOUBJOFEQHN-PG7&('" XIFSFBTOP 7&('"BOUJHFOXBTEFUFDUBCMFJOUIFDPOUSPMNFEJVNPGQPPM%. &GGFDUPGDZUPLJOFTBOEI$(QSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOI&.7&$QSPMJGFSBUJPO #FDBVTFDPOEJUJPOFENFEJVNPGFBSMZFNCSZPTXBTBCMFUPJOEVDFI&.7&$QSPMJGFSBUJPO BOEUVCFGPSNBUJPO UIFRVFTUJPOBSPTFXIJDIGBDUPSTQSPEVDFECZUIFIVNBOFNCSZP DPVMECFIFMESFTQPOTJCMFGPSUIFTFFGGFDUT"TTVDI SFDPNCJOBOUDZUPLJOFTBOEI$(  LOPXOUPCFFYQSFTTFECZUIFIVNBOFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFSUSPQIPCMBTU XFSFUFTUFE POI&.7&$QSPMJGFSBUJPOBOEUVCFGPSNBUJPO CPUIJOUIFBCTFODFPSQSFTFODFPG OHN-7&('" 7&('"XBTBQPUFOUTUJNVMBUPSPGI&.7&$QSPMJGFSBUJPO BTNFBTVSFECZ)UIZNJEJOF JODPSQPSBUJPO<,PPMXJKLFUBM >BOEDPO¹SNFECZBOJODSFBTFJODFMMOVNCFS EFUFS NJOFEBUIEBUBOPUTIPXO  6OEFSDPOUSPMDPOEJUJPOT XJUIOHN-7&('"BTNBJOUFOBODFGBDUPS *-αBOE BDUJWJO POMZ UIF IJHIFTU DPODFOUSBUJPO  TJHOJ¹DBOUMZ JOIJCJUFE I&.7&$ QSPMJGFSBUJPO  XIFSFBTBMMUIFPUIFSUFTUFEDZUPLJOFT &(' -*' $4' *'/γ *('* *('** *-β *-  *-  1%('  5('α  5('β  1-(' BOE I$(  EJE OPU IBWF B TJHOJ¹DBOU FGGFDU 0OMZ JO DVCBUJPO XJUI JODSFBTJOH DPODFOUSBUJPOT PG *-α IBE B TJHOJ¹DBOU JOIJCJUPSZ FGGFDU PO I&.7&$QSPMJGFSBUJPOJOEVDFECZOHN-7&('" EBUBOPUTIPXO $FMMEFBUIJO I&.7&$DVMUVSFTXBTDBVTFECZ5/'α BUDPODFOUSBUJPOTPGBOEOHN- CVUBEEJ UJPOPGOHN-7&('"QSFWFOUFEUIF5/'αJOEVDFEDFMMEFBUI EBUBOPUTIPXO . &GGFDUPGDZUPLJOFTBOEI$(QSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTCZI&.7&$ 4VCTFRVFOUMZ UIFFGGFDUPGGBDUPSTFYQSFTTFECZUIFIVNBOFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTCZI&.7&$XBTTUVEJFEJOUIFBCTFODFPSQSFTFODF PG7&('" *OUIFBCTFODFPG7&('" &('TJHOJ¹DBOUMZTUJNVMBUFEUVCFGPSNBUJPODPODFOUSBUJPOEF QFOEFOUMZ)PXFWFS JODPNCJOBUJPOXJUI7&('"OPBEEJUJWFFGGFDUPG&('XBTPCTFSWFE 'JH $  4JNJMBSMZ UP UIFJS JOIJCJUPSZ FGGFDU PO I&.7&$ QSPMJGFSBUJPO  IJHI DPODFOUSB UJPOT PG BDUJWJO 'JH #  *-α 'JH "  BOE *-β OPU TIPXO  TJHOJ¹DBOUMZ JOIJCJUFE UIFBNPVOUPGUVCFTGPSNFE*OUFSFTUJOHMZ -*' BOEOHN- TJHOJ¹DBOUMZTUJNVMBUFE UIF7&('"FOIBODFEUVCFGPSNBUJPOCVUEJEOPUBMUFSCBTBMUVCFGPSNBUJPO 'JH% . .

(11) *OUFSMFVLJO 5('β 1-(' I$( $4' *'/γ *('*** *- 1%(' BOE5('αJOUIF JOEJDBUFEDPODFOUSBUJPOTIBEOPFGGFDUPOUVCFGPSNBUJPO EBUBOPUTIPXO . 30. 20. *. 10. 0. $IBQUFS. 0. C tube formation (% of control). . 1 IL-1. 1. 30. 20. 0. 5. *. 10. 0. D. 30. *. 20. *. *. 10. 0. tube formation (% of control). B. 0. 1 EGF. 1. 5. tube formation (% of control). tube formation (% of control). A. 1 1 Activin. 5. ** **. 30. 20. 10. 0. 0. 1 LIF. 1. 5. 'JHVSF5IFJOºVFODFPGSFDPNCJOBOUDZUPLJOFTBOEI$(POUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZMJLFTUSVDUVSFTCZ I&.7&$ )&.7&$ XFSF DVMUVSFE PO UPQ PG B UISFFEJNFOTJPOBM ¹CSJO NBUSJY JO . TVQQMFNFOUFE XJUI  IVNBOTFSVNBOE/#$4BOETUJNVMBUFEXJUIJODSFBTJOHBNPVOUTPGEJGGFSFOUDZUPLJOFTBOEI$(JO UIFBCTFODF TPMJEMJOF PSQSFTFODF EPUUFEMJOF PG7&('" OHN- "GUFSEBZTPGDVMUVSJOH NFBO UVCFMFOHUIXBTNFBTVSFECZJNBHFBOBMZTJTBTEFTDSJCFEBOEFYQSFTTFEBTBQFSDFOUBHFPGUIFDPOUSPM ±SBOHFPGUXPJOEFQFOEFOUFYQFSJNFOUTQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT QDPNQBSFEUPDPOUSPM DPOEJUJPO  QDPNQBSFEUP7&('TUJNVMBUFEDPOEJUJPO.

(12) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. %*4$644*0/ 5IFEBUBQSFTFOUFEIFSFEFNPOTUSBUFUIBUDPOEJUJPOFENFEJBPGIVNBOFNCSZPTDPO UBJOFE7&('"BOETUJNVMBUFEJOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT BOFGGFDUDPVOUFSBDUFE CZT7&('35IF7&('"XBTUIFNPTUQPUFOUNFEJBUPSJOTUJNVMBUJOHI&.7&$QSP MJGFSBUJPO BOE UVCF GPSNBUJPO BNPOH UIF LOPXO NFEJBUPST FYQSFTTFE CZ UIF IVNBO FNCSZPBOE¹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μ-WTμ-JOPVSFYQFSJNFOUT  5IFIVNBOFNCSZPTJOPVSTUVEZXFSFUIFPOMZTPVSDFPG7&('"QSPEVDUJPO CFDBVTF MJUUMF PS OP 7&('" QSPUFJO DPVME CF EFUFDUFE JO UIF DPOUSPM *7' NFEJVN JO XIJDI OP FNCSZPTXFSFDVMUVSFE"GUFS QPPM"UP$ PS QPPM% IPGDVMUVSFUIFNFEJVNXBT DIBOHFE5IJTFMJNJOBUFTPUIFSQPUFOUJBMTPVSDFTPGDZUPLJOFQSPEVDUJPO CZHSBOVMPTB DFMMT DVNVMVTDFMMTBOETQFSNDFMMT ,STTFMFUBMBMNPTUSVMFEPVUUIFQPTTJCJMJUZPG QBUFSOBMDPOUBNJOBUJPOCZVTJOHFNCSZPT XIJDISFTVMUFEGSPNJOUSBDZUPQMBTNJDTQFSN JOKFDUJPO<,SVTTFMFUBM >5IFZGPVOEUIBUVOGFSUJMJTFEPPDZUFTEJEOPUFYQSFTT 7&('"N3/" XIJDIQSPWFEUIBUUIF7&('"N3/"XBTUSVMZFNCSZPOJD<,SVTTFMFU BM C>. .

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β I$( PSJUTSFDFQUPSTJOFOEPNFUSJBMDFMMT<-JDIUFUBM 4VOEFS -FOUPO > 0OFPUIFSDBOEJEBUFNFEJBUPSUIBU JOUIFQSFTFODFPG7&(' NJHIUCFJOWPMWFEJOBO HJPHFOFTJTBUUIFTJUFPGJNQMBOUBUJPOJT-*'*OPVSTUVEJFT-*'IBEBOJOEJSFDUFGGFDUPO BOHJPHFOFTJT*UJODSFBTFEUIF7&('NFEJBUFEUVCFGPSNBUJPO XIFSFBT-*'CZJUTFMGEJE OPUIBWFBOFGGFDU*OWJWP JUIBTCFFOTIPXOUIBU-*'XBTBCMFUPJOEVDFBOHJPHFOFTJT JOUIFSBCCJUDPSOFBBOEUIBUGFNBMFNJDFMBDLJOHBGVODUJPOBM-*'HFOFBSFGFSUJMFCVU UIFJS CMBTUPDZTUT GBJM UP JNQMBOU BOE UIFJS VUFSJ XFSF GPVOE UP CF QPPSMZ WBTDVMBSJTFE <$IFOFUBM 4UFXBSUFUBM 7BTTFFUBM >)PXFWFS JOWJUSP JODPOTJTUFOU FGGFDUTPG-*'POFOEPUIFMJBMDFMMTBSFEFTDSJCFE-FVLFNJBJOIJCJUPSGBDUPS FJUIFSPSOPU JO UIF QSFTFODF PG BO BOHJPHFOJD GBDUPS  XBT GPVOE UP JOIJCJU PS TUJNVMBUF FOEPUIFMJBM DFMMQSPMJGFSBUJPOBOEUVCFGPSNBUJPO<'FSSBSBFUBM (FOESPOFUBM )BU[J FUBM 1FQQFSFUBM 7BTTFFUBM >"MTPPOUIFJOºVFODFPG-*'POUIF QSPUFPMZUJDQPUFOUJBMPGFOEPUIFMJBMDFMMT BOJNQPSUBOUQIBTFJOBOHJPHFOFTJT PQQPTJUF SFTVMUTXFSFGPVOE<1FQQFSFUBM 4VOEFS -FOUPO7BTTFFUBM >5IFTF EJTDSFQBODJFTDBOCFBUUSJCVUFEUPUIFCJPMPHJDBMWFSTBUJMJUZPG-*'XIJDIEFQFOETPODFMM TQFDJFTBOEPSJHJO "MUIPVHIUIFFNCSZPPOMZQSPEVDFTTNBMMBNPVOUTPGBOHJPHFOJDGBDUPST MPDBMMZIJHI DPODFOUSBUJPOT BSF SFBDIFE PXJOH UP DMPTF DPOUBDU CFUXFFO UIF FNCSZP BOE NBUFSOBM CMPPEWFTTFMT5PHFUIFSXJUIUIFJODSFBTFETFOTJUJWJUZPGUIF FOEPNFUSJBMFOEPUIFMJVN.

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

(15)

(16)

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

0CKFDUJWF%FDJEVBMWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJTJNQPSUBOUGPSJNQMBOUBUJPO5IJTTUVEZ BOBMZTFEEFDJEVBMWBTDVMBSBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOJODPSSFMBUJPOXJUINJTDBSSJBHF JOEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN

'FUBMHSPXUISFTUSJDUJPOHSPVQ 5IF '3 HSPVQ TIPXFE OP TJHOJ¹DBOU EJGGFSFOUJBM FYQSFTTJPO DPNQBSFE UP UIF DPO USPM HSPVQ 4USJLJOHMZ UIF FYQSFTTJPO PG 7&'" GPME 1M' GPME ,%3 GPME

7BTDVMBSJTFE EFDJEVB JT JNQPSUBOU GPS JNQMBOUBUJPO BOE EJTUVSCBODFT JO WBTDVMBS EF WFMPQNFOU NBZ QMBZ B SPMF JO UIF QBUIPHFOFTJT PG NJTDBSSJBHFT 'FX TUVEJFT IBWF BE ESFTTFE

%FDJEVBM WBTDVMBSJTBUJPO BQQFBST UP BEBQU UPP SBQJEMZ UP FNCSZPOJD JNQMBOUBUJPO JO NJTDBSSJBHF $I

FOEPUIFMJVNPGCPUI%#BOE%15IFTF¹OEJOHTTVHHFTUBSPMFGPS7&'"JOTVQQPSUJOH EFDJEVBM BOHJPHFOFTJT UISPVHIPVU JNQMBOUBUJPO BOE GVSUIFS DPO¹SN UIF IZQPUIFTJT

+POHFT-& ,JUTPO31 ,VQQFO1+ +PIBOTTPO#3 FUBM .BUSJYNFUBMMPQSP UFJOBTFTPGIVNBO/,DFMMT*O7JWP "MGBOP% 'SBODP1 7PDDB* BNCJ/ 1JTB7 .BODJOJ" FUBM

'JHVSF1SPUFJOMFWFMTPGQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFMFWFMPGQSPUFBTFTXBTEFUFSNJOFEJO%4& %1BOE%#".5..1BOUJHFOXBTEFUFDUBCMFJOFQJUIFMJBM PQFO BSSPX FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPX

Verhoogde expressie van angiogene factoren in het 1 e trimester van de zwangerschap gaat vooraf aan pre-eclampsie en intrauteriene groei retardatie (dit proefschrift).