Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?

Hele tekst

(1)Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders? Plaisier, G.M.. Citation Plaisier, G. M. (2008, May 7). Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12861 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12861. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) $IBQUFS %JGGFSFOUEFHSFFTPGWBTDVMBSJTBUJPOBOEUIFJS SFMBUJPOTIJQUPUIFFYQSFTTJPOPG7&(' 1M(' "OHJPQPJFUJOTBOEUIFJSSFDFQUPSTJO¹STUUSJNFTUFS EFDJEVBMUJTTVFT. .1MBJTJFS. 1,PPMXJKL. 43PESJHVFT. 78.WBO)JOTCFSHI. '8JMMFNT. '.)FMNFSIPSTU. 'FSUJMJUZBOE4UFSJMJUZ.

(3) $IBQUFS. "#453"$5. . 0CKFDUJWF5PFWBMVBUFWBTDVMBSBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOCZTUVEZJOHWBTDVMBSJTB UJPOBOEBOHJPHFOJDGBDUPSTJOEFDJEVBCBTBMJT %# EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 BOEEF DJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& PG¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFT$PNQBSJOHUIFTF UJTTVFT QSPWJEFT JOGPSNBUJPO BCPVU UIF SFHVMBUJPO PG WBTDVMBSJTBUJPO CZ QSFHOBODZ JOEVDFEIPSNPOFTBOEPSUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 1BUJFOUT.FUIPET%FDJEVBMTBNQMFTGSPNWBDVVNBTQJSBUJPOXFSFDPMMFDUFEGSPN XPNFO O VOEFSHPJOHWPMVOUBSJMZ¹STUUSJNFTUFSUFSNJOBUJPOPGQSFHOBODZ7BT DVMBSJTBUJPO EFUFSNJOFE CZ $%JNNVOPIJTUPDIFNJTUSZ BOE 7&('" 1M(' 'MU ,%3 BOHJPQPJFUJO "OH BOHJPQPJFUJO "OH BOE 5*& QSPUFJO BOE N3/" FYQSFTTJPO EFUFSNJOFECZ351$3BOEJNNVOPIJTUPDIFNJTUSZ XFSFFWBMVBUFEJOTF SJBMQBSBG¹OTFDUJPOT 3FTVMUT1SFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBOE&75JOºVFODFWBTDVMBSJTBUJPOCZFOIBOD JOHWBTDVMBSBOEMVNJOBMTVSGBDFBOESFEVDJOHWFTTFMEFOTJUZBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF 5IFTFDIBOHFTDPSSFMBUFXJUIEJGGFSFODFTJOHFOFBOEQSPUFJOFYQSFTTJPO1M('N3/" BOE1M('BOE'MUQSPUFJOFYQSFTTJPOTXFSFFMFWBUFEJO%#VOEFSJOºVFODFPG&75 "MTPUIFBOHJPQPJFUJOTXFSFEJGGFSFOUJBMMZFYQSFTTFE JOGBWPSPG"OH JO%# $PODMVTJPOT5IF&75BOEQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTSFHVMBUFWBTDVMBSJTBUJPOBOE UIF FYQSFTTJPO PG BOHJPHFOJD GBDUPST JO EFDJEVB 5IF JOEVDUJPO PG 1M(' 'MU BOE "OH"OHSBUJPJO%#TVHHFTUTUIBUUIFTFGBDUPSTQMBZBSPMFJOSFHVMBUJOHBOHJP HFOFTJTBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF.

(4) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. */530%6$5*0/ 7BTDVMBSJTFE SFDFQUJWFFOEPNFUSJVNJTFTTFOUJBMGPSJNQMBOUBUJPOBOEGPSUIFTVDDFTT PG UIF FNCSZPNBUFSOBM JOUFSBDUJPO <;ZHNVOU FU BM > %JTUVSCBODFT JO WBTDVMBS EFWFMPQNFOU NBZ QMBZ BO JNQPSUBOU SPMF JO GSFRVFOUMZ PDDVSSJOH QBUIPMPHJFT EVSJOH QSFHOBODZ TVDIBTFBSMZQSFHOBODZXBTUBHF QSFFDMBNQTJBBOEGPFUBMHSPXUISFTUSJDUJPO <7BJMIFFUBM 7VPSFMBFUBM ;ZHNVOUFUBM > &OEPNFUSJBMBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOTUBSUTEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMFCZNFBOTPG TUSPNBMEFDJEVBMJTBUJPOBOEUIFJOEVDUJPOPGBOHJPHFOFTJT UIFGPSNBUJPOPGOFXWFTTFMT GSPN FYJTUJOH WBTDVMBUVSF 5IFTF QSPDFTTFT DPOUJOVF BGUFS DPODFQUJPO VOEFS JOºVFODF PGPFTUSBEJPM QSPHFTUFSPOF I$( DZUPLJOFTBOEHSPXUIGBDUPSTEFSJWFEGSPNDPSQVTMV UFVN FOEPNFUSJVNBOEJNQMBOUJOHFNCSZP "OHJPHFOJD DIBOHFT PG UIF EFDJEVB JODMVEF QSPMJGFSBUJPO NJHSBUJPO BOE JODSFBTFE WBTDVMBSQFSNFBCJMJUZ<(PPEHFS 3PHFST0±4IFBFUBM >"GUFSUIFUIXFFLPG HFTUBUJPO UIF BSUFSJPMFT BSF SFNPEFMMFE GSPN MPXDBQBDJUBODF IJHISFTJTUBODF UP IJHI DBQBDJUBODFMPXSFTJTUBODFWFTTFMT BOECZUIFUIXFFLNBUFSOBMCMPPEº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¹B> "TFDPOEGBNJMZPGHSPXUIGBDUPST UIFBOHJPQPJFUJOT BOEUIFJSSFDFQUPS5*&BSFBMTP LOPXOGPSUIFJSSFHVMBUJOHDBQBDJUJFTSFHBSEJOHBOHJPHFOFTJT5IFUXPMJHBOETCJOEXJUI FRVBMBG¹OJUZUP5*&CVUIBWFEJGGFSFOUGVODUJPOT"OHJPQPJFUJONBJOUBJOTWFTTFMJO UFHSJUZ BOE QMBZT B SPMF JO UIF MBUFS TUBHFT PG WBTDVMBS SFNPEFMMJOH <(FWB +BGGF > 5SBOTHFOJDPWFSFYQSFTTJPOPG"OHJONJDFSFTVMUTJOUIFEFWFMPQNFOUPGNPSFDPNQMFY WBTDVMBSOFUXPSLT<4VSJFUBM >. .

(5) $IBQUFS. "OHJPQPJFUJO JT B GVODUJPOBM BOUBHPOJTU PG "OH BOE MFBET UP MPPTFOJOH PG DFMMDFMM JOUFSBDUJPOT BOE BMMPXT BDDFTT UP BOHJPHFOJD JOEVDFST MJLF 7&(' <.BJTPOQJFSSF FU BM > $PFYQSFTTJPO PG 7&(' BOE "OH JOEVDFT BOHJPHFOFTJT CVU "OH SFTVMUT JO WBTDVMBSSFHSFTTJPOJOUIFBCTFODFPGBOHJPHFOJDTJHOBMT<"TBIBSBFUBM >"OHJT XJEFMZFYQSFTTFEJOUIFBEVMU XIFSFBT"OHJTTFMFDUJWFMZFYQSFTTFEBUTJUFTPGBDUJWF BOHJPHFOFTJT TVDIBTPWBSZ VUFSVTBOEQMBDFOUB<%BWJTFUBM .BJTPOQJFSSFFUBM >. . 7BTDVMBS BEBQUBUJPO UP JNQMBOUBUJPO BOE JUT SFHVMBUJPO IBWF CFFO TUVEJFE UIPSPVHIMZ XJUI SFHBSE UP BSUFSJBM SFNPEFMMJOH BOE QMBDFOUBM WBTDVMBSJTBUJPO <$SBWFO FU BM ,BNFUBM >)PXFWFS JUJTVOLOPXOIPXNBUFSOBMEFDJEVBMWBTDVMBSJTBUJPOJTSFHV MBUFEBOEXIFUIFSSFHVMBUPSZTJHOBMTBSFPSJHJOBUJOHGSPNUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU BOEPSGSPNQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT5IFSFGPSF UIFQSFTFOUTUVEZXBTQFSGPSNFE JOUISFF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFTEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVB CBTBMJT %# BOEQBSJFUBMJT %1 #ZDPNQBSJOHUIFTFEFDJEVBMUJTTVFTXJUIJOTVCKFDUT UIFDIBOHFTUIBUPDDVSJOEFQFO EFOUMZ PG USPQIPCMBTU JOWBTJPO JF QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFT DBO CF TFQBSBUFE GSPNUIFJOºVFODFPGUIFJOWBTJWFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 'JH 7BTDVMBSJTBUJPO QBUUFSOBOEUIFFYQSFTTJPOTPG7&('" 1M(' 'MU ,%3 "OH "OHBOE5*&XFSF EFUFSNJOFEJOUIFTFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT*OUIJTXBZ EFDJEVBMWBTDVMBSBEBQUBUJPOUP FNCSZPOJDJNQMBOUBUJPODBOCFTUVEJFEJOEFUBJM. 'JHVSF 4DIFNBUJD SFQSFTFOUBUJPO PG UIF JOºVFODFT PG FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTU BOE QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFTPOEFDJEVBMUJTTVFTPG¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFT.

(6) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. ."5&3*"-4"/%.&5)0%4 .BUFSJBMT -ZTJTCVGGFS 5SJTN.Q) &%5"N.Q) 4%4 NHNMQSPUFJOBTF, -JGF5FDIOPMPHJFT(JCDP#3- (BJUIFSTCVSH.% BOETPMVUJPO% .HVBOJEJVNJTP UIJPDZBOBUF .4PEJVNDJUSBUF TBSLPTZMBOENFSDBQUPFUIBOPM XFSFVTFEGPS 3/"JTPMBUJPOD%/"TZOUIFTJTXBTQFSGPSNFEVTJOH3FBEZUPHP:PV1SJNF¹STUTUSBOE CFBET "NFSTIBN #JPTJFODFT #VDLJOHIBNTIJSF 6, 1SJNFS BOE QSPCF '".5".3" EPVCMFMBCFMMFE TFUTGPS7&('" 7&('3 'MU 7&('3 ,%3 1M(' "OHJPQPJFUJO "OH "OHJPQPJFUJO "OH 5*&BOE("1%) 7*$MBCFMMFE XFSFQVSDIBTFEGSPN "QQMJFE#JPTZTUFNT 'PTUFS$JUZ $"64" 5IFGPMMPXJOH¹STUBOUJCPEJFTXFSFVTFECSPBETQFDUSVNQPMZDMPOBMSBCCJUBOUJDZUPLFS BUJO ; %",0 (MPTUSVQ%FONBSL NPOPDMPOBMNPVTFBOUJ$% 2#FOE /PWPDBTUSB /FXDBTUMFVQPO5ZOF 6, QPMZDMPOBMSBCCJUBOUJ7&('" TD 4BOUB$SV[ $" 64" QPMZDMPOBMSBCCJUBOUJ7&('3 'MU TD 4BOUB $SV[ $" 64" NPOPDMPOBMBOUJ7&('3 ,%3 TD 4BOUB$SV[ $" 64" QPMZDMPOBMHPBUBOUJ1M(' TD 4BOUB$SV[ $" 64" QPMZDMPOBMHPBUBOUJ "OHJPQPJFUJO TD 4BOUB$SV[ $" 64" QPMZDMPOBMHPBUBOUJ"OHJPQPJFUJO TD 4BOUB$SV[ $" 64" BOEQPMZDMPOBMSBCCJUBOUJ5*& TD 4BOUB$SV[ $" 64" 5IF GPMMPXJOH TFDPOE BOUJCPEJFT XFSF VTFE CJPUJOZMBUFE IPSTF BOUJNPVTF BOUJCPEZ #" 7FDUPS #VSMJOHBNF 64" CJPUJOZMBUFE EPOLFZ BOUJSBCCJU BOUJCPEZ 31/ "NFSTIBN #JPTDJFODFT #VDLJOHIBNTIJSF 6, CJPUJOZMBUFE SBCCJU BOUJHPBU & %BLP$ZUPNBUJPO (MPTUSVQ %FONBSL *NNVOPIJTUPDIFNJ DBM SFBDUJPOT XFSF WJTVBMJTFE VTJOH BWJEJOCJPUJO DPNQMFY %BLP$ZUPNBUJPO (MPTUSVQ %FONBSL BOE/PWB3&% 7FDUPS #VSMJOHBNF 64" . 4UVEZHSPVQ %FDJEVBTBNQMFTXFSFPCUBJOFEGSPNXPNFO O XJUIBIFBMUIZ WJBCMFJOUSBVUFSJOF HSBWJEJUZ VOEFSHPJOHWBDVVNBTQJSBUJPOEVFUPBMFHBMWPMVOUBSJMZBCPSUJPO5IFTUVEZ XBTBQQSPWFECZUIFFUIJDTDPNNJUUFFPGUIF-FJEFO6OJWFSTJUZ.FEJDBM$FOUSFBOEJO GPSNFEDPOTFOUXBTQSPWJEFECZBMMTUVEZTVCKFDUT'PFUBMDBSEJBDBDUJWJUZBOEHFTUBUJPOBM BHFXFSFDPO¹SNFECZVMUSBTPVOE8PNFOXJUITZNQUPNTPGBNJTTFEBCPSUJPO TVDIBT WBHJOBMCMFFEJOH BOEXPNFOXJUIVOEFSMZJOHQBUIPMPHJFTXFSFFYDMVEFE*ODPOTJTUFODZ CFUXFFOUIFVMUSBTPVOEEFUFSNJOFEHFTUBUJPOBMBHFBOEUIFLOPXOMBTUEBZPGNFOTUSVB UJPOBMTPMFEUPFYDMVTJPO 5XPHSPVQTXFSFGPSNFECBTFEPOHFTUBUJPOBMBHF (" 8FDSFBUFEUXPEJTUJODUHSPVQT XJUINFBO("XFFLTBOE("XFFLT5IJTDVUPGGPG("XFFLTXBTDIPTFO CFDBVTFFWJEFODFFYJTUTUIBUUIJTQFSJPEJTBTTPDJBUFEXJUIDIBOHFTJOQMBDFOUBMWBTDV. .

(7) 5BCMFCharacteristics of the study subjects. (SPVQ*(O=25) Mean ± SD. (SPVQ**(O=8) Mean ± SD. Maternal Age (years). 29.4 ± 6.9. 29.6 ± 14.4. Gestational age (days). 45.3 ± 7.8. 90.1 ± 12.6. Gestational age (weeks). 6.5 ± 1.1. 12.6 ± 1.8. Number of pregnancies. 1.3 ± 0.3. 1.6 ± 0.5. Number of Miscarriages. 0.2 ± 0.1. 0.4 ± 0.3. $IBQUFS. MBSJTBUJPO<#VSUPOFUBM >"GUFSXFFLTPG(" UIFJOUFSWJMMPVTTQBDFJTHSBEVBMMZ ¹MMFE XJUI NBUFSOBM CMPPE DBVTJOH PYZHFO MFWFM BOE PYJEBUJWF TUSFTT UP SJTF UIFSFCZ TUJNVMBUJOHQMBDFOUBMEJGGFSFOUJBUJPOBOEWBTDVMBSJTBUJPO5IJTQSPDFTTJTUIPVHIUUPCF MBSHFMZ DPNQMFUFE BU XFFLT HFTUBUJPO 5IJT DVUPGG XBT UIF CBTJT PG UIF FBSMZ ¹STU USJNFTUFSHSPVQ O XJUIBNFBO("PGEBZT BOEUIFMBUF¹STUUSJNFTUFS HSPVQ O XJUIBNFBO("PGEBZT .BUFSOBMBHFBOEOVNCFSPGQSFWJ PVTQSFHOBODJFTBOENJTDBSSJBHFTEJEOPUEJGGFSTJHOJ¹DBOUMZCFUXFFOUIFUXPHSPVQT 1BUJFOUDIBSBDUFSJTUJDTPGUIFTUVEZHSPVQTBSFHJWFOJO5BCMF. . 5JTTVF4BNQMFT %FDJEVB TBNQMFT XFSF PCUBJOFE GSPN UIF BTQJSBUFE UJTTVF ¹YFE JO GPSNBMEFIZEF BOE FNCFEEFEJOQBSBG¹O")FNBUPYJMJO1IMPYJO4BGSBOF )14 TUBJOJOHXBTVTFEUPEJG GFSFOUJBUF CFUXFFO EFDJEVB BOE EFDJEVBM TFDSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& XIJDI NJDSP TDPQJDBMMZSFTFNCMFTTFDSFUPSZFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF%FDJEVBCBTB MJT %# BOEEFDJEVBQBSJFUBMJT %1 XFSFEJGGFSFOUJBUFECZUIFQSFTFODFPSBCTFODFPG FYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUTVTJOHBOBOUJDZUPLFSBUJOTUBJOJOH 'JH 0OMZTVCKFDUTXJUIB DPNQMFUFTFUPG%4& %#BOE%1XFSFJODMVEFE4FSJBMTFDUJPOTPGUIFQBSBG¹OFNCFEEFE UJTTVFTBNQMFTXFSFVTFEGPSBMMFYQFSJNFOUTBOEBMMPVUDPNFNFBTVSFTXFSFDPNQBSFE CFUXFFOUJTTVFTXJUIJOTVCKFDUT. 3/"JTPMBUJPOBOED%/"TZOUIFTJT 3/"XBTFYUSBDUFEGSPNQBSBG¹OFNCFEEFEUJTTVFTBNQMFTCBTFEPONFUIPETEFTDSJCFE QSFWJPVTMZ <4QFDIU FU BM > *O TIPSU μN TFDUJPOT XFSF NPVOUFE PO 3/BTFGSFF HMBTTTMJEFT5IF¹STUBOEMBTUTFDUJPOTXFSFVTFEUPWFSJGZUIFQSFTFODFPGUIFUJTTVFT PGJOUFSFTU5IFPUIFSTFDUJPOTXFSFEFQBSBG¹OJTFEBOEUIFUJTTVFTPGJOUFSFTU %4& %1 BOE%# XJUIPVUWJMMPVTUJTTVF XFSFNBDSPEJTTFDUFEBOEEJTTPMWFEJOμMMZTJTCVG GFSBOEμMQSPUFJOBTF,GPSIPVSTBU$4VCTFRVFOUMZ μM4PMVUJPO%XBT BEEFEBOE3/"XBTJTPMBUFEBDDPSEJOHUPUIF$IPND[ZOTLJNFUIPE<$IPND[ZOTLJ 4BD DIJ>3/"RVBOUJUZBOERVBMJUZXBTEFUFSNJOFECZNFBTVSJOHJUTBCTPSCBODFJOB.

(8) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. TQFDUSPQIPUPNFUFS /BOPESPQ/% BOESFWFSTFUSBOTDSJQUJPOXBTQFSGPSNFEXJUI μHUPUBM3/" SBOEPNQSJNFSTBOEBD%/"TZOUIFTJTLJU. 3FBMUJNF351$3 5IFN3/"FYQSFTTJPOXBTRVBOUJ¹FEBDDPSEJOHUPUIF5BRNBOSFBMUJNF1$3NFUIPE VTJOHWBMJEBUFEQSJNFSBOEQSPCF '".5".3"EPVCMFMBCFMMFE TFUTGPS7&('" 7&(' 3 'MU 7&('3 ,%3 1M(' "OHJPQPJFUJO "OH "OHJPQPJFUJO "OH 5*& HMZDFSZMBMEFIZEFQIPTQIBUF EFIZESPHFOBTF ("1%) QSJNFST7*$MBCFMMFE QSPCF XBTVTFEBTBOFOEPHFOPVTSFGFSFODFHFOF0UIFSHFOFT βBDUJO βNJDSPHMPCVMJOBOE DZDMPQIJMJO XFSFBMTPVTFEBTSFGFSFODFHFOFTBOETIPXFEDPNQBSBCMFSFTVMUT EBUBOPU TIPXO 351$3 SFBDUJPOT GPS UBSHFU HFOF("1%) QBJST XFSF QFSGPSNFE JO EVQMJDBUF FYQSFTTFE JO DZDMF UISFTIPME $U BOE RVBOUJ¹FE JOUP OHμM VTJOH B TUBOEBSE DVSWF PG UPUBM3/"5IFBNPVOUPG3/"FYQSFTTJPOPG%4&XBTTFUBUUPDPNQBSF%4&XJUI %1BOE%#BOEUIFHFOFFYQSFTTJPOPG%1XBTTFUBUUPDPNQBSF%1XJUI%# 8BUFSBOEOFHBUJWF35TBNQMFT PCUBJOFECZUIFPNJTTJPOPGUIFSFWFSTFUSBOTDSJQUBTF FO[ZNFJOUIFD%/"SFBDUJPO XFSFVTFEBTOFHBUJWFDPOUSPMT. *NNVOPIJTUPDIFNJTUSZ 4FSJBM TFDUJPOT XFSF EFQBSBG¹OJTFE FOEPHFOPVT QFSPYJEBTF XBT RVFODIFE XJUI )0NFUIBOPM BOE BTQFDJ¹D CJOEJOH XBT SFEVDFE CZ JODVCBUJPO XJUI CPWJOF TF SVNBMCVNJO"OUJHFOSFUSJFWBMJOUSZQTJOXBTVTFEGPSUIFEFUFDUJPOPG5*& XIFSFBT EFUFDUJPOPGDZUPLFSBUJO "OHBOE,JSFRVJSFECPJMJOHJO.DJUSBUFCVGGFS1SJNBSZ BOUJCPEJFTXFSFBQQMJFEPWFSOJHIUBU$GPMMPXFECZJODVCBUJPOXJUIBCJPUJOZMBUFETFD POEBSZBOUJCPEZ"OUJCPEZCJOEJOHXBTWJTVBMJTFEVTJOHBWJEJOCJPUJOBOETUSFQUBWJEJO IPSTFSBEJTI QFSPYJEBTF DPOKVHBUFT 4FDUJPOT XFSF DPVOUFSTUBJOFE XJUI .BZFS±T IFNB UPYZMJO4QFDJ¹DJUZPGUIFJNNVOPIJTUPDIFNJDBMSFBDUJPOXBTWFSJ¹FECZUIFPNJTTJPOPG UIF¹STUBOUJCPEZBTXFMMBTVTJOHOPSNBMNPVTF HPBUPSSBCCJUTFSVNBT¹STUBOUJCPEZ 5P FWBMVBUF UIF FYQSFTTJPO JO FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTU DZUPLFSBUJO BOE UBSHFU QSPUFJO TUBJOJOHXFSFQFSGPSNFEPOTFSJBMTFDUJPOTPGμN. &WBMVBUJPOPGUIFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSO $%TUBJOFE FOEPNFUSJBM TFDUJPOT XFSF VTFE UP TDBO TFRVFOUJBM ¹FMET 5XP UP GPVS TBNQMFT PG FBDI UZQF PG UJTTVF XFSF BOBMZTFE PG FBDI TUVEZ TVCKFDU BOE TJY ¹FMET QFS TBNQMFXFSFTDBOOFEBUYNBHOJ¹DBUJPO5IFOVNCFSPGWFTTFMTQFSNN WBTDVMBS TVSGBDFQFSNN NNNN BOEMVNJOBMTVSGBDF μNWFTTFM XFSFEFUFSNJOFEVTJOH JNBHFBOBMZTJTTPGUXBSF 2XJO -FJDB.JDSPTZTUFNT . .

(9) &WBMVBUJPOPG*NNVOPIJTUPDIFNJDBMTUBJOJOH *NNVOPTUBJOJOHXBTFWBMVBUFECZDBMDVMBUJOHBTUBJOJOHJOEFY 4* QSPQPSUJPOPGTUBJOFE DFMMTYTUBJOJOHJOUFOTJUZ5IFQSPQPSUJPOPGTUBJOFEDFMMTXBTFYQSFTTFEBT PS XIJDI NBSLT QPTJUJWF TUBJOJOH TJHOBM JO PS PG UIF DFMMT PG B QBSUJDVMBS DFMM QPQVMBUJPO 5IF JOUFOTJUZ PG TUBJOJOH XBT FYQSFTTFE BT PS XFBL NPEFSBUFPSTUSPOHTUBJOJOH SFTQFDUJWFMZ 5IFNJOJNVNTDPSFXBTBOEUIFNBYJNVN TDPSF</BQFUBM >5IFBWFSBHFTDPSFPGUXPJOEFQFOEFOUPCTFSWFSTXBTVTFEUP DBMDVMBUFUIFNFBOBOEUPUBMTUBJOJOHJOEFY .FBOBOE5PUBM4* 5IF.FBO4*SFQSFTFOUT UIF QSPUFJO FYQSFTTJPO QFS TUVEJFE DFMM UZQF 5IF 5PUBM 4* SFQSFTFOUT UIF UPUBM QSPUFJO FYQSFTTJPOQFSUJTTVFBOEXBTDBMDVMBUFEBTUIFTVNPGUIF.FBO4*PGFOEPUIFMJBMDFMMT &$ QFSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMFDFMMT 14.$ HMBOEVMBSFQJUIFMJVN (& BOETUSPNBM DFMMT 4$ JO%4&BOE%1TBNQMFT5IF.FBO4*PG&75XBTBMTPJODMVEFEJOUIF5PUBM4* PG%#TBNQMFT. DB. DSE. DP. DB. Õ. $IBQUFS. DP. Õ. DSE. Õ. Cytokeratin. CD34. B. A *. 5000. *. 2. . 0,06. 2. 125. Vascular Surface (mm /mm ). 2. Number of vessels / mm. C. 0,08. 150. Luminal Surface (um 2/vessel). . 100 75 50 25 0. 0,04. 0,02. DP. DB. . 3000 2000 1000 0. 0. DSE. *. 4000. DSE. DP. DB. DSE. DP. DB. 'JHVSF$ZUPLFSBUJOFYQSFTTJPOBOEWBTDVMBSJTBUJPOJOUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT %JGGFSFOUJBUJPO CFUXFFO UISFF EFDJEVBM UJTTVFT XBT PCUBJOFE CZ )14 BOE BOUJDZUPLFSBUJO TUBJOJOH UPQ QBOFM %4& BOE %1 FYQSFTTFE DZUPLFSBUJO POMZ JO HMBOEVMBS FQJUIFMJBM DFMMT DMPTFE BSSPXT XIFSFBT DZUPLFSBUJOJTBMTPFYQSFTTFEJOFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUTPG%# PQFOBSSPXT 5IFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSO JOIVNBOEFDJEVBMUJTTVFTXBTEFUFSNJOFECZJNBHFBOBMZTJTPGBOUJ$%TUBJOFETFDUJPOT NJEEMFBOE CPUUPNQBOFM $%BOUJHFOFYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJBMDFMMT BSSPXT PG%4& %1BOE%#XBTDPNQBSFE XJUIJOTVCKFDUT%BUBXFSFBOBMZTFEVTJOHUIFSFQFBUFENFBTVSFT"/07""5IFOVNCFSPGWFTTFMTQFS NN #UIFWBTDVMBSTVSGBDFQFSBSFB NNNN BOE$UIFMVNJOBMTVSGBDF μNWFTTFM XFSFDBMDVMBUFE BOEFYQSFTTFEBTNFBO4&.∗Q♦Q#BSμN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU.

(10) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. 4UBUJTUJDBMBOBMZTJT "MM QBSBNFUFST XFSF DPNQBSFE CFUXFFO %4& BOE %1 CFUXFFO %4& BOE %# BOE CF UXFFO%1BOE%#XJUIJOTVCKFDUT"HFOFSBMMJOFBSNPEFMGPSSFQFBUFENFBTVSFNFOUT SFQFBUFE NFBTVSFT "/07" XBT QFSGPSNFE UP BOBMZTF UIF EPVCMF QBJSFE EBUB XJUIJO TVCKFDUTPGFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBBTXFMMBTUPDPNQBSFEBUBCFUXFFOUIFFBSMZBOE MBUF ¹STUUSJNFTUFS HSPVQ 4144 8IFSF BQQSPQSJBUF XF VTFE 'SJFENBO±T UFTU GPS OPOQBSBNFUSJDJOWFTUJHBUJPOTPGDPSSFMBUFEPCTFSWBUJPOT5IFVTFETUBUJTUJDBMBOBMZTFT BSFEFTDSJCFEJOMFHFOETBOEUBCMFGPPUOPUFT1WBMVFTPGXFSFDPOTJEFSFETJHOJ¹ DBOU. 3&46-54 7BTDVMBSJTBUJPOJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB *OUFOTF$%TUBJOJOHXBTPCTFSWFEJOBMMWFTTFMTPGUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT XJUIOP EJGGFSFODFJOTUBJOJOHJOUFOTJUZCFUXFFOUIFUJTTVFT 5IFWFTTFMEFOTJUZXBTTJHOJ¹DBOUMZFMFWBUFEJO%4& WFTTFMTNN DPNQBSFEUP %1 WFTTFMTNN Q BOE%# WFTTFMTNN Q WFTTFMEFOTJUZ JO%1BOE%#BMTPEJGGFSFETJHOJ¹DBOUMZ Q 'JH" 4JODFUIFTUSPNBMDFMMTDPO DFOUSBUJPO EJGGFSFE CFUXFFO UIF UJTTVFT DFMMT NN JO %4& DFMMTNN JO %# BOE%1 Q WFTTFMEFOTJUZXBTDPSSFDUFEGPSUIFTUSPNBMDFMMDPVOU5IFDPSSFDUFE WFTTFM EFOTJUZ TIPXFE B TJNJMBS QBUUFSO EFOTJUZ XBT FMFWBUFE JO %4& WFTTFMT TUSPNBMDFMMT DPNQBSFEUP%1BOE%#BOEFMFWBUFEJO%1 WFTTFMTTUSPNBMDFMMT DPNQBSFEUP%# WFTTFMTTUSPNBMDFMMT 5IFWBTDVMBSTVSGBDFXBTTJHOJ¹DBOUMZTNBMMFSJO%4& NNNN DPN QBSFEUP%1 NNNN BOE%# NNNN BMMQ 'JH# 5IFWBTDVMBSTVSGBDFJO%1EJGGFSFETJHOJ¹DBOUMZGSPNUIBUJO%# Q %4&TIPXFEBTJHOJ¹DBOUTNBMMFSMVNJOBMTVSGBDFJODPNQBSJTPOXJUI%1 WFSTVT μNWFTTFM Q BOE %# μNWFTTFM Q UIJT QBSBNFUFS XBT BMTPTJHOJ¹DBOUMZTNBMMFSJO%1DPNQBSFEUP%# Q 'JH$ 5IVT QSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUTJOºVFODFWBTDVMBSJ TBUJPO TJODFMBSHFSCVUGFXFSWFTTFMTXFSFQSFTFOUJO%1DPNQBSFEUP%4&BOEJO%# DPNQBSFEUP%1 'JHBOE . N3/"MFWFMTPGBOHJPHFOJDGBDUPST 5IFFYQSFTTJPOPGTFWFSBMBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTBOEUIFJSSFDFQUPSTXFSFFWBMVBUFE BUUIF3/"MFWFM 5BCMF "MMUFTUFEHFOFTXFSFFYQSFTTFECZUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT 'JSTU UIFN3/"MFWFMTPGUIFBOHJPHFOJDGBDUPSTJO%4&XFSFDPNQBSFEXJUIUIPTFJO%1 0OMZ5*&XBTEJGGFSFOUJBMMZFYQSFTTFE SFºFDUFECZBSFEVDUJPOJO%1DPNQBSFE. .

(11) 5BCMFDifferential gene expression in early first-trimester decidua a. %4&b. %1. %4&b. %#. %1c. %#. 1M('. 100 %. 82 ± 21%. 100 %. 1286 ± 302%*. 100 %. 3000 ± 237%$. 7&('". 100 %. 85 ± 12%. 100 %. 96 ± 14%. 100 %. 134 ± 36%. ,%3. 100 %. 105 ± 16%. 100 %. 74 ± 15%. 100 %. 76 ± 14%. 'MU. 100 %. 105 ± 14%. 100 %. 130 ± 24%. 100 %. 131 ± 23%. "OH. 100 %. 92 ± 17%. 100 %. 39 ± 11%*. 100 %. 55 ± 15%$. "OH. 100 %. 115 ± 29%. 100 %. 34 ± 8%*. 100 %. 36 ± 6%$. 5*&. 100 %. 51 ± 11%#. 100 %. 21 ± 5%*. 100 %. 43 ± 7%$. B. $IBQUFS. 3/"MFWFMTXFSFEFUFSNJOFECZ351$3JO%4& %1BOE%#PGFBSMZ¹STUUSJNFTUFS O BOEDPNQBSFE XJUIJOTVCKFDUT5IF°SFQFBUFENFBTVSFT"/07"±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¹DBOUMZ'JOBMMZ N3/"FYQSFTTJPOTJO%#XFSF DPNQBSFEUPUIBUJO%1UPFWBMVBUFUIFJOºVFODFPGUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 5IJTDPNQBSJTPOEFNPOTUSBUFEBTJNJMBSQBUUFSOBTUIFDPNQBSJTPO%4&UP%# OBNFMZ BO JODSFBTFE FYQSFTTJPO PG 1M(' BOE SFEVDFE FYQSFTTJPOT PG "OH "OH BOE5*& JO%#DPNQBSFEUP%1 5BCMF BMMQ . 5IFFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTBUQSPUFJOMFWFMPGFBSMZ¹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

(12) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. 5BCMF. Protein expression of angiogenic factors in early first-trimester decidua a.. 7&('. 1M('. ,%3. 'MU. "OH. "OH. 5*&. &$b. 14.$b. (&b. 4$b. &75b. 5PUBM4*c. %4&. 0.1. 3.5. 5.3. 1.7. NP. . %1. 0.3. 3.3. 6.2. 3.0. NP. . %#. 0.0. 2.5. 4.9. 2.6. 3.3. . %4&. 0.1. 3.4. 5.4. 2.5. NP. . %1. 0.1. 2.4. 4.8. 3.0. NP. . %#. 0.9 . 2.7. 6.2. 3.3. 2.8. . %4&. 1.0. 5.4. 6.0. 0.7. NP. . %1. 0.6. 3.5. 4.7. 2.2. NP. . %#. 0.9. 3.2. 4.4. 2.0. 0.8. . %4&. 0.5. 2.7. 5.8. 1.6. NP. &. %1. 0.4. 3.3. 5.6. 3.3. NP. . %#. 1.2 . 3.4. 5.4. 2.5. 2.2. . %4&. 0.0. 1.1. 4.7. 0.3. NP. . %1. 0.0. 1.3. 4.4. 0.9. NP. . %#. 0.1. 0.0. 3.1. 0.2. 0.0. . %4&. 0.2. 1.7. 5.6. 0.0. NP. . %1. 0.6. 1.1. 6.2. 1.7. NP. . %#. 0.7. 1.5. 4.9. 0.9. 0.9. . %4&. 1.8. 3.2. 6.0. 2.2. NP. . %1. 2.3. 3.5. 5.1. 4.1. NP. . %#. 1.8. 2.1. 4.1. 3.1. 2.8. . B. 5IFQSPUFJOFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJO%4& %1BOE%#XFSFDPNQBSFEXJUIJOTVCKFDUT'SJFENBO UFTU BOPOQBSBNFUSJDBMUFTUGPSQBJSFETBNQMFT BOEUIF8JMDPYPOUFTUXFSFVTFEGPSTUBUJTUJDBMBOBMZTJT CD 5IFTUBJOJOHXBTFYQSFTTFEBTNFBOTUBJOJOHJOEJDFTQFSDFMMUZQFBOEBTUIFUPUBMTUBJOJOHJOEJDFT UPUBM 4* XIJDIJTUIFTVNPGUIFNFBOTUBJOJOHJOEJDFTPGFOEPUIFMJBMDFMMT &$ QFSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMF DFMMT 14.$ HMBOEVMBS FQJUIFMJVN (& TUSPNBM DFMMT 4$ BOE FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT &75 QFS EFDJEVBMUJTTVF /1OPUQSFTFOU QJO%#WFSTVT%1BOE%4& 1JO%4&WFSTVT%1. &OEPUIFMJVNEJTQMBZFEUIFFYQSFTTJPOPGBMMBOHJPHFOJDGBDUPST FYDFQU"OH 'JH"BOE ' 7&('"XBTIBSEMZEFUFDUBCMFJOFOEPUIFMJVN 'JH"BOE# "OHBOE,%3XFSF NBJOMZFYQSFTTFECZHMBOEVMBSFQJUIFMJVNBOE14.$T CVUBMTPCZFOEPUIFMJBMDFMMT 'JH. .

(13) " %BOE( .PSFPWFS 5*&TIPXFEUIFIJHIFTUFYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJVN 5BCMF 'JH"BOE) "MM BOHJPHFOJD GBDUPST FYDFQU "OH XFSF BMTP EFUFDUFE JO FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT 1M(' 7&(' 'MU BOE 5*& XFSF NPEFSBUFMZ FYQSFTTFE XIFSFBT ,%3 BOE "OHJPQPJ FUJOFYQSFTTJPOTXFSFXFBL 5BCMF 'JH . 7BTDVMBSJTBUJPOBOEFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJOMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. $IBQUFS. 5IFWBTDVMBSJTBUJPOQBSBNFUFSTJOMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBTIPXFETJNJMBSJUJFTXJUI WBTDVMBSJTBUJPOJOUIFFBSMZ¹STUUSJNFTUFSUIFWBTDVMBSBOEMVNJOBMTVSGBDFXFSFMBSHFS BOEWFTTFMEFOTJUZXBTTNBMMFSJO%1BOE%#DPNQBSFEUP%4&BOEJO%#DPNQBSFE UP%1 BMMQ 'JH" #BOE$ $PNQBSJTPOPGUIFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOTBUCPUI UJNFQPJOUTTIPXFEUIBUUIFWFTTFMEFOTJUZXBTMPXFSJO%#BOE%1PGMBUF¹STUUSJNFTUFS. . 'JHVSF1SPUFJOFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJOFOEPUIFMJVNPGFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFQSPUFJOFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTXBTEFUFSNJOFEJO%4& %1BOE%#'SJFENBOUFTU BOPO QBSBNFUSJDBMUFTUGPSQBJSFETBNQMFT BOEUIF8JMDPYPOUFTUXFSFVTFEGPSTUBUJTUJDBMBOBMZTJT"1SPUFJO FYQSFTTJPOPGFBDIBOHJPHFOJDGBDUPSJOFOEPUIFMJVNXBTFYQSFTTFEBTUIFNFBOTUBJOJOHJOEFY4&.BOE #)TIPXFYBNQMFTPGUIFTFFYQSFTTJPOT#&OEPUIFMJBM7&('FYQSFTTJPOXBTOPUEFUFDUBCMFJO%#$1M(' XBT FYQSFTTFE JO FQJUIFMJVN PQFO BSSPX BOE FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPX PG %# % &OEPUIFMJBM ,%3 FYQSFTTJPO DMPTFEBSSPX BOETUSPNBM,%3FYQSFTTJPO PQFOBSSPX JO%#&&OEPUIFMJBM'MUFYQSFTTJPO JO%# BSSPX '"OHJPQPJUFJOJO%#XBTEFUFDUFEJOFQJUIFMJVN PQFOBSSPX CVUOPUJOTUSPNBMBOE FOEPUIFMJBM DFMMT DMPTFE BSSPX ( &OEPUIFMJBM BOHJPQPJFUJO FYQSFTTJPO JO %# BSSPX ) &OEPUIFMJBM 5*&FYQSFTTJPOJO%# BSSPX %4& %1 %##BSμN FYDFQU'μN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU.

(14) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. 'JHVSF1SPUFJOFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJOFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUT &75 PGFBSMZ¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB 5IFQSPUFJOFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJO&75JOEFDJEVBCBTBMJT %# XBTTUVEJFEJOTFSJBMTFDUJPOT TUBJOFEBHBJOTUDZUPLFSBUJOBOEUIFUBSHFUQSPUFJO"1SPUFJOFYQSFTTJPOJO&75XBTFYQSFTTFEBTUIFNFBO TUBJOJOHJOEFY4&.#$ZUPLFSBUJO BSSPXT BOE$TFSJBM1M('FYQSFTTJPO BSSPXT JO&75#BSVN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. WT WFTTFMTNN JO %# BOE WT WFTTFMTNN JO %1 Q 5IF MVNJOBMTVSGBDFXBTMBSHFS BMUIPVHIOPUTJHOJ¹DBOUMZ JO%#BOE%1PGMBUF¹STUUSJNFTUFS OBNFMZWTμNWFTTFMJO%#BOEWTμNWFTTFMJO%1 'JH# 5IF WBTDVMBSTVSGBDFXBTTJNJMBSJOEFDJEVBBUUIFUXPUJNFQPJOUT 'JH$ 5IFO N3/"MFWFMTJOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSXFSFDPNQBSFE7&('"BOE"OH N3/"XFSFCPUIJOEVDFEJOMBUF¹STUUSJNFTUFS%#BOE%1BTDPNQBSFEUPFBSMZ¹STU USJNFTUFSUIFJOEVDUJPOXBT Q JO%#BOE Q JO%1GPS7&('" BOE Q JO%#BOE Q JO%1GPS"OH(FOFTJO%4&TIPXFEOP EJGGFSFOUJBMFYQSFTTJPOJOUJNF"UUIFQSPUFJOMFWFM UPUBM7&(' "OHBOE"OHQSPUFJO FYQSFTTJPOTXFSFFMFWBUFEJO%#PGMBUF¹STUUSJNFTUFSDPNQBSFEUPFBSMZ¹STUUSJNFTUFS BOE SFTQFDUJWFMZ Q *OUFSFTUJOHMZ 7&(' BOE 1M(' QSPUFJOT. .

(15) $IBQUFS . 'JHVSF 7BTDVMBSJTBUJPO QBUUFSO BOE FOEPUIFMJBM QSPUFJO FYQSFTTJPO JO FBSMZ WFSTVT MBUF ¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB 5IFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOJOIVNBOFBSMZ CMBDLCBST BOEMBUF XIJUFCBST ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFT XBTEFUFSNJOFECZJNBHFBOBMZTJTPGBOUJ$%TUBJOFETFDUJPOT%BUBXFSFBOBMZTFEVTJOHUIFSFQFBUFE NFBTVSFT"/07""5IFOVNCFSPGWFTTFMTQFSNN #UIFWBTDVMBSTVSGBDFQFSBSFB NNNN BOE$ UIFMVNJOBMTVSGBDF μNWFTTFM XFSFFYQSFTTFEBTNFBO4&.7&('FYQSFTTJPOXBTOPUEFUFDUBCMFJO FBSMZ¹STUUSJNFTUFSFOEPUIFMJVNPG%# BSSPX % XIFSFBTUIFFYQSFTTJPOXBTQSFTFOUJOMBUF¹STUUSJN FOEPUIFMJVNPG%# BSSPX & &BSMZ¹STUUSJNFTUFSBOEMBUF¹STUUSJNFTUFS#BSVN ∗Q TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. XFSFEFUFDUFEJOIJHIFSBNPVOUTPOUIFFOEPUIFMJVNPGMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBUIBO JOFBSMZ¹STUUSJNFTUFS 'JH%BOE& Q &OEPUIFMJBM'MU ,%3 "OHBOE5*& FYQSFTTJPOTXFSFDPNQBSBCMFJOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFS. %*4$644*0/ 5IF QSFTFOU TUVEZ TIPXFE EJGGFSFODFT JO WBTDVMBSJTBUJPO QBUUFSO CFUXFFO EFDJEVBM TF DSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& EFDJEVB CBTBMJT %# BOE EFDJEVB QBSJFUBMJT %1 5IFTF WBTDVMBSDIBOHFTDPSSFMBUFEXJUIEJGGFSFODFTJOHFOFFYQSFTTJPO'VSUIFSNPSF BOBMZTJT PGWBTDVMBSJTBUJPOJOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBTVHHFTUTUIBUEFDJEVBMWBTDV MBSJTBUJPOJTSFNPEFMMFEBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFTUPNFFUVQXJUIUIFJODSFBTJOHOFFETPG UIFJNQMBOUJOHFNCSZP .BUFSOBM WBTDVMBS BEBQUBUJPO UP JNQMBOUBUJPO BOE JUT SFHVMBUJPO IBT CFFO TVCKFDU UP EJTDVTTJPO CVUIBTPOMZCFFOTUVEJFEUIPSPVHIMZXJUISFHBSEUPBSUFSJBMSFNPEFMMJOHBOE WJMMPVTWBTDVMBSJTBUJPO<$SBWFOFUBM ,BNFUBM >5IFQSFTFOUTUVEZGPDVTFE PO EFDJEVBM WBTDVMBS BEBQUBUJPO UP JNQMBOUBUJPO BOE JUT SFHVMBUJPO 5IF DPNQBSJTPO PG UISFF EFDJEVBM UJTTVFT %4& %# BOE %1 XJUIJO TVCKFDUT QSPWJEFT UIF PQQPSUVOJUZ.

(16) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. UPTFQBSBUFUIFJOºVFODFPGUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 GSPNUIFDIBOHFTUIBU PDDVS JOEFQFOEFOUMZ PG USPQIPCMBTU JOWBTJPO 'JH 'VSUIFSNPSF BMM NFUIPET XFSF QFSGPSNFEPOTFSJBMQBSBG¹OTFDUJPOT XIJDIBMMPXFETUVEZJOHWBTDVMBSJTBUJPO 3/"BOE QSPUFJOFYQSFTTJPOJOUIFTBNFUJTTVF $IBOHFTJOWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSO UIFJODSFBTFPGWBTDVMBSBOEMVNJOBMTVSGBDFTBOE EFDSFBTFPGWFTTFMEFOTJUZ XFSFEFUFDUFECFUXFFOUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT%4& %1 BOE%#5IFFOMBSHFNFOUPGUIFWBTDVMBSTVSGBDFQFSBSFBJO%#BOE%1IBTCFFOSF QPSUFE QSFWJPVTMZ BOE MJLFMZ JT GVODUJPOBMMZ SFMBUFE UP UIF JODSFBTFE CMPPE º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¹DBOUEFDSFBTFEWFTTFMEFOTJUZJO%#DPN QBSFEUP%1 CVUEJEOPUTUVEZ%4&<7BJMIFFUBM >5IFWFTTFMEFOTJUZSFQPSUFEJO UIFJSTUVEZ SBOHJOHCFUXFFOBOEWFTTFMTNN JTDPNQBSBCMFXJUIPVS¹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¹DBOUMZEJGGFSJOHCFUXFFO%4&BOE%15IJTTVHHFTUT UIBU5*&QSPUFJOFYQSFTTJPOJTOPUJOºVFODFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT XIJDI JTJOBHSFFNFOUXJUIUIF¹OEJOHUIBU5*&QSPUFJOFYQSFTTJPOJTOPUSFHVMBUFEEVSJOHUIF NFOTUSVBMDZDMF<,SJLVOFUBM >5IFQSFTFODFPGFOEPUIFMJBM5*&JOBMMEFDJEVBM UJTTVFTTVHHFTUTUIBU5*&QMBZTBSBUIFSHFOFSBMSPMFJOEFDJEVBMWBTDVMBSJTBUJPO. .

(17) $IBQUFS. 5IFEJGGFSFOUJBMFYQSFTTJPOPGUIFTUVEJFEBOHJPHFOJDGBDUPSTEJEOPUQSPWJEFBTBUJTGBD UPSZ FYQMBOBUJPO GPS UIF WBTDVMBS EJGGFSFODFT CFUXFFO %4& BOE %1 1PTTJCMZ TUFSPJEBM IPSNPOFT BDU UISPVHI PUIFS BOHJPHFOJD GBDUPST PS FYFSU EJSFDU FGGFDUT PO EFDJEVBM FO EPUIFMJVN. . 4VCTFRVFOUMZ UIFFYQSFTTJPOTPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJO%#XFSFDPNQBSFEUPUIPTFJO %4&BOE%1"OH "OHBOE5*&N3/"FYQSFTTJPOTXFSFTJHOJ¹DBOUMZMPXFSJO%# DPNQBSFE UP CPUI %4& BOE %1 BOE UIFSFGPSF BQQFBS UP CF SFHVMBUFE CZ UIF &75 5IF EFDSFBTFE5*&FYQSFTTJPONJHIUSFTVMUGSPNUIFEFDSFBTFE"OHBOEPS"OHMFWFMT TJODFNJDFMBDLJOH"OHIBWFSFEVDFE5*&N3/"MFWFMT<4VSJFUBM >"UQSPUFJO MFWFM UIF"OH"OHSBUJPXBTTJHOJ¹DBOUMZFMFWBUFEJO%#DPNQBSFEUP%1BOE%4& TVHHFTUJOH UIBU WFTTFM EFTUBCJMJ[BUJPO JT GBWPVSFE PWFS WFTTFM NBUVSBUJPO JO %# 5IF IJHIBNPVOUPG"OH UPHFUIFSXJUIUIFBCVOEBOU7&('FYQSFTTJPO NBZMFBEUPNPSF BOHJPHFOFTJTJO%#XIJDIJTJODPODPSEBODFXJUIUIFJODSFBTFEWBTDVMBSTVSGBDFJO%# <"TBIBSBFUBM > *OUFSFTUJOHMZ BMM UISFF EFDJEVBM UJTTVFT TIPXFE "OH"OH SBUJPT JO GBWPVS PG "OH &NCSZPOJD JNQMBOUBUJPO OPSNBMMZ PDDVST VOEFS IZQPYJD DPOEJUJPOT BOE PYZHFO MFWFMT JO EFDJEVB BSF SFMBUJWFMZ MPX JO UIF ¹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¹DSPMFJOSFHVMBUJOHBOHJPHFOFTJTBUUIF TJUFPGJNQMBOUBUJPOBOENBZ BUMFBTUQBSUJBMMZ BDDPVOUGPSUIFWBTDVMBSDIBOHFTOPUJDFE JOEFDJEVBCBTBMJT 7&('N3/"TBOEQSPUFJOTXFSFBCVOEBOUMZ CVUOPUEJGGFSFOUJBMMZ FYQSFTTFEJOBMMEF DJEVBM UJTTVFT BOE ,%3 'MU BOE 7&(' QSPUFJOT XFSF FYQSFTTFE PO FOEPUIFMJVN JO.

(18) 7BTDVMBSJTBUJPOBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. %#BOE%15IFTF¹OEJOHTTVHHFTUBHFOFSBMSPMFGPS7&('JOBOHJPHFOFTJTJOIVNBO EFDJEVBMUJTTVFT "THFTUBUJPOQSPHSFTTFT WBTDVMBSBEBQUBUJPODPOUJOVFTXIJDINBOJGFTUFEJUTFMGJOUIF QSFTFOUTUVEZCZEFDSFBTFEWFTTFMEFOTJUZJO%#BOE%17&('BOE"OHN3/"BOE 7&(' "OHBOEQSPUFJOFYQSFTTJPOTXFSFJODSFBTFEJOMBUF¹STUUSJNFTUFS%#5IFTF JODSFBTFEMFWFMTPGUIFBOHJPHFOJDGBDUPSTTVHHFTUJODSFBTFEBOHJPHFOJDBDUJWJUZBUUIF JNQMBOUBUJPOTJUFBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFT5IJTXBTGVSUIFSTVQQPSUFECZUIFJODSFBTFE FOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOPG1M('BOE7&('QSPUFJOTJOMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IF WBTDVMBS BEBQUBUJPO UP JNQMBOUBUJPO JT DMFBSMZ JNQPSUBOU JO UIF EFWFMPQNFOU PG B IFBMUIZQSFHOBODZ8FIBWFTIPXOUIBUWBTDVMBSBEBQUBUJPOPDDVSTVOEFSJOºVFODFPG CPUIQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBOEUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU CZFOIBODJOHUIF WBTDVMBS TVSGBDF SFEVDJOH WFTTFM EFOTJUZ BOE SFHVMBUJOH UIF FYQSFTTJPO PG BOHJPHFOJD GBDUPST7&('" WJB,%3 QSPCBCMZQMBZTBHFOFSBMSPMFJOTVQQPSUJOHEFDJEVBMWBTDV MBSJTBUJPO XIFSFBT UIF BOHJPQPJFUJOT WJB 5*& BOE 1M(' WJB 'MU BQQFBS UP CF LFZ SFHVMBUPST PG UIF WBTDVMBS BEBQUJWF QSPDFTT BOE NBZ QBSUJBMMZ BDDPVOU GPS UIF WBTDV MBSDIBOHFTBUUIFTJUFPGFNCSZPOJDJNQMBOUBUJPOJOEFDJEVBCBTBMJT'JOBMMZ TUVEZJOH WBTDVMBSJTBUJPOEVSJOHNBNNBMJBOJNQMBOUBUJPOIPQFGVMMZMFBETUPOFXVOEFSTUBOEJOHT PGDVSSFOUMZJOFYQMJDBCMFFWFOUTBTTPDJBUFEXJUIQSFHOBODZ TVDIBTQSFFDMBNQTJBBOE NJTTFEBCPSUJPOT. .

(19)

(20)

No results found