Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?
Hele tekst
(2) $IBQUFS )VNBOFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNTUJNVMBUFT JOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT. ,,BQJUFJKO. .1MBJTJFS. 1,PPMXJKL. 78.WBO)JOTCFSHI. 3.'WBOEFS8FJEFO. '.)FMNFSIPSTU. (1WBO/JFVX"NFSPOHFO. 'FSUJMJUZBOE4UFSJMJUZ 4.
(3) $IBQUFS. "#453"$5. . 0CKFDUJWF 4VDDFTTGVM JNQMBOUBUJPO BOE QMBDFOUBUJPO EFQFOE PO UIF JOUFSBDUJPO CF UXFFOUIFFOEPNFUSJVNBOEUIFFNCSZP"OHJPHFOFTJTJTDSVDJBMBUUIJTUJNF)FSF UIFEJSFDUJOºVFODFPGUIFIVNBOFNCSZPPOJOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTXBT JOWFTUJHBUFE .BUFSJBMT.FUIPET)VNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ XFSFDVMUVSFEJOBOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTNPEFM$POEJUJPOFENFEJB $. PGIVNBO FNCSZPTBOESFDPNCJOBOUBOHJPHFOJDGBDUPSTXFSFVTFEUPTUJNVMBUFJOWJUSPBOHJP HFOFTJT7&('"XBTEFUFSNJOFECZFO[ZNFMJOLFEJNNVOPTPSCFOUBTTBZ &-*4" 3FTVMUT $POEJUJPOFE NFEJB PG IVNBO FNCSZPT DPOUBJOJOH TJHOJ¹DBOU BNPVOUT PG WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' " DBVTFE BO JODSFBTF JO I&.7&$ UVCF GPSNBUJPO 5IJT FGGFDU XBT QSFWFOUFE CZ TPMVCMF 7&('3 XIJDI RVFODIFT 7&('" BDUJWJUZ3FDPNCJOBOU&('BMPOFBOEMFVLBFNJBJOIJCJUPSZGBDUPSJODPNCJOBUJPOXJUI 7&('"TUJNVMBUFEI&.7&$UVCFGPSNBUJPO/POFPGUIFPUIFSUFTUFESFDPNCJOBOU NFEJBUPST XIJDIIBWFCFFOEFTDSJCFEBTQSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPUSPQIPCMBTU JOUFSMFVLJO *- USBOTGPSNJOH HSPXUI GBDUPS 5(' β QMBDFOUBM HSPXUI GBDUPS 1-(' I$( DPMPOZTUJNVMBUJOHGBDUPS JOUFSGFSPOγ JOTVMJOMJLFHSPXUIGBDUPS*BOE ** *- QMBUFMFUEFSJWFEHSPXUIGBDUPS BOE5('α IBEBOFGGFDUPOUVCFGPSNBUJPO CZI&.7&$ $PODMVTJPOT'PSUIF¹STUUJNF JUJTTIPXOUIBUUIFIVNBOFNCSZPJTBCMFUPTUJNVMBUF JOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTBUUIFUJNFPGJNQMBOUBUJPO BQSPDFTTUIBUJTNFEJ BUFECZ7&('".
(4) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. */530%6$5*0/ 4VDDFTTGVMJNQMBOUBUJPOBOETVCTFRVFOUQMBDFOUBUJPOEFQFOEPOUIFJOUFSBDUJPOCFUXFFO BSFDFQUJWFEFDJEVBMJTFEFOEPNFUSJVNBOEBOJOUSVTJWFCMBTUPDZTU"OHJPHFOFTJTQMBZT BNBKPSSPMFJOUIFGPSNBUJPOPGBSFDFQUJWFFOEPNFUSJVNBOEBOBEFRVBUFGVODUJPOJOH PGUIFQMBDFOUB 8IFOUIFCMBTUPDZTUFOUFSTUIFVUFSJOFDBWJUZ JUTTVSWJWBMEFQFOETPOFOEPNFUSJBMTF DSFUJPO "GUFS BUUBDINFOU BOE JOWBTJPO JU JT GFE BOE PYZHFOBUFE CZ UIF EFDJEVBMJTFE FOEPNFUSJVN .BUFSOBM CMPPE TVQQMZ WJB BO FYUFOTJWF FOEPNFUSJBM WBTDVMBS OFUXPSL UPUIFFNCSZPJTJOEJTQFOTBCMFGPSGVSUIFSHSPXUI*OUIFQFSJJNQMBOUBUJPOQFSJPE MP DBMFOIBODFNFOUPGBOHJPHFOFTJTJTOFDFTTBSZUPTVQQPSUGVSUIFSEJGGFSFOUJBUJPOPGUIF FOEPNFUSJVN VMUJNBUFMZMFBEJOHUPUIFGPSNBUJPOPGUIFNBUFSOBMQBSUPGUIFQMBDFOUB 5IFTUJNVMVTGPSUIJTQSPDFTTNJHIUWFSZXFMMDPNFGSPNUIFJNQMBOUJOHCMBTUPDZTUJU TFMG XIJDI JO UIJT XBZ PQUJNJTFT JUT JNQMBOUBUJPO TJUF <7BO EFS 8FJEFO FU BM > *OBEFRVBUF BOHJPHFOFTJT JO UIF QFSJJNQMBOUBUJPO QIBTF NBZ MFBE UP B MFTT SFDFQUJWF FOEPNFUSJVN 5IJT DBO SFTVMU JO JNQMBOUBUJPO GBJMVSF PS BCFSSBOU QMBDFOUBM GPSNBUJPO XIJDI JO UVSO NBZ BGGFDU UIF QSFHOBODZ PVUDPNF BT EFNPOTUSBUFE JO NPSQIPMPHJDBM TUVEJFTEFNPOTUSBUJOHQPPSQMBDFOUBMWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJOGPFUBMHSPXUISFTUSJDUJPO <"INFE 1FSLJOT> #FGPSFUIFFNCSZPBOEUIFFOEPNFUSJVNDBONBLFQIZTJDBMDPOUBDU BOJOUFSBDUJPOCZ TJHOBMMJOHNPMFDVMFTNVTUIBWFCFFOFTUBCMJTIFE</PSXJU[FUBM >5IFFYBDUOBUVSF PGUIJTJOUFSBDUJPOJTOPUGVMMZSFTPMWFEZFU*UJTVOLOPXOXIFUIFSUIFCMBTUPDZTUJTBCMFUP JOEVDFUIFBOHJPHFOJDQSPDFTTJOUIFFOEPNFUSJVNEJSFDUMZPSJOEJSFDUMZWJBUIFFQJUIFMJBM PSTUSPNBMDFMMT<"SNBOUFUBM ,JNCFS,SVTTFMFUBM B4BMBNPOTFO FUBM >'PMMPXJOHQFOFUSBUJPOPGUIFFQJUIFMJBMMJOJOH UIFFNCSZPIBTUPFTUBCMJTI BDMPTFSDPOUBDUXJUIFOEPUIFMJBMDFMMT"EJSFDUSFHVMBUJPOPGBOHJPHFOFTJTCZUIFCMBTUP DZTUFBSMZUSPQIPCMBTUNJHIUCFQPTTJCMFEVSJOHUIBUQIBTFPGJNQMBOUBUJPO 5IF QSPEVDUJPO PG DZUPLJOFT BOE IPSNPOFT WBSJFT BU TQFDJ¹D TUBHFT PG FNCSZPOJD EJG GFSFOUJBUJPO)VNBOCMBTUPDZTUTQSPEVDFBDUJWJO DPMPOZTUJNVMBUJOHGBDUPS $4' FQJ EFSNBMHSPXUIGBDUPS &(' JOUFSGFSPO *'/ γ JOTVMJOMJLFHSPXUIGBDUPS *(' *BOE** JOUFSMFVLJO *- αBOEβ *- *- MFVLFNJBJOIJCJUPSZGBDUPS -*' QMBUFMFUEFSJWFE HSPXUIGBDUPS 1%(' USBOTGPSNJOHHSPXUIGBDUPS 5(' αBOEβ UVNPVSOFDSPTJTGBD UPS 5/' α WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' " BOE I$( XIFSFBT IVNBO ¹STUUSJNFTUFSUSPQIPCMBTUTQSPEVDF&(' *('** QMBDFOUBMHSPXUIGBDUPS 1-(' 5('α BOEβ 5/'α BOEI$(5IFTFNPMFDVMFTNBZFOBCMFUIFJNQMBOUJOHFNCSZPUPJOEVDF BOHJPHFOFTJTMPDBMMZBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF"NPOHUIFTFGBDUPST 7&('"JTLOPXOUP CFBIJHIMZTQFDJ¹DNJUPHFOGPSFOEPUIFMJBMDFMMT<'FSSBSB>*UJOEVDFTBOHJPHFOFTJT BOEJODSFBTFTUIFQFSNFBCJMJUZPGCMPPEWFTTFMT<%WPSBLFUBM >. .
(5) )FSF UIF JOºVFODF PG UIF FNCSZP PO FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT XBT JOWFTUJHBUFE CZ FWBMVBUJOHUIFFGGFDUPGDPOEJUJPOFENFEJVNGSPNIVNBOFNCSZPT *7'DVMUVSFNFEJ VN POJTPMBUFEIVNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ JOBOJO WJUSPBOHJPHFOFTJTNPEFM XIJDIXFIBWFQSFWJPVTMZDIBSBDUFSJTFE<,PPMXJKLFUBM > 'VSUIFSNPSF JOEJWJEVBM SFDPNCJOBOU DZUPLJOFT LOPXO UP CF FYQSFTTFE CZ UIF IVNBO FNCSZPBOE¹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¹CSJOPHFOXBTQVSDIBTFEGSPN$ISPNPHFOJDT .zMOEBM 4XFEFO %S).FU[OFSBOE %S ( 4FFNBO "WFOUJT #FISJOH .BSCVSH (FSNBOZ HFOFSPVTMZ QSPWJEFE GBDUPS 9*** 'JCSPOFDUJOXBTBHJGUGSPN%S+WBO.PVSJL $-# "NTUFSEBN 5IF/FUIFSMBOET )V NBOSFDPNCJOBOU7&('"BOE1-('XFSFQVSDIBTFEGSPN3&-*"5FDI #SBVOTDIXFJH (FSNBOZ TPMVCMF7&('SFDFQUPS T7&('3 XBTBHFOFSPVTHJGUGSPN%S)"8FJDI (#' #SBVOTDIXFJH (FSNBOZ 5VNPVSOFDSPTJTGBDUPSαXBTBHJGUGSPN%S+5SBWFS OJFS (FOU #FMHJVN 3FDPNCJOBOU IVNBO CBTJD ¹CSPCMBTU HSPXUI GBDUPS C'(' XBT QVSDIBTFEGSPN1FQSP5FDI 3PDLZ)JMM /+ 3FDPNCJOBOUIVNBOBDUJWJOXBTPCUBJOFE GSPN%S1BXTPOWJBUIF/BUJPOBM)PSNPOFBOE1JUVJUBSZ1SPHSBN 5IF/BUJPOBM*OTUJUVUF PG%JBCFUFTBOE%JHFTUJWFBOE,JEOFZEJTFBTF 5IF/BUJPOBM*OTUJUVUFPG$IJME)FBMUIBOE )VNBO%FWFMPQNFOU BOEUIF64%FQBSUNFOUPG"HSJDVMUVSF #FUIFTTB .% 3FDPN CJOBOUIVNBO&(' IVNBO$4' *'/γ *('*BOE¬** *-α β BOEBOE5('α BOEβXFSFDPNNFSDJBMMZPCUBJOFEGSPN1SFQP5FDI 3PDLZ)JMM /+ )VNBODIPSJPOJD HPOBEPUSPQIJO 1SFHOZM XBTPCUBJOFEGSPN0SHBOPO 0TT UIF/FUIFSMBOET 3FDPNCJ.
(6) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. OBOUIVNBO-*'XBTQVSDIBTFEGSPN$IFNJDPO*OUFSOBUJPOBM 5FNFDVMB $" 64" BOE 1%('##GSPN3PDIF .BOOIFJN (FSNBOZ . )VNBOFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVN 5IFTUVEZXBTDPOEVDUFEBDDPSEJOHUPUIFHVJEFMJOFTPGUIF*OTUJUVUJPOBM3FWJFX#PBSE BOEJOGPSNFEDPOTFOUXBTPCUBJOFEGSPNFBDIQBUJFOU5IF*7'DVMUVSFNFEJBVTFEJO PVSFYQFSJNFOUTXFSFPCUBJOFEGSPNUIF*7'%FQBSUNFOUPGUIF3FJOJFSEF(SBBG(SPVQ %JBDPOFTTFOIVJT 7PPSCVSH 5IF/FUIFSMBOET BOEUIF*OGFSUJMJUZ$FOUSFGSPNUIF(FOU 6OJWFSTJUZ )PTQJUBM (FOU #FMHJVN 5IF NFEJB XFSF DPMMFDUFE EVSJOH B QFSJPE PG ZFBST&BSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTPCUBJOFEBGUFSPPDZUFQJDLVQBOE*7'XFSFDVMUVSFE JONFEJBVOUJMFNCSZPUSBOTGFS5IFDVMUVSFNFEJBVTFEXFSF(10NFEJVN<GPSUIFFYBDU DPNQPVOET TFF 3JKOEFST +BOTFO > $PNQMFUF 1 BOE $PNQMFUF #MBTUPDZTU *SWJOF NFEJB *SWJOF4DJFOUJ¹D 4BOUB"OB $B BOE&BSMF±TNFEJVNTVQQMFNFOUFEXJUI XW )4" QFOJDJMMJO( NH- TPEJVNQZSVWBUF H- BOETPEJVNCJDBSCPOBUF H- &BSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTQSPEVDFBOEBDDVNVMBUFNFEJBUPSTJOUIFNFEJVNJOXIJDI UIFZBSFDVMUVSFE1PPM" #BOE$DPOTJTUFEPGNFEJVNJOXIJDI BOEFNCSZPT DFMMTUBHF XFSFDVMUVSFEPSJHJOBUJOHGSPN BOEQBUJFOUTSFTQFDUJWFMZ1PPM % DPOTJTUFE PG NFEJVN GSPN CMBTUPDZTUT PSJHJOBUJOH GSPN BO VOLOPXO OVNCFS PG QBUJFOUT &BSMF±TNFEJVNPS(10NFEJVN QPPM" #BOE$ XFSFSFGSFTIFEBGUFSPOFPSUISFFEBZT SFTQFDUJWFMZ5IF*SWJOFNFEJVN QPPM% XBTDIBOHFEPOEBZGSPN$PNQMFUF*SWJOF NFEJVNUP$PNQMFUF#MBTUPDZTU*SWJOFNFEJVN/PEBUBBSFBWBJMBCMFPOUIFTVDDFTT SBUFPGJNQMBOUBUJPOPGUIFTFFNCSZPT0UIFSNBUFSJBMTVTFEIBWFCFFOTQFDJ¹FEJOUIF NFUIPETEFTDSJCFEPSJOUIFSFMBUFESFGFSFODFTNFOUJPOFE. $FMMDVMUVSF )VNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ XFSFJTPMBUFEGSPNFO EPNFUSJBMUJTTVF DPMMFDUFEBDDPSEJOHUPUIFHVJEFMJOFTPGUIF*OTUJUVUJPOBM3FWJFX#PBSE BOEJOGPSNFEDPOTFOUXBTPCUBJOFEGSPNFBDIQBUJFOU BTQSFWJPVTMZEFTDSJCFE<,PPMXJKL FUBM >BOENBJOUBJOFEJOJOEJDBUPSGSFF.TVQQMFNFOUFEXJUIN.)&1&4 Q) IVNBOTFSVN IFBUJOBDUJWBUFE/#$4 μHN-&$(' OHN- 7&('" 6N-IFQBSJO *6N-QFOJDJMMJO BOENHN-TUSFQUPNZDJO I&. 7&$ DVMUVSF NFEJVN )&.7&$ XFSF DVMUVSFE PO ¹CSPOFDUJODPBUFE XFMMT BU $0 BJS VOUJM DPOºVFODF XBT SFBDIFE BOE XFSF TVCTFRVFOUMZ EFUBDIFE XJUI USZQTJO&%5"BOEUSBOTGFSSFEJOUPDPBUFEEJTIFTBUBTQMJUSBUJPPG'SFTI NFEJVNXBTHJWFOUISFFUJNFTBXFFLXJUIUXJDFBUXPEBZJOUFSWBMBOEPODFBUISFFEBZ JOUFSWBM. .
(7) *ODPSQPSBUJPOPG)UIZNJEJOF *ODPSQPSBUJPO PG )UIZNJEJOF JOUP %/" XBT EFUFSNJOFE BT UIF NFBTVSFNFOU PG FO EPUIFMJBM DFMM QSPMJGFSBUJPO $POºVFOU DVMUVSFT PG FOEPUIFMJBM DFMMT QBTTBHFT UP PG UISFFEJGGFSFOUEPOPST XFSFEFUBDIFECZUSZQTJO&%5"TPMVUJPOBOEBMMPXFEUPBEIFSF BOETQSFBEBUBEFOTJUZPGDFMMTQFSDNPO¹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¹CSJO NBUSJDFT XFSF QSFQBSFE BT EFTDSJCFE QSFWJPVTMZ <,PPMXJKL FU BM > $POºVFOUI&.7&$ QBTTBHFTUPPGUXPEJGGFSFOUEPOPST XFSFEFUBDIFEBOETFFEFE JOBTQMJUSBUJPPGPOUIFTVSGBDFPGUIF¹CSJONBUSJDFTBOEDVMUVSFEGPSIJOJOEJDBUPS GSFF.NFEJVNTVQQMFNFOUFEXJUIIVNBOTFSVN /#$4 BOEQFOJDJMMJO TUSFQUPNZDJO5IFOUIFFOEPUIFMJBMDFMMTXFSFDVMUVSFEXJUIUIFNFEJBUPSTJOEJDBUFEGPS EBZT*OWBEJOHDFMMTBOEUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZMJLFTUSVDUVSFTPGFOEPUIFMJBMDFMMT JOUIFUISFFEJNFOTJPOBM¹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¹DBOU.
(8) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. 3&46-54 &BSMZTUBHFFNCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNFOIBODFTI&.7&$QSPMJGFSBUJPOBOEUVCF GPSNBUJPO 8F IBWF VTFE DPOEJUJPOFE *7' DVMUVSF NFEJVN PG QPPM " UP FWBMVBUF UIF FGGFDU PG DZ UPLJOFTBOEPUIFSNFEJBUPSTQSPEVDFECZFBSMZTUBHFIVNBOFNCSZPTPOI&.7&$QSP MJGFSBUJPO BOE UIF NFEJB PG QPPMT # $ BOE UIF CMBTUPDZTUT EFSJWFE QPPM % PO JO WJUSP BOHJPHFOFTJT "OJODSFBTFJOI&.7&$QSPMJGFSBUJPOXBTPCTFSWFEXIFOI&.7&$XFSFTUJNVMBUFEXJUI QPPM " 8IFO PG UIF DPOEJUJPOFE NFEJB XBT BEEFE B NBYJNVN TUJNVMBUJPO XBT PCTFSWFE BMUIPVHIUIJTJODSFBTFXBTOPUTJHOJ¹DBOUBTDPNQBSFEXJUIUIFDPOUSPMDPOEJ UJPO XJUIOHN-7&('"BTNBJOUFOBODFGBDUPS EBUBOPUTIPXO 8IFOPGOPO DPOEJUJPOFEDVMUVSFNFEJBXBTBEEFE OPFGGFDUPOI&.7&$QSPMJGFSBUJPOXBTTFFO 1PPMT# $BOE%JOEFQFOEFOUMZJOEVDFEBOJODSFBTFJOUVCFGPSNBUJPOCZI&.7&$XIFO UIFTFDFMMTXFSFTUJNVMBUFEXJUIPGUIFDPOEJUJPOFENFEJB 'JH 5IFSFTVMUT PGUIFUISFFQPPMTXFSFUBLFOUPHFUIFSGPSTUBUJTUJDBMBOBMZTJT2VBOUJ¹DBUJPOPGUIFUVCF GPSNBUJPOSFWFBMFEUIBUUIFFGGFDUXBTTJHOJ¹DBOUXIFOPGUIFDPOEJUJPOFENF. A. B. C. D. 'JHVSF$POEJUJPOFENFEJVNPGFBSMZTUBHFFNCSZPTTUJNVMBUFJOWJUSPI&.7&$UVCFGPSNBUJPO 1IBTFDPOUSBTUQJDUVSFTXFSFUBLFOPGI&.7&$DVMUVSFEPOUPQPGBUISFFEJNFOTJPOBM¹CSJONBUSJYVOEFS DPOUSPMDPOEJUJPOT " BGUFSTUJNVMBUJPOXJUI7&('" OHN- # WW DPOUSPM*7'NFEJVN $ PS WW QPPMFE DPOEJUJPOFE NFEJVN % 5IF OVNCFS PG UVCVMBS TUSVDUVSFT FYBNQMFT JOEJDBUFE CZ BSSPXT JODSFBTFEBGUFSTUJNVMBUJPOXJUI7&('"PSQPPMFEDPOEJUJPOFENFEJVN#BSμ.. .
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tube formation (% of control). . tube formation (% of control). $IBQUFS. Pool C. *. 10. 20. 10. 0 0. 2.. 5. 1. 2. VEGF-A. control. VEGF-A. Pooled medium. medium added (%). 'JHVSF$POEJUJPOFENFEJVNPGFNCSZPTTUJNVMBUFJOWJUSPI&.7&$UVCFGPSNBUJPO BOFGGFDUXIJDIJT 7&('"NFEJBUFE "I&.7&$ GSPNQBTTBHFPGPOFEPOPS XFSFDVMUVSFEPOUPQPGB%¹CSJONBUSJYBOETUJNVMBUFE XJUI BOE WW PGQPPMFENFEJVN QPPM# $ PS%0XJUITPMJEMJOF "TDPOUSPM UIFDFMMT XFSFTUJNVMBUFEXJUI BOE BOE WW PGUIF*7'DVMUVSFNFEJVNJOXIJDIOPFNCSZPTXFSF HSPXO 0XJUIEPUUFEMJOF PSOHNM7&(' TPMJECBST "GUFSEBZTPGDVMUVSJOH NFBOUVCFMFOHUI XBT NFBTVSFE %BUB BSF FYQSFTTFE BT B QFSDFOUBHF PG UIF DPOUSPM BOE SFQSFTFOU NFBO ± 4&. PG GPVS JOEFQFOEFOUFYQFSJNFOUTQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT QDPNQBSFEUPDPOUSPMDPOEJUJPO5IF NFBOUVCFMFOHUIPGUIFDPOUSPMTXBTNNDN#"EEJUJPOPGμHN-T7&('3UPDPOUSPM . TVQQMFNFOUFE XJUI /#$4 BOE )4 BOE 7&('" TUJNVMBUFE DPOEJUJPOT JOIJCJUFE UIF BNPVOU PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT GPSNFE 5IF FOIBODFE GPSNBUJPO PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT CZ I&.7&$ BGUFS TUJNVMBUJPO XJUI WW FNCSZP DVMUVSF NFEJVN XBT BMTP SFEVDFE CZ T7&('3 .FBO UVCF MFOHUI XBT NFBTVSFE BOE FYQSFTTFE BT B QFSDFOUBHF PG UIF DPOUSPM ± SBOHF )BUDIFE CBST XJUIPVU T7&('3 TPMJECBSTXJUIT7&('35IFNFBOUVCFMFOHUIPGUIFDPOUSPMTXBTNNDN5IFFYQFSJNFOUTXFSF QFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT.
(10) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. 5PDPO¹SNUIFQSFTFODFPG7&('"JOUIFDPOEJUJPOFENFEJVNPGEBZBOECMBTUPDZTU TUBHFFNCSZPT 7&('"DPODFOUSBUJPOTJOUIFNFEJBPGQPPM# $BOE%XFSFBTTBZFE CZ&-*4"*OUIFQPPMFENFEJB# $BOE% QHN- QHN-BOEQHN- 7&('"BOUJHFOXBTEFUFDUFESFTQFDUJWFMZ5IFDPOUSPMNFEJVNPGUIFQPPMFENFEJB# BOE$ JOXIJDIOPFNCSZPTXFSFHSPXO DPOUBJOFEQHN-PG7&('" XIFSFBTOP 7&('"BOUJHFOXBTEFUFDUBCMFJOUIFDPOUSPMNFEJVNPGQPPM%. &GGFDUPGDZUPLJOFTBOEI$(QSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOI&.7&$QSPMJGFSBUJPO #FDBVTFDPOEJUJPOFENFEJVNPGFBSMZFNCSZPTXBTBCMFUPJOEVDFI&.7&$QSPMJGFSBUJPO BOEUVCFGPSNBUJPO UIFRVFTUJPOBSPTFXIJDIGBDUPSTQSPEVDFECZUIFIVNBOFNCSZP DPVMECFIFMESFTQPOTJCMFGPSUIFTFFGGFDUT"TTVDI SFDPNCJOBOUDZUPLJOFTBOEI$( LOPXOUPCFFYQSFTTFECZUIFIVNBOFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFSUSPQIPCMBTU XFSFUFTUFE POI&.7&$QSPMJGFSBUJPOBOEUVCFGPSNBUJPO CPUIJOUIFBCTFODFPSQSFTFODFPG OHN-7&('" 7&('"XBTBQPUFOUTUJNVMBUPSPGI&.7&$QSPMJGFSBUJPO BTNFBTVSFECZ)UIZNJEJOF JODPSQPSBUJPO<,PPMXJKLFUBM >BOEDPO¹SNFECZBOJODSFBTFJODFMMOVNCFS EFUFS NJOFEBUIEBUBOPUTIPXO 6OEFSDPOUSPMDPOEJUJPOT XJUIOHN-7&('"BTNBJOUFOBODFGBDUPS *-αBOE BDUJWJO POMZ UIF IJHIFTU DPODFOUSBUJPO TJHOJ¹DBOUMZ JOIJCJUFE I&.7&$ QSPMJGFSBUJPO XIFSFBTBMMUIFPUIFSUFTUFEDZUPLJOFT &(' -*' $4' *'/γ *('* *('** *-β *- *- 1%(' 5('α 5('β 1-(' BOE I$( EJE OPU IBWF B TJHOJ¹DBOU FGGFDU 0OMZ JO DVCBUJPO XJUI JODSFBTJOH DPODFOUSBUJPOT PG *-α IBE B TJHOJ¹DBOU JOIJCJUPSZ FGGFDU PO I&.7&$QSPMJGFSBUJPOJOEVDFECZOHN-7&('" EBUBOPUTIPXO $FMMEFBUIJO I&.7&$DVMUVSFTXBTDBVTFECZ5/'α BUDPODFOUSBUJPOTPGBOEOHN- CVUBEEJ UJPOPGOHN-7&('"QSFWFOUFEUIF5/'αJOEVDFEDFMMEFBUI EBUBOPUTIPXO . &GGFDUPGDZUPLJOFTBOEI$(QSPEVDFECZUIFFBSMZFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTCZI&.7&$ 4VCTFRVFOUMZ UIFFGGFDUPGGBDUPSTFYQSFTTFECZUIFIVNBOFNCSZPBOE¹STUUSJNFTUFS USPQIPCMBTUPOJOWJUSPBOHJPHFOFTJTCZI&.7&$XBTTUVEJFEJOUIFBCTFODFPSQSFTFODF PG7&('" *OUIFBCTFODFPG7&('" &('TJHOJ¹DBOUMZTUJNVMBUFEUVCFGPSNBUJPODPODFOUSBUJPOEF QFOEFOUMZ)PXFWFS JODPNCJOBUJPOXJUI7&('"OPBEEJUJWFFGGFDUPG&('XBTPCTFSWFE 'JH $ 4JNJMBSMZ UP UIFJS JOIJCJUPSZ FGGFDU PO I&.7&$ QSPMJGFSBUJPO IJHI DPODFOUSB UJPOT PG BDUJWJO 'JH # *-α 'JH " BOE *-β OPU TIPXO TJHOJ¹DBOUMZ JOIJCJUFE UIFBNPVOUPGUVCFTGPSNFE*OUFSFTUJOHMZ -*' BOEOHN- TJHOJ¹DBOUMZTUJNVMBUFE UIF7&('"FOIBODFEUVCFGPSNBUJPOCVUEJEOPUBMUFSCBTBMUVCFGPSNBUJPO 'JH% . .
(11) *OUFSMFVLJO 5('β 1-(' I$( $4' *'/γ *('*** *- 1%(' BOE5('αJOUIF JOEJDBUFEDPODFOUSBUJPOTIBEOPFGGFDUPOUVCFGPSNBUJPO EBUBOPUTIPXO . 30. 20. *. 10. 0. $IBQUFS. 0. C tube formation (% of control). . 1 IL-1. 1. 30. 20. 0. 5. *. 10. 0. D. 30. *. 20. *. *. 10. 0. tube formation (% of control). B. 0. 1 EGF. 1. 5. tube formation (% of control). tube formation (% of control). A. 1 1 Activin. 5. ** **. 30. 20. 10. 0. 0. 1 LIF. 1. 5. 'JHVSF5IFJOºVFODFPGSFDPNCJOBOUDZUPLJOFTBOEI$(POUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZMJLFTUSVDUVSFTCZ I&.7&$ )&.7&$ XFSF DVMUVSFE PO UPQ PG B UISFFEJNFOTJPOBM ¹CSJO NBUSJY JO . TVQQMFNFOUFE XJUI IVNBOTFSVNBOE/#$4BOETUJNVMBUFEXJUIJODSFBTJOHBNPVOUTPGEJGGFSFOUDZUPLJOFTBOEI$(JO UIFBCTFODF TPMJEMJOF PSQSFTFODF EPUUFEMJOF PG7&('" OHN- "GUFSEBZTPGDVMUVSJOH NFBO UVCFMFOHUIXBTNFBTVSFECZJNBHFBOBMZTJTBTEFTDSJCFEBOEFYQSFTTFEBTBQFSDFOUBHFPGUIFDPOUSPM ±SBOHFPGUXPJOEFQFOEFOUFYQFSJNFOUTQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFXFMMT QDPNQBSFEUPDPOUSPM DPOEJUJPO QDPNQBSFEUP7&('TUJNVMBUFEDPOEJUJPO.
(12) &NCSZPDPOEJUJPOFENFEJVNBOEBOHJPHFOFTJT. %*4$644*0/ 5IFEBUBQSFTFOUFEIFSFEFNPOTUSBUFUIBUDPOEJUJPOFENFEJBPGIVNBOFNCSZPTDPO UBJOFE7&('"BOETUJNVMBUFEJOWJUSPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT BOFGGFDUDPVOUFSBDUFE CZT7&('35IF7&('"XBTUIFNPTUQPUFOUNFEJBUPSJOTUJNVMBUJOHI&.7&$QSP MJGFSBUJPO BOE UVCF GPSNBUJPO BNPOH UIF LOPXO NFEJBUPST FYQSFTTFE CZ UIF IVNBO FNCSZPBOE¹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μ-WTμ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β I$( PSJUTSFDFQUPSTJOFOEPNFUSJBMDFMMT<-JDIUFUBM 4VOEFS -FOUPO > 0OFPUIFSDBOEJEBUFNFEJBUPSUIBU JOUIFQSFTFODFPG7&(' NJHIUCFJOWPMWFEJOBO HJPHFOFTJTBUUIFTJUFPGJNQMBOUBUJPOJT-*'*OPVSTUVEJFT-*'IBEBOJOEJSFDUFGGFDUPO BOHJPHFOFTJT*UJODSFBTFEUIF7&('NFEJBUFEUVCFGPSNBUJPO XIFSFBT-*'CZJUTFMGEJE OPUIBWFBOFGGFDU*OWJWP JUIBTCFFOTIPXOUIBU-*'XBTBCMFUPJOEVDFBOHJPHFOFTJT JOUIFSBCCJUDPSOFBBOEUIBUGFNBMFNJDFMBDLJOHBGVODUJPOBM-*'HFOFBSFGFSUJMFCVU UIFJS CMBTUPDZTUT GBJM UP JNQMBOU BOE UIFJS VUFSJ XFSF GPVOE UP CF QPPSMZ WBTDVMBSJTFE <$IFOFUBM 4UFXBSUFUBM 7BTTFFUBM >)PXFWFS JOWJUSP JODPOTJTUFOU FGGFDUTPG-*'POFOEPUIFMJBMDFMMTBSFEFTDSJCFE-FVLFNJBJOIJCJUPSGBDUPS FJUIFSPSOPU JO UIF QSFTFODF PG BO BOHJPHFOJD GBDUPS XBT GPVOE UP JOIJCJU PS TUJNVMBUF FOEPUIFMJBM DFMMQSPMJGFSBUJPOBOEUVCFGPSNBUJPO<'FSSBSBFUBM (FOESPOFUBM )BU[J FUBM 1FQQFSFUBM 7BTTFFUBM >"MTPPOUIFJOºVFODFPG-*'POUIF QSPUFPMZUJDQPUFOUJBMPGFOEPUIFMJBMDFMMT BOJNQPSUBOUQIBTFJOBOHJPHFOFTJT PQQPTJUF SFTVMUTXFSFGPVOE<1FQQFSFUBM 4VOEFS -FOUPO7BTTFFUBM >5IFTF EJTDSFQBODJFTDBOCFBUUSJCVUFEUPUIFCJPMPHJDBMWFSTBUJMJUZPG-*'XIJDIEFQFOETPODFMM TQFDJFTBOEPSJHJO "MUIPVHIUIFFNCSZPPOMZQSPEVDFTTNBMMBNPVOUTPGBOHJPHFOJDGBDUPST MPDBMMZIJHI DPODFOUSBUJPOT BSF SFBDIFE PXJOH UP DMPTF DPOUBDU CFUXFFO UIF FNCSZP BOE NBUFSOBM CMPPEWFTTFMT5PHFUIFSXJUIUIFJODSFBTFETFOTJUJWJUZPGUIF FOEPNFUSJBMFOEPUIFMJVN.
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
(15)
(16)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
0CKFDUJWF%FDJEVBMWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJTJNQPSUBOUGPSJNQMBOUBUJPO5IJTTUVEZ BOBMZTFEEFDJEVBMWBTDVMBSBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOJODPSSFMBUJPOXJUINJTDBSSJBHF JOEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN
'FUBMHSPXUISFTUSJDUJPOHSPVQ 5IF '3 HSPVQ TIPXFE OP TJHOJ¹DBOU EJGGFSFOUJBM FYQSFTTJPO DPNQBSFE UP UIF DPO USPM HSPVQ 4USJLJOHMZ UIF FYQSFTTJPO PG 7&'" GPME 1M' GPME ,%3 GPME
7BTDVMBSJTFE EFDJEVB JT JNQPSUBOU GPS JNQMBOUBUJPO BOE EJTUVSCBODFT JO WBTDVMBS EF WFMPQNFOU NBZ QMBZ B SPMF JO UIF QBUIPHFOFTJT PG NJTDBSSJBHFT 'FX TUVEJFT IBWF BE ESFTTFE
%FDJEVBM WBTDVMBSJTBUJPO BQQFBST UP BEBQU UPP SBQJEMZ UP FNCSZPOJD JNQMBOUBUJPO JO NJTDBSSJBHF $I
FOEPUIFMJVNPGCPUI%#BOE%15IFTF¹OEJOHTTVHHFTUBSPMFGPS7&'"JOTVQQPSUJOH EFDJEVBM BOHJPHFOFTJT UISPVHIPVU JNQMBOUBUJPO BOE GVSUIFS DPO¹SN UIF IZQPUIFTJT
+POHFT-& ,JUTPO31 ,VQQFO1+ +PIBOTTPO#3 FUBM .BUSJYNFUBMMPQSP UFJOBTFTPGIVNBO/,DFMMT*O7JWP "MGBOP% 'SBODP1 7PDDB* BNCJ/ 1JTB7 .BODJOJ" FUBM
'JHVSF1SPUFJOMFWFMTPGQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFMFWFMPGQSPUFBTFTXBTEFUFSNJOFEJO%4& %1BOE%#".5..1BOUJHFOXBTEFUFDUBCMFJOFQJUIFMJBM PQFO BSSPX FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPX
Verhoogde expressie van angiogene factoren in het 1 e trimester van de zwangerschap gaat vooraf aan pre-eclampsie en intrauteriene groei retardatie (dit proefschrift).