Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?

Hele tekst

(1)Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders? Plaisier, G.M.. Citation Plaisier, G. M. (2008, May 7). Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12861 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12861. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) $IBQUFS .FNCSBOFUZQFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT .5..1T BOEWBTDVMBSJTBUJPOJOIVNBOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIF NFOTUSVBMDZDMF. .1MBJTJFS. &,+3JTTF. 1,PPMXJKL. $+VOHFSJVT. 3)BOFNBBJKFS. '.)FMNFSIPSTU. 3"7FSXFZ. 78.WBO)JOTCFSHI. 3.'WBOEFS8FJEFO. .PMFDVMBS)VNBO3FQSPEVDUJPO.

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¹OEJOHTTVQQPSUFBSMJFSJOWJUSPEBUBPOUIFSFHVMB UPSZSPMFPG.5..1JOFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT"EEJUJPOBMMZ .5..1BQQFBST UPCFBTTPDJBUFEXJUIFOEPNFUSJBMOFPWBTDVMBSJTBUJPOBTXFMM.

(4) .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. */530%6$5*0/ "OHJPHFOFTJT UIFTQSPVUJOHPGOFXDBQJMMBSJFTGSPNFYJTUJOHWBTDVMBUVSF JTFTTFOUJBMUP TVQQPSUFOEPNFUSJBMSFDPOTUSVDUJPOBGUFSNFOTUSVBUJPOBOEUPQSPWJEFBWBTDVMBSJ[FE SFDFQUJWFFOEPNFUSJVNGPSJNQMBOUBUJPO&OEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTPDDVSTQFSJPEJDBMMZ BUUISFFTFQBSBUFFQJTPEFTEVSJOHFBDIDZDMFEVSJOHUIFFBSMZQSPMJGFSBUJWFQIBTFSFQSF TFOUJOHQPTUNFOTUSVBMSFQBJS EVSJOHUIFNJEQSPMJGFSBUJWFQIBTFVOEFSUIFJOºVFODFPG PFTUSPHFOBOEEVSJOHUIFTFDSFUPSZQIBTFVOEFSUIFJOºVFODFPGNBJOMZQSPHFTUFSPOF <'FSFOD[ZFUBM (PPEHFS 3PHFST 3PHFST (BSHFUU 4NJUI >.PTU XPSLUPEBUFDPODFSOJOHUIFSFHVMBUJPOPGFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTIBTGPDVTFEPOTUF SPJEBMIPSNPOFTBOEWBTDVMBSFOEPUIFMJBMHSPXUIGBDUPS 7&(' 5IFTUFSPJEBMIPSNPOFT SFHVMBUFFOEPNFUSJBMHSPXUIBOEQSPCBCMZBMTPFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTFJUIFSEJSFDUMZ PSJOEJSFDUMZUISPVHIMPDBMMZQSPEVDFEGBDUPSTMJLF7&('BOEQSPUFBTFT<#BVTFSPFUBM *SVFMB"SJTQFFUBM 1FSSPUBQQMBOBUFUBM 4IJGSFOFUBM > "OHJPHFOFTJTJTGBDJMJUBUFECZQSPUFPMZTJT TJODFFOEPUIFMJBMDFMMTSFRVJSFQSPUFPMZUJDBDUJW JUZUPCFBCMFUPEFHSBEFUIFJSCBTBMNFNCSBOF UPNJHSBUF BOEUPJOWBEFUIFVOEFSMZJOH FYUSBDFMMVMBSNBUSJY<)FZNBOTFUBM 1FQQFS B4UFUMFS4UFWFOTPO >,FZ SFHVMBUPSTPGQSPUFPMZTJTCFMPOHUPUIFGBNJMZPGNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT ..1T BOE JOQBSUJDVMBSUPUIFTVCHSPVQPGNFNCSBOFUZQFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT .5..1T 5IFJS NFNCSBOFBTTPDJBUFE MPDBMJTBUJPO NBLFT UIFN QBSUJDVMBSMZ TVJUFE UP GVODUJPO JOH JO QFSJDFMMVMBS QSPUFPMZTJT <)PUBSZ FU BM 7JTTF /BHBTF > .5 .5 .5BOE.5..1TBSFUSBOTNFNCSBOFQSPUFJOT XIFSFBT.5BOE.5..1BSF (1*BODIPSFE.5..1TBSFJOIJCJUFECZUJTTVFJOIJCJUPSTPGNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT 5*.1T 5*.1JOIJCJUTBMM.5..1T FYDFQU.5..1 XIJMF5*.1BOEJOIJCJU BMM.5..1T<)FSOBOEF[#BSSBOUFTFUBM 7JTTF /BHBTF>.5..1JTBMTP JOIJCJUFECZ5*.1<#JHHFUBM > 1SFWJPVTSFQPSUTTIPXFEUIBU.5..1TQMBZBOJNQPSUBOUSPMFJOBOHJPHFOFTJT<)PUBSZ FUBM ;IPVFUBM >.5..1IBTSFDFJWFEDPOTJEFSBCMFBUUFOUJPOBT CFJOHJOWPMWFEJOUVNPVSBOHJPHFOFTJT<4FJLJ :BOB 4PVOOJFUBM >'VSUIFS NPSF .5 .5BOE.5..1IBWFCFFOTIPXOUPCFBCMFUPJOEVDFDBQJMMBSZMJLF UVCF GPSNBUJPO JO WJUSP <$PMMFO FU BM (BMWF[ FU BM )JSBPLB FU BM )PUBSZ FU BM -BºFVS FU BM > $BQJMMBSZ GPSNBUJPO CZ IVNBO GPSFTLJO NJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMTJTNFEJBUFECZ.5..1<$PMMFOFUBM 1MBJTJFSFU BM >)PXFWFS XFSFDFOUMZTIPXFEUIBUDBQJMMBSZMJLFUVCFGPSNBUJPOCZIVNBOFO EPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ JTNFEJBUFECZ.5..1 TVHHFTU JOHUIBU.5..1NBZCFBQPUFOUJBMSFHVMBUPSPGFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT<1MBJTJFS FUBM >. .

(5) 8IFUIFS.5..1TBSFBTTPDJBUFEXJUIFOEPUIFMJBMDFMMTEVSJOHFOEPNFUSJBMBOHJPHFOF TJTJOWJWPJTOPUDMFBS'VSUIFSNPSF BMTPUIFSPMFPG.5..1TJOFOEPNFUSJBMSFDFQUJWJUZ BOESFNPEFMMJOHJTTUJMMJOEJTUJODU4FWFSBM.5..1TIBWFCFFOEFNPOTUSBUFEJOXIPMF FOEPNFUSJBMFYUSBDUTBUN3/"MFWFM<$IVOHFUBM (PG¹OFUBM >BOE.5BOE .5..1BOUJHFOTIBWFCFFOEFNPOTUSBUFEJOWBSJPVTFOEPNFUSJBMDFMMUZQFT<.jjUUj FUBM ;IBOHFUBM >)PXFWFS MJUUMFJOGPSNBUJPOJTBWBJMBCMFSFHBSEJOHUIF FYQSFTTJPO PG UIF TJY .5..1T JO FOEPUIFMJVN BOE UIFJS SFMBUJPOTIJQ UP FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT5IFSFGPSFUIJTTUVEZBJNTUPBOBMZTFUIFFYQSFTTJPOPG.5..1TCZFOEP NFUSJBMDFMMT JODMVEJOHFOEPUIFMJVN UPBTTFTTUIFJSFOEPNFUSJBMFYQSFTTJPOEVSJOHUIF NFOTUSVBMDZDMF BOEUPDPSSFMBUFUIFTF¹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¹YFEJOGPSNBMEFIZEF "MMQSFNFOPQBVTBMTBNQMFTXFSFEBUFECZBOJOEFQFOEFOUQBUIPMPHJTUVTJOHUIFFOEP NFUSJBMEBUJOHDSJUFSJBPG/PZFTFUBM</PZFTFUBM >5IFIJTUPMPHJDBMBQQFBSBODFPG UIFFOEPNFUSJVNXBTDMBTTJ¹FEBTNFOTUSVBM EBZ.O FBSMZQSPMJGFSBUJWF EBZ &1O MBUFQSPMJGFSBUJWF EBZ-1O FBSMZTFDSFUPSZ EBZ&4O BOEMBUFTFDSFUPSZ EBZ-4O QIBTF4BNQMFTXFSFFYDMVEFEXIFODPOUBJOJOH FOEPNFUSJUJT MFJPNZPNB BEFOPNZPTJT PS XIFO EBUJOH XBT JODPOTJTUFOU XJUI LOPXO MBTUEBZPGUIFNFOTUSVBMDZDMF5IFNFBOBHFPGUIFQSFNFOPQBVTBMHSPVQXBT ZFBST SBOHF BOE PG UIF QPTUNFOPQBVTBM HSPVQ ZFBST SBOHF "HF QSFPQFSBUJWFEJBHOPTJTBOENFOTUSVBMJSSFHVMBSJUZXFSFFRVBMMZEJTUSJCVUFEBNPOHUIF HSPVQT. &1 -1 &4 BOE-4.

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μH NMFOEPUIFMJBMDFMMHSPXUIGBDUPS &$(' 6NMIFQBSJO *6NMQFOJDJMMJOBOE NHNMTUSFQUPNZDJOI&4$BOEI&&$XFSFDVMUVSFEJO.XJUI)4 /#$4 μHNM &$(' 6NM IFQBSJO *6NM QFOJDJMMJO BOE NHNM TUSFQUPNZDJO 5IFDFMMTXFSFDVMUVSFEPO¹CSPOFDUJODPBUFEEJTIFTVOEFSIVNJEJ¹FE$0BJS BUNPTQIFSF)VNBOSFDPNCJOBOU7&('" OHNM 3&-*"UFDI (FSNBOZ XBTBEEFEUP UIFDVMUVSFPGQSJNBSZJTPMBUFTPGFOEPUIFMJBMDFMMTUPGBDJMJUBUFJOJUJBMHSPXUI. 3FWFSTFUSBOTDSJQUJPOBOESFBMUJNFRVBOUJUBUJWF351$3 5PUBM3/"GSPNDVMUVSFEDFMMTXBTJTPMBUFEBTEFTDSJCFEQSFWJPVTMZ<$IPN[ZOTLJ 4BDDIJ 3/" RVBOUJUZ BOE RVBMJUZ XFSF EFUFSNJOFE JO B TQFDUSPQIPUPNFUFS /BOPESPQ /% 0%0%CFUXFFOBOE 3FWFSTFUSBOTDSJQUJPOXBTQFSGPSNFEXJUI μHUPUBM3/" SBOEPNQSJNFSTBOEBD%/"TZOUIFTJTLJU 1SPNFHB$PSQPSBUJPOT .BEJ TPO 64" 3/" FYQSFTTJPO XBT RVBOUJ¹FE BDDPSEJOH UP UIF 5BRNBO SFBMUJNF 1$3 NFUIPE "Q QMJFE#JPTZTUFNT 1FSLJO&MNFS 8FMMFTMFZ 64" VTJOHQSJNFSTDPNCJOFEXJUIBTQFDJ¹D '".5".3" EPVCMFMBCFMMFE QSPCF 4FRVFODFT PG UIF QSJNFST BOE QSPCFT VTFE UP EFUFDU.5..1TXFSFEFTDSJCFEQSFWJPVTMZ<$PMMFOFUBM 1MBJTJFSFUBM >5IF FOEPHFOPVTSFGFSFODFHFOF("1%) QSJNFST7*$MBCFMMFEQSPCF "QQMJFE#JPTZTUFNT 'PTUFS$JUZ 64" XBTVTFEUPDPSSFDUGPSUIFUPUBMN3/"DPOUFOUPGUIFTBNQMFT0UIFS HFOFT βBDUJOBOEDZDMPQIJMJO XFSFBMTPVTFEBTSFGFSFODFHFOFTBOETIPXFEDPNQB SBCMF SFTVMUT EBUB OPU TIPXO 5IF QSJNFS FG¹DJFODJFT XFSF WFSJ¹FE CZ EFUFSNJOJOH B TUBOEBSEDVSWFVTJOHTFSJBMEJMVUJPOTPGI&4$D%/"1SJNFSTXFSFDPOTJEFSFEFG¹DJFOU. .

(7) XIFO UIF DBMDVMBUFE FG¹DJFODZ SBOHFE CFUXFFO 351$3 SFBDUJPOT GPS .5 ..1("1%)QBJSTXFSFQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFBOEFYQSFTTFEJODZDMFUJNFT $U UIF OVNCFS PG DZDMFT SFRVJSFE GPS UIF 1$3 SFBDUJPO UP FOUFS UIF MPHBSJUINJD QIBTF E$U±T XFSFDBMDVMBUFEBTUIFEJGGFSFODFJO$UPGUIFUBSHFUHFOFBOEUIFSFGFSFODFHFOF("1%) 8BUFSBOE®35TBNQMFT¯ PCUBJOFECZUIFPNJTTJPOPGUIF35FO[ZNFJOUIFD%/"SFBD UJPO XFSFVTFEBTOFHBUJWFDPOUSPMT. $IBQUFS. *NNVOPIJTUPDIFNJTUSZPODVMUVSFEDFMMT. . $VMUVSFE DFMMT XFSF ¹YFE GPS NJOVUFT XJUI DPME QBSBGPSNBMEFIZEF GPMMPXFE CZ NJOVUFXJUIDPMEBDFUPOF"GUFSUISFFXBTIFTXJUI1#4 UIFDFMMTXFSFJODVCBUFEGPS NJOVUFTXJUIIVNBOTFSVNBOEHPBUTFSVNJO1#4UPSFEVDFBTQFDJ¹DCJOE JOH4VCTFRVFOUMZ UIFDFMMTXFSFJODVCBUFEXJUIB¹STUBOUJCPEZPWFSOJHIUBU$5IF GPMMPXJOH DPNNFSDJBMMZ BWBJMBCMF ¹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¹OBMMZ XBTIFE UISFF UJNFT XJUI 1#4 5IF %"1* 7FDUPS MBCPSBUPSJFT #VSMJOHBNF 64" XBTBEEFEBOEDFMMTXFSFNPVOUFEBOEFWBMVBUFEVTJOHB;FJTT"YJPWFSU. JOWFSUFENJDSPTDPQF5PEFUFDUMZTPTPNFT BBDJEJDPSHBOFMMFTFMFDUJWFQSPCFXBTVTFE XIJDIBDDVNVMBUFTJOMZTPTPNFTBOEJTMJOLFEUPBºVPSFTDFODFMBCFM5IJT-ZTPUSBDLFS 3FE%/%μ. - .PMFDVMBS1SPCFT *OWJUSPHFO #SFEB /FUIFSMBOET XBTBEEFE UPVO¹YFEDVMUVSFEDFMMTBOEWJTVBMJTFE. *NNVOPIJTUPDIFNJTUSZPOQBSBG¹OTFDUJPOT 5JTTVF TBNQMFT XFSF QSPDFTTFE JOUP QBSBG¹O TFDUJPOT BT QSFWJPVTMZ EFTDSJCFE <,SPPO FU BM > #FTJEFT UIF BCPWF EFTDSJCFE ¹STU BOUJCPEJFT NPOPDMPOBM NPVTF $% 2#FOE /PWPDBTUSB /FXDBTUMFVQPO5ZOF 6, XBTBMTPVTFEPOUIFUJTTVFTBNQMFT &OEPHFOPVTQFSPYJEBTFXBTRVFODIFEXJUI)0NFUIBOPMBOEBTQFDJ¹DCJOEJOH XBTSFEVDFECZJODVCBUJPOXJUICPWJOFTFSVNBMCVNJO"OUJHFOSFUSJFWBMJOUSZQTJO XBT VTFE GPS UIF EFUFDUJPO PG .5 BOE .5..1 1SJNBSZ BOUJCPEJFT XFSF BQQMJFE PWFSOJHIU BU $ GPMMPXFE CZ JODVCBUJPO XJUI B CJPUJOZMBUFE TFDPOEBSZ BOUJCPEZ "OUJ CPEZCJOEJOHXBTWJTVBMJTFEVTJOHBWJEJOCJPUJOBOETUSFQUPWJEJOIPSTFSBEJTIQFSPYJEBTF DPOKVHBUFT 4FDUJPOT XFSF DPVOUFSTUBJOFE XJUI .BZFS±T IFNBUPYZMJO 4QFDJ¹DJUZ PG UIF.

(8) .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. SFBDUJPOXBTWFSJ¹FECZUIFPNJTTJPOPGUIF¹STUBOUJCPEZPSVTJOHNPVTF HPBUPSSBCCJU TFSVNBT¹STUBOUJCPEZ. &WBMVBUJPOPGUIFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSO $%TUBJOFE TFDUJPOT XFSF VTFE UP TDBO TJY ¹FMET SBOEPNMZ UBLFO UISPVHIPVU UIF TUBJOFETFDUJPOT BUYNBHOJ¹DBUJPO$%QPTJUJWFWFTTFMTXFSFDPVOUFEBOEUIFJS MVNJOBMTVSGBDFXBTNFBTVSFEVTJOHJNBHFBOBMZTJTTPGUXBSF 2XJO EFWFMPQFECZ-FJDB .JDSPTZTUFNT5IFUPUBMWBTDVMBSTVSGBDF NNNN UIFOVNCFSPGWFTTFMTQFSNN BOEUIFMVNJOBMTVSGBDF μNWFTTFM XFSFDBMDVMBUFEVTJOHUIFTBNFTPGUXBSF. &WBMVBUJPOPGJNNVOPIJTUPDIFNJDBMTUBJOJOH *NNVOPTUBJOJOHJOBMMTBNQMFTXBTFWBMVBUFE BUYNBHOJ¹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¹DBOUXIFOQ 4144 WFSTJPO . 3&46-54 7BTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFDZDMF "OBMZTJT PG UIF FOEPNFUSJBM WBTDVMBSJTBUJPO QBSBNFUFST VTJOH $%TUBJOFE QBSBG¹O TFDUJPOT 'JH" TIPXFEUIBUUIFUPUBMWBTDVMBSTVSGBDFXBTFMFWBUFEJOUIFMBUFQSPMJG FSBUJWFQIBTF NNNN DPNQBSFEUPUIFPUIFSQIBTFT Q 'JH# 7FTTFM. .

(9) A Total Vascular Surface (mm 2/mm 2). 0,06. . 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 EP. #. #. 200. #. Luminal surface (um /vessel). 250. LS. M. ES. LS. M. 600 500. $. 2. 2. Number of vessels / mm. $IBQUFS. ES. D. C. . LP. 150 100 50 0 EP. LP. ES. LS. 400 300 200 100. M. 0 EP. LP. 'JHVSF7BTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOJODZDMJOHIVNBOFOEPNFUSJVN 5IF WBTDVMBSJTBUJPO QBUUFSO JO IVNBO FOEPNFUSJVN XBT EFUFSNJOFE CZ JNBHF BOBMZTJT PG BOUJ$% TUBJOFETFDUJPOT4JY¹FMETQFSCJPQTZXFSFTDBOOFEBUYNBHOJ¹DBUJPO"$%BOUJHFOFYQSFTTJPOJO FOEPUIFMJBMDFMMTJOMBUFQSPMJGFSBUJWFFOEPNFUSJVN CBSμN #5IFUPUBMWBTDVMBSTVSGBDF NNNN $UIFOVNCFSPGWFTTFMTQFSNNBOE%UIFMVNJOBMTVSGBDF μNWFTTFM XFSFDBMDVMBUFEGPSFBDITBNQMF BOEFYQSFTTFEBTNFBO4&.&1&BSMZQSPMJGFSBUJWFQIBTF O -1-BUFQSPMJGFSBUJWFQIBTF O &4 &BSMZTFDSFUPSZQIBTF O -4-BUFTFDSFUPSZQIBTF O .NFOTUSVBMQIBTF O •QWFSTVT &1 &4BOE-4#QWFSTVT&1 &4∗QWFSTVT&4 -4BOE.BOEQWFSTVT&4 -4BOE. TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. EFOTJUZSBOHFECFUXFFOBOEWFTTFMTQFSNN NFBONN EVSJOHUIFDZDMF -1 -4BOE.FOEPNFUSJVNTIPXFEBOJODSFBTFEOVNCFSPGWFTTFMTDPNQBSFEUP&1BOE &4 Q 'JH$ 'JOBMMZ UIFMVNJOBMTVSGBDFXBTSBJTFEJOUIF¹STUIBMGPGUIFDZDMF μNWFTTFM DPNQBSFEUPUIFTFDPOEIBMG μNWFTTFM Q 'JH% . .5..1FYQSFTTJPOJOFOEPNFUSJBMDFMMTJOWJUSP 5PTDSFFOXIJDI.5..1TBSFFYQSFTTFECZFOEPNFUSJBMDFMMT XF¹STUEFUFSNJOFEUIF FYQSFTTJPO PG UIF .5..1T CZ IVNBO FOEPNFUSJBM NJDSPWBTDVMBS FOEPUIFMJBM I&. 7&$ TUSPNBM I&4$ BOEFQJUIFMJBM I&&$ DFMMTJOWJUSPVTJOH351$3I&.7&$NBJOMZ.

(10) .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. A. MT1-MMP. B. MT1-MMP + actin. G. MT4-MMP. C. MT2-MMP. D. MT2-MMP + actin. H. v WF. E. MT3-MMP. F. MT3-MMP + actin. I. Lysotracker. 'JHVSF.5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOI&.7&$ &OEPUIFMJBM .5..1 FYQSFTTJPO XBT EFUFSNJOFE CZ ºVPSFTDFODF NJDSPTDPQZ NBHOJ¹DBUJPO Y 5IF FYQSFTTJPOPG.5..1 BDUJO" # .5..1 BDUJO$ % .5..1 BDUJO& ' .5..1 ( WPO8JMMFCSBOE'BDUPSJO8FJCFM1BMBEFCPEJFT ) BOEMZTPUSBDLFSJOMZTPTPNFT * JODVMUVSFEFOEPNFUSJBM FOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ 5IFOFHBUJWFDPOUSPMPOMZTIPXFECMVFTUBJOJOHPGUIFOVDMFJ OPUTIPXO #MVF %"1*JOOVDMFJ HSFFOUBSHFUQSPUFJO SFEBDUJOPSMZTPUSBDLFS TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. FYQSFTTFE.5 .5 BOE.5..1N3/"T E$U 5BCMF XIFSFBT.5 .5 BOE.5..1N3/"XFSFXFBLMZFYQSFTTFE 5BCMF 4USJLJOHMZ .5..1N3/"FYQSFTTJPOXBTDPOTJEFSBCMZMPXFSJOFOEPUIFMJBMDFMMTDPN QBSFE UP CPUI TUSPNBM BOE FQJUIFMJBM DFMMT Δ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

(11) Table 1. MT-MMP mRNA expression in human endometrial cells JOWJUSP. I&.7&$. Ct. I&4$. dCt. Ct. I&&$. dCt. Ct. dCt. .5..1. 27.8±0.4. 9.0±0.4. 22.8±1.5. 2.9±1.5*. 22.7±0.5. 2.9±0.1*. .5..1. 33.7±1.2. 14.1±1.2. 35.6±1.8. 15.6±0.6. 29.0±0.3. 9.2±0.3*. .5..1. 26.4±0.2. 7.4±0.4. 30.5±0.4. 10.6±1.2*. 25.0±0.6. 6.3±0.4. .5..1. 26.9±0.2. 7.3±0.3. 28.3±1.1. 9.0±0.4*. 29.8±0.1. 10.1±0.1*. .5..1. 31.6±0.3. 12.8±0.3. 33.5±1.4. 14.6±0.5*. 27.7±0.6. 7.9±0.4*. .5..1. 36.3±1.0. 17.7±0.8. 35.2±1.6. 14.4±2.5. 32.4±0.6. 12.2±0.7. $IBQUFS. 5BCMF3/"XBTJTPMBUFEGSPNDVMUVSFEI&.7&$ EPOPST I&4$ EPOPST BOEI&&$ EPOPST BOE D%/"XBTTZOUIFTJTFEBTEFTDSJCFE%POPSTXFSFQSFNFOPQBVTBMBOEPGQSPMJGFSBUJWFQIBTFT351$3GPS .5..1("1%)QBJSTXFSFQFSGPSNFEJOEVQMJDBUFBOEFYQSFTTFEBTUIFOVNCFSPGDZDMFT $U±4&. ("1%)XBTVTFEUPDPSSFDUGPSUIFUPUBMN3/"DPOUFOUPGUIFTBNQMFT NFBO("1%)$U± 5IF E$UWBMVFTXFSFDBMDVMBUFEBTUIFEJGGFSFODFJOUIFOVNCFSPGDZDMFTSFRVJSFEGPSUIF1$3SFBDUJPOPGUIF UBSHFUHFOFBOEPGUIFSFGFSFODFHFOFUPFOUFSUIFMPHBSJUINJDQIBTFBOEFYQSFTTFEBTE$U±4&. QWFSTVTI&.7&$. WJTVBMJTFECZMZTPUSBDLFS BOBDJEJDPSHBOFMMFTFMFDUJWFºVPSFTDFOUQSPCF 'JH* 6OFY QFDUFEMZ .5..1BOUJHFOXBTBMTPFODPVOUFSFEJOUIFOVDMFJ. . .5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJODZDMJOHIVNBOFOEPNFUSJVN 4VCTFRVFOUMZ XFJOWFTUJHBUFEUIFQSFTFODFPGUIFTJY.5..1BOUJHFOTJODZDMJOHFOEP NFUSJVNCZJNNVOPIJTUPDIFNJTUSZJOTFSJBMQBSBG¹OTFDUJPOTPGUIFTBNQMFTUIBUXFSF BMTPVTFEGPSUIFFWBMVBUJPOPGUIFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSO .5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOWBTDVMBSDFMMT. &OEPNFUSJBMFOEPUIFMJVNFYIJCJUFEXFBLFYQSFTTJPOPG.5..1BOUJHFOTXJUIBNBYJ NBMTUBJOJOHJOEFYPG 'JH" 5BCMF .5..1XBTNPTUBCVOEBOUMZFYQSFTTFE CZFOEPUIFMJVNEVSJOHUIFFBSMZQSPMJGFSBUJWF MBUFQSPMJGFSBUJWFBOEMBUFTFDSFUPSZQIBTF JOBTJNJMBSXBZUP.5..1 Q 'JH" $BOE& 7BTDVMBS.5..1BOUJHFOT XFSFPOMZEFUFDUFEEVSJOHUIFFBSMZBOEMBUFQSPMJGFSBUJWFQIBTF 'JH"BOE% .5BOE .5..1BOUJHFOTXFSFOPUEFUFDUFEJOFOEPUIFMJVN4VSQSJTJOHMZ .5..1XBTBMTP OPU EFUFDUFE JO FOEPUIFMJVN XIJMF JU XBT DMFBSMZ QSFTFOU JO PUIFS DFMM UZQFT 'JH # .5..1XBTBMTPDMFBSMZQSFTFOUJODFSWJYDBSDJOPNBFOEPUIFMJVNJOBQBSBMMFMFYQFSJ NFOU EBUBOPUTIPXO 1FSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMFDFMMT 14.$T FYQSFTTFEBMM.5..1TBCVOEBOUMZUISPVHI PVUUIFDZDMF XJUIBNFBOTUBJOJOHJOEFYPG SBOHF 5BCMF 'JH# .

(12) A. Mean Staining Index. .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. 4. 3. 2. 1. 0 MT2-MMP. MT3-MMP. B. MT1-MMP. C. MT2-MMP. D. MT3-MMP. E. MT4-MMP. MT4-MMP. 'JHVSF.5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOFOEPNFUSJBMFOEPUIFMJVNBOEPUIFSDFMMUZQFT 5IF FYQSFTTJPO PG .5..1 BOUJHFOT CZ FOEPNFUSJBM FOEPUIFMJBM DFMMT XBT EFUFSNJOFE CZ JNNVOPIJTUPDIFNJTUSZ".5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOFOEPUIFMJBMDFMMTFYQSFTTFEQFSDZDMFQIBTFBT NFBOTUBJOJOHJOEFY4&. BMMQ 5IFTUBJOJOHJOEFYJTNJOJNBMMZ OPTUBJOFEDFMMT BOENBYJNBMMZ TUSPOHMZTUBJOFEDFMMT #.5..1BOUJHFOEFUFDUFEJO14.$T PQFOBSSPX CVUOPUJOFOEPUIFMJBM DFMMT BSSPXT JOMBUFQSPMJGFSBUJWF -1 FOEPNFUSJVN$.5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJVNJO-1 FOEPNFUSJVN BSSPX %.5..1FYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJBMDFMMT BSSPXT BOETUSPNBMDFMMT PQFOBSSPX JO-1FOEPNFUSJVN&.5..1FYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJBMDFMMT BSSPX JO-1FOEPNFUSJVN'/FHBUJWF DPOUSPM#BSμN &BSMZQSPMJGFSBUJWFQIBTF O -BUFQSPMJGFSBUJWFQIBTF O &BSMZTFDSFUPSZQIBTF O -BUFTFDSFUPSZQIBTF O NFOTUSVBMQIBTF O TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. .

(13) Table 2. MT-MMP antigen expression during the menstrual cycle.. .5..1. .5..1. $IBQUFS. .5..1. .5..1. . .5..1. .5..1. &$. 14.$. (&. 4$. 5PUBM4*. &1. 0.0. 4.1. 5.2. 0.6. . -1. 0.0. 5.0. 5.0. 1.3. . &4. 0.0. 4.2. 4.8. 2.2. . -4. 0.0. 5.6. 4.0. 1.8. . .. 0.0. 4.5. 4.5. 0.0. . &1. 1.6. 7.0. 4.8. 5.2. . -1. 1.6. 5.7. 7.3. 4.9. . &4. 0.2. 5.8. 4.4. 3.6. . -4. 2.2. 6.2. 5.0. 5.8. . .. 0.0. 2.0. 1.5. 1.5. . &1. 1.0. 5.3. 4.4. 2.2. . -1. 1.0. 4.6. 3.6. 1.9. . &4. 0.0. 3.0. 1.3. 1.3. . -4. 0.0. 4.0. 3.4. 1.8. . .. 0.0. 3.0. 5.0. 0.0. . &1. 0.6. 5.0. 3.6. 1.8. . -1. 1.7. 4.9. 5.3. 3.7. . &4. 0.0. 5.0. 5.3. 1.3. . -4. 1.4. 7.8. 4.2. 5.4. . .. 0.0. 2.5. 1.5. 1.5. . &1. 0.0. 1.0. 1.8. 0.2. . -1. 0.0. 4.7. 3.1. 0.7. . &4. 0.0. 3.0. 3.5. 0.3. . -4. 0.0. 3.6. 3.0. 0.8. . .. 0.0. 4.0. 3.5. 1.5. . &1. 0.0. 3.0. 2.0. 0.5. . -1. 0.0. 3.9. 3.9. 1.0. . &4. 0.0. 3.0. 3.0. 0.8. . -4. 0.0. 5.0. 3.0. 2.3. . .. 0.0. 0.0. 3.0. 0.0. . 5BCMF5IF.5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTBSFFYQSFTTFEBTUIFNFBOTUBJOJOHJOEJDFTQFSDFMMUZQFQFS QIBTF XIJDIJTNJOJNBMMZ OPTUBJOFEDFMMT BOENBYJNBMMZ TUSPOHMZTUBJOFEDFMMT 5IFUPUBM TUBJOJOHJOEJDFT UPUBM4* QFSQIBTFJTDBMDVMBUFEBTUIFTVNPGUIFNFBOTUBJOJOHJOEJDFTPGFOEPUIFMJBM DFMMT &$ QFSJWBTDVMBS TNPPUI NVTDMF DFMMT 14.$ HMBOEVMBS FQJUIFMJVN (& BOE TUSPNBM DFMMT 4$ &1 FBSMZ QSPMJGFSBUJWF O -1 MBUF QSPMJGFSBUJWF O &4 FBSMZ TFDSFUPSZ O -4 MBUF TFDSFUPSZ O .NFOTUSVBUJPO O QWFSTVT-1BOE-4 QWFSTVT&1BOE-1 QWFSTVT-4.

(14) .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. .5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOFOEPNFUSJBMDFMMTPUIFSUIBOWBTDVMBSDFMMT. "MM.5..1TXFSFFYQSFTTFECZFQJUIFMJBMBOEUPBMFTTFSFYUFOUCZTUSPNBMDFMMT 5BCMF #PUIDFMMUZQFTFYQSFTTFEIJHIFSBNPVOUTPG.5 .5 .5BOE.5..1UIBO PG.5BOE.5..1"MM.5..1TXFSFIJHIMZFYQSFTTFEJOTNPPUINVTDMFDFMMTPG UIFNZPNFUSJVN EBUBOPUTIPXO . .5..1SFHVMBUJPOEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMFBOEUIFQPTUNFOPQBVTF .5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. 'JSTU UPUBM.5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOQSPMJGFSBUJWFQIBTFXFSFDPNQBSFEUPUIPTF JO FBSMZ TFDSFUPSZ QIBTF TIPXJOH UIBU .5 .5 BOE .5..1 FYQSFTTJPOT XFSF NBSLFEMZ MPXFS JO &4 FOEPNFUSJVN UPUBM 4* EJGGFSFODFT BOE SFTQFDUJWFMZ Q 5BCMF 5IFFYQSFTTJPOPG.5 .5BOE.5..1POMZTMJHIUMZEFDSFBTFEJO UIF&4QIBTFDPNQBSFEUPUIFQSPMJGFSBUJWFQIBTFT 5BCMF 4VCTFRVFOUMZ FBSMZTFDSFUPSZQIBTFXFSFDPNQBSFEUPUIFMBUFTFDSFUPSZQIBTF EFNPO TUSBUJOHUIBUUPUBM.5 .5 .5 BOE.5..1FYQSFTTJPOTXFSFFMFWBUFEEVSJOH UIF -4 QIBTF DPNQBSFE UP UIF &4 QIBTFT .5 .5 BOE .5..1 Q .5 ..1Q 5BCMF 5IFUPUBMTUBJOJOHJOEFYPG.5BOE.5..1SFNBJOFESBUIFS DPOTUBOUEVSJOHUIFDZDMFQIBTFT 5BCMF "MM .5..1T XFSF FYQSFTTFE JO DPOTJEFSBCMF BNPVOUT EVSJOH UIF NFOTUSVBM QIBTF 6OGPSUVOBUFMZ POMZ UXP CJPQTJFT PG NFOTUSVBM QIBTF FOEPNFUSJVN XFSF BWBJMBCMF BOE UIFSFGPSFUIFTUBJOJOHQBUUFSOTDBOPOMZCFJOEJDBUJWF .5..1BOUJHFOFYQSFTTJPOTJOQPTUNFOPQBVTBMFOEPNFUSJVN. 1PTUNFOPQBVTBM FOEPNFUSJBM CJPQTJFT TIPXFE MFTT BCVOEBOU BNPVOUT PG .5..1 BOUJHFOT BT DPNQBSFE UP UIF .5..1 FYQSFTTJPOT JO QSFNFOPQBVTBM FOEPNFUSJVN /FWFSUIFMFTT BMM .5..1T FYDFQU .5..1 XFSF QSFTFOU JO QPTUNFOPQBVTBM FO EPNFUSJVN*OQPTUNFOPQBVTBMUJTTVFTUIFUPUBMTUBJOJOHJOEFY UPUBM4* PG.5..1 XBT UIBUPG.5..1XBT UIBUPG.5..1 UIBUPG.5..1 UIBUPG .5..1 BOEUIBUPG.5..1XBT1PTUNFOPQBVTBM.5..1TXFSFNBJOMZ FYQSFTTFECZFQJUIFMJBMDFMMTBOEOPUCZFOEPUIFMJVNPS14.$T. %*4$644*0/ 5IFQSFTFOUTUVEZTIPXFEUIBUBMM.5..1TBSFFYQSFTTFEJOIVNBOFOEPNFUSJVN PG XIJDINPTUFYQSFTTJPOTTIPXBDZDMFEFQFOEFOUQBUUFSO'VSUIFSNPSF WBTDVMBS.5 .5BOE.5..1FYQSFTTJPODPSSFMBUFTXJUIBOHJPHFOJDFQJTPEFTPGUIFNFOTUSVBM DZDMF4JODF.5BOE.5..1BSFLOPXOTUJNVMBUPSTPGBOHJPHFOFTJTJOWJUSP<)PUBSZ. .

(15) $IBQUFS. FUBM 1MBJTJFSFUBM > UIFTF¹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ºVFODFPG TUFSPJEBMIPSNPOFT5IFMPXBNPVOUPG.5..1TEVSJOHUIFHFOFSBUJPOPGSFDFQUJWF FOEPNFUSJVNNBZCFFTTFOUJBMGPSUIFFTUBCMJTINFOUPGBTUBCMFFOWJSPONFOUJOQSFQBSB UJPOGPSFNCSZPOJDJNQMBOUBUJPO)PXFWFS XIFUIFS.5..1TQMBZBSPMFEVSJOHJNQMBO UBUJPOSFNBJOTZFUVOSFTPMWFEBOEUIJTTIPVMECFBTTFTTFEJO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB "OPUIFS GVODUJPO PG .5..1T NBZ CF UIF SFHVMBUJPO PG BOHJPHFOFTJT "TTVNJOH UIF QBSUJDJQBUJPO PG .5..1T JO BOHJPHFOFTJT UIFJS BOUJHFOT NVTU CF FYQSFTTFE CZ FO EPUIFMJVNEVSJOHQIBTFTPGUIFNFOTUSVBMDZDMFXJUIIJHIBOHJPHFOJDBDUJWJUZ5IFSFGPSF UIF QSFTFOU TUVEZ EJE OPU POMZ BOBMZTF UIF FYQSFTTJPO PG .5..1T JO DVMUVSFE FOEP NFUSJBM FOEPUIFMJBM DFMMT BOE JO FOEPNFUSJBM UJTTVF TBNQMFT CVU BMTP EFUFSNJOFE UIFJS BTTPDJBUJPOXJUIWBTDVMBSJTBUJPOJOUIFTFTBNQMFT .5 .5 BOE.5..1XFSFFYQSFTTFECZCPUIJOWJUSPBOEJOWJWPFOEPUIFMJBMDFMMT &OEPNFUSJBM FOEPUIFMJVN JO WJWP FYQSFTTFE .5..1 EVSJOH UIF QSPMJGFSBUJWF QIBTF XIFSFBT.5BOE.5..1XFSFFYQSFTTFEEVSJOHCPUIQSPMJGFSBUJWFBOEMBUFTFDSF UPSZ QIBTFT 4USJLJOHMZ UIF FOEPUIFMJBM .5..1 FYQSFTTJPOT XFSF FYQSFTTFE EVSJOH QIBTFT XJUI IJHI BOHJPHFOJD BDUJWJUZ 5IF QSPMJGFSBUJWF BOE UP B MFTTFS FYUFOU UIF MBUF TFDSFUPSZQIBTF TIPXFEBOFMFWBUFEFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT TJODFSFTQFDUJWFMZUISFF BOEPOFWBTDVMBSJTBUJPOQBSBNFUFS T XFSFSBJTFEJOUIFTFQIBTFT1SFWJPVTTUVEJFTIBWF EFTDSJCFEUIFTFBOHJPHFOJDFQJTPEFTBTXFMM<'FSFOD[ZFUBM (PPEHFS 3PHFST 3PHFST (BSHFUU4NJUI.PSHBOFUBM > .5..1JTFYQSFTTFECZFOEPUIFMJVNJOWJUSPXIFSFBTJUTFOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOJOWJWP XBTDPOTJTUFOUMZOPUEFUFDUBCMF5IJTEJGGFSFODFNBZCFFYQMBJOFECZUSBOTMBUJPOBMSFHVMB UJPOPSDVMUVSFJOEVDFEDIBOHFTJOJOWJUSPDFMMNFUBCPMJTN.5..1FYQSFTTJPOJTSFH VMBUFECZTFWFSBMTJHOBMUSBOTEVDUJPOQBUIXBZT JODMVEJOHUIF."1,BOE1*,QBUIXBZT XIJDIBSFJOºVFODFECZDZUPLJOFTBOEHSPXUIGBDUPST<#PZEFUBM $IBLSBCPSUJFU.

(16) .5..1TJOFOEPNFUSJVNEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF. BM (BMWF[FUBM >4JODFIVNBOTFSVN &$(' DPOUBJOJOHBDJEJD'(' BOE 7&('XFSFVTFEJOUIFDVMUVSFTZTUFN TJHOBMMJOHQBUIXBZTDPVMEIBWFCFFOBDUJWBUFE BOEJOºVFODFE.5..1FYQSFTTJPOCZFOEPNFUSJBMDFMMT<1MBJTJFSFUBM > 5IF FOEPUIFMJBM FYQSFTTJPO PG .5..1 JO CPUI QIBTFT BOE UIF DPOTJTUFOU BCTFODF PGFOEPUIFMJBM.5..1JTJOBDDPSEBODFXJUIQSFWJPVTXPSLCZ;IBOHFUBM<;IBOHFU BM > 5IFZ TIPXFE UIBU .5..1 BOUJHFOT XFSF QSFTFOU JO BMM FOEPNFUSJBM DFMM UZQFT CVUXFSF°WJSUVBMMZBCTFOU±JOFOEPUIFMJBMDFMMT.jjUUjFUBMEFUFDUFEXFBL.5 ..1N3/"FYQSFTTJPOJOFOEPUIFMJVN CVUEJEOPUTUVEZ.5..1QSPUFJOFYQSFTTJPO <.jjUUjFUBM >/PEBUBSFHBSEJOHUIFDFMMVMBSFYQSFTTJPOPG.5BOE.5..1 IBWFCFFOSFQPSUFE "MUIPVHI.5..1JTHFOFSBMMZBDDFQUFEUPDPOUSJCVUFUPBOHJPHFOFTJT .5BOE.5 ..1 BSF BMTP EFTDSJCFE BT TUJNVMBUPST PG BOHJPHFOFTJT JO WJUSP <(BMWF[ FU BM )PUBSZFUBM -BºFVSFUBM ;IPVFUBM >.5..1JTOPUBCMF UPJOEVDFDBQJMMBSZUVCFGPSNBUJPOJO%NBUSJDFTJOWJUSP<)PUBSZFUBM >*OBSFDFOU JO WJUSPTUVEZ SFHBSEJOH FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT XF TIPXFE UIBU DBQJMMBSZMJLF UVCF GPSNBUJPOCZFOEPNFUSJBMFOEPUIFMJBMDFMMTJTOPUQSFEPNJOBOUMZSFHVMBUFECZ.5..1 CVUSBUIFSCZ.5..1<1MBJTJFSFUBM >5IFTFJOWJUSP¹OEJOHTBSFTVQQPSUFECZ UIFBCTFODFPGFOEPUIFMJBM.5..1JOWJWPBOEUIFQSFTFODFPG.5..1BOUJHFOT JOFOEPUIFMJVNJOWJWPEVSJOHUIFBOHJPHFOJDQSPMJGFSBUJWFQIBTF.PSFPWFS UIFEFUFD UJPO PG FOEPUIFMJBM .5..1 FYQSFTTJPO EVSJOH UIF BOHJPHFOJD QSPMJGFSBUJWF BOE MBUF TFDSFUPSZ QIBTF TVHHFTUT .5..1 UP CF BO BEEJUJPOBM SFHVMBUPS PG BOHJPHFOFTJT UP DPOTJEFS<)JSBPLBFUBM )PUBSZFUBM -BºFVSFUBM >'VUVSFSFTFBSDI TIPVMEDMBSJGZUIFJSJOWPMWFNFOUJOFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTBOEUIFSPMFPG.5..1 JOFOEPUIFMJVN "SFNBSLTIPVMECFNBEFBCPVUUIFBOBMZTFEFOEPNFUSJVNTBNQMFT XIJDIXFSFNBJOMZ PCUBJOFEGSPNXPNFOEJBHOPTFEXJUIMFJPNZPNB"MUIPVHIUIFTBNQMFTXFSFPCUBJOFE EJTUBOUPGUIFMFTJPOTBOEXFSFNJDSPTDPQJDBMMZ®OPSNBM¯ JUJTOPUFXPSUIZUIBUSFDFOUMZB SFMBUJPOCFUXFFO..1TBOENZPNBIBTCFFOEFTDSJCFE"OBMUFSFEMFWFMPG..1XBT GPVOEJOVUFSJOFDBWJUJFTPGMFJPNZPNBQBUJFOUT<*OBHBLJFUBM B> CVUXIFUIFSUIJT PSNZPNBUIFNTFMWFT DBOBGGFDU.5..1QSPEVDUJPOCZFOEPUIFMJBMPSPUIFSFOEPNF USJBMDFMMT SFNBJOTVODMFBS 5IF QSFTFOU TUVEZ TIPXFE UIBU BMM .5..1T XFSF FYQSFTTFE BU QSPUFJO MFWFM JO IV NBO FOEPNFUSJVN JO B DZDMFEFQFOEFOU QBUUFSO XJUI EFDSFBTFE FYQSFTTJPO MFWFMT JO IPSNPOFEFQFOEFOUTFDSFUPSZQIBTFT'VSUIFSNPSF UIFFYQSFTTJPOPG.5.5BOE .5..1BOUJHFOTCZFOEPNFUSJBMFOEPUIFMJVNDPSSFMBUFEXJUIBOHJPHFOJDFQJTPEFTPG UIFNFOTUSVBMDZDMF4JODF.5BOE.5..1BSFLOPXOUPSFHVMBUFDBQJMMBSZMJLFUVCF GPSNBUJPO UIFTF ¹OEJOHT TVQQPSU FBSMJFS JO WJUSP EBUB PO UIF SPMF PG .5..1 JO UIF. .

(17) $IBQUFS. SFHVMBUJPO PG FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT *O BEEJUJPO UP .5..1 .5..1 NBZ CF BTTPDJBUFEXJUIWBTDVMBSSFNPEFMMJOHQSPDFTTFTJODZDMJOHFOEPNFUSJVNBTXFMM. .

(18)

No results found