Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?
17
0
0
Hele tekst
(2) $IBQUFS (FOFSBM*OUSPEVDUJPO.
(3)
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¹STUUSJNFTUFSBOE JODMVEFTEFDJEVBMJTBUJPO BOHJPHFOFTJT BOEJNNVOFDFMMJOWBTJPO<#VMNFSFUBM (JVEJDF -FTTFZ 4BMBNPOTFO FU BM 4NJUI > 5IF JOWBTJPO PGJNNVOFDFMMTJTFOPSNPVTGSPNPGUPUBMTUSPNBMDFMMTEVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMF VQUPEVSJOHUIF¹STUUSJNFTUFS<#VMNFSFUBM >7BTDVMBSBEBQUBUJPOJODMVEFT QTFVEP WBTDVMPHFOFTJT BSUFSJBMSFNPEFMMJOH BOEBOHJPHFOFTJT UIFGPSNBUJPOPGOFX WFTTFMTPVUPGFYJTUJOHPOFT<#VSUPOFUBM 1JKOFOCPSHFUBM > %JTUVSCBODFTJOWBTDVMBSEFWFMPQNFOUNBZQMBZBSPMFJOUIFQBUIPHFOFTJTPGQSFHOBODZ DPNQMJDBUJPOT TVDIBTNJTDBSSJBHF QSFFDMBNQTJB JOUSBVUFSJOFHSPXUISFTUSJDUJPO BOE FWFOEVSJOHBEVMUIPPE JFDBSEJPWBTDVMBSEJTFBTF<#BSLFSFUBM 5PSSZFUBM 7BJMIFFUBM 7VPSFMBFU ;ZHNVOUFUBM >5IJTUIFTJTBTTFTTFEUIFSPMF PGBOHJPHFOFTJTJODZDMJOHFOEPNFUSJVNBOEEVSJOHIVNBOJNQMBOUBUJPO. 5)&*/$&15*0/0'13&(/"/$: &OEPNFUSJVN 5IFVUFSJOFNVDPTB PSFOEPNFUSJVN HPFTUISPVHIDZDMJDCSFBLEPXOBOESFHFOFSBUJPO UISPVHIPVUSFQSPEVDUJWFMJGF*UJTDPNQPTFEPGUXPEJTUJODUMBZFST UIFGVODUJPOBMJTMBZFS UIFVQQFSUXPUIJSEMBZFSXIJDIJTTIFEBOESFOFXFENPOUIMZEVSJOHSFQSPEVDUJWFMJGF BOE UIF CBTBMJT MBZFS UIF MPXFS POF UIJSE MBZFS SFQSFTFOUJOH UIF HFSNJOBM MBZFS GSPN XIJDISFOFXBMPDDVST<-JFUBM > 5IFDZDMJDBMQSPDFTTJTSFHVMBUFECZDIBOHFTJODJSDVMBUJOHMFWFMTPGPFTUSBEJPMBOEQSPHFT UFSPOF.PSQIPMPHJDBMUFSBUJPOTBSFQBSUJDVMBSMZFWJEFOUJOUIFGVODUJPOBMJTMBZFSBOEPOMZ NJOJNBMJOUIFCBTBMJTMBZFS<.VUUFS 'FSFOD[Z>"GUFSNFOTUSVBUJPO UIFGVODUJPOBMJT MBZFSJTSFHFOFSBUFECZQSPMJGFSBUJPOPGFOEPNFUSJBMHMBOET TUSPNBMBOEFOEPUIFMJBMDFMMT JOSFTQPOTFUPPFTUSBEJPM5IJTQIBTFJTDBMMFEUIFQSPMJGFSBUJPOQIBTFBOEXJMMMBTUGPS BQQSPYJNBUFMZEBZT0ODFUIFPWBSJBOGPMMJDMFIBTNBUVSFE PWVMBUJPOPDDVSTBOEUIJT QSFMVEFTUIFQPTUPWVMBUJPOQFSJPEPSTFDSFUPSZQIBTF1SPHFTUFSPOF NBJOMZQSPEVDFE CZUIFDPSQVTMVUFVN XJMMDBVTFQSFDJTFMZDPOUSPMMFEDIBOHFTJOUIFPFTUSBEJPMQSJNFE. .
(5) FOEPNFUSJVNJOQSFQBSBUJPOGPSCMBTUPDZTUJNQMBOUBUJPO'PSJOTUBODF UIFHMBOETEJT QMBZJODSFBTFEMVNFOBOEDIBOHFTFDSFUFQSPEVDUJPO*OBEEJUJPO UIFTUSPNBMDPNQBSU NFOUCFDPNFTNPSFQSPNJOFOUBOEJTDIBSBDUFSJTFECZPFEFNB JOWBTJPOPGMFVDPDZUFT BOEDVG¹OHPGWFTTFMT5IFTFNPSQIPMPHJDBMDIBOHFTBSFLOPXOBTQSFEFDJEVBMJTBUJPO BOEFWFOPDDVSJOUIFBCTFODFPGGFSUJMJTBUJPO<"QMJO -FTTFZ>8IFOGFSUJMJTB UJPOGBJMT UIFDPSQVTMVUFVNEFHFOFSBUFTBOEQSPHFTUFSPOFMFWFMTEJNJOJTI5IJTDBVTFT CSFBLEPXOBOETIFEEJOHPGUIFGVODUJPOBMJTMBZFSEVSJOHUIFNFOTUSVBMQIBTF<-JFUBM .VUUFS 'FSFOD[Z>. $IBQUFS. %FDJEVB. . "EEJUJPOBMEFDJEVBMJTBUJPOPDDVSTJOUIFQSFTFODFPGQSFHOBODZBOETMPXMZDPOWFSUTTF DSFUPSZ FOEPNFUSJVN JOUP EFDJEVB 4FWFSBM TVCUZQFT PG EFDJEVB BSF EFTDSJCFE JO UIF ¹STUUSJNFTUFS%FDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& JTPOMZQSFEFDJEVBMJTFEBOEXJMM EFWFMPQJOUPEFDJEVBQBSJFUBMJT %1 VOEFSJOº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®JNQMBOUBUJPOXJOEPX¯*OJUJBUJPOPGJNQMBOUBUJPOJTEVFUPBOBDUJWFCJPDIFNJDBM QSPDFTTUIBUSFRVJSFTJOUFSBDUJPOCFUXFFOUIFJNQMBOUJOHCMBTUPDZTUBOEUIFFOEPNFUSJBM FQJUIFMJVN<"QMJO>"WBSJFUZPGEJGGFSFOUNPMFDVMFT FHQSPTUBHMBOEJOT QSPUFBTFT DZUPLJOFTBOEHSPXUIGBDUPST TFDSFUFECZIVNBOUSPQIPCMBTUBTXFMMBTFOEPNFUSJBMDFMMT SFHVMBUFUIJT®DSPTTUBML¯BOEBMMPXBQQPTJUJPO BUUBDINFOUBOEJOWBTJPOPGUIFCMBTUPDZTU <(VJEJDF ,SVTTFMFUBM /BSEPFUBM 4BMBNPOTFO WBOEFS8FJEFO FU BM > .PSFPWFS I$( QSPEVDUJPO CZ UIF DPODFQUVT BOOPVODFT UIF QSFTFODF PG GFSUJMJTBUJPOUPUIFNBUFSOBMTZTUFN<3FTIFGFUBM >.
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¹STUDPWFSTUIFDIPSJPOJDWJMMJBOE JOUFSBDUTXJUINBUFSOBMCMPPEJOUIFJOUFSWJMMPVTTQBDFUIVTQSPWJEJOHBOFYDIBOHFCBS SJFSCFUXFFONPUIFSBOEGPFUVT5IFMBUFSJOWBEFTJOUPUIFEFDJEVB4PNF&75±T DBMMFE FOEPWBTDVMBSUSPQIPCMBTUT NJHSBUFJOUPNBUFSOBMDBQJMMBSJFTUPSFQMBDFUIFFOEPUIFMJVN <#VSSPXTFUBM /PSXJU[FUBM 3FE)PSTFFUBM >&75TJOWBEFVQUPUIF NZPNFUSJVN GBSFOPVHIUPBDDFTTBWJBCMFNBUFSOBMCMPPETVQQMZCVUOPUTPGBSUIBUUIF NPUIFSJTFOEBOHFSFE. *NNVOFDFMMJOWBTJPO *NNVOFDFMMTJO¹MUSBUFQPTUPWVMBUPSZFOEPNFUSJVN*OUIFBCTFODFPGQSFHOBODZUIFJS OVNCFS EFDMJOFT EVSJOH NFOTUSVBUJPO XIFSFBT JO UIF QSFTFODF PG GFSUJMJTBUJPO UIFJS OVNCFSJODSFBTFTVQUPUIFUIXFFLPGHFTUBUJPO<WBOEFO)FVWFMFUBM B>*OUIF. Decidua Basalis. Decidua Parietalis 8 weeks. 4 weeks. 'JHVSF4DIFNBUJDSFQSFTFOUBUJPOPGUIFEJGGFSFOUUZQFTPGEFDJEVBJO¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODZ. .
(7) $IBQUFS . ¹STUUSJNFTUFSPGTUSPNBMDFMMTBSFMFVDPDZUFT PGUIFTFMFVDPDZUFTBSFVUFSJOF OBUVSBMLJMMFS V/, DFMMTBOEBSFNBDSPQIBHFT<#VMNFSFUBM > .JHSBUJPOPGVUFSJOFOBUVSBMLJMMFS V/, DFMMTJTUIPVHIUUPCFSFHVMBUFECPUIEJSFDUMZBOE JOEJSFDUMZCZIPSNPOFT WJBPFTUSPHFOSFDFQUPS&3βBOEWJBDIFNPBUUSBDUBOUTQSPEVDFE CZIPSNPOFTUJNVMBUFETUSPNBMDFMMT<)FOEFSTPO ,JOHFUBM >7BSJPVTHSPXUI GBDUPSTBOEDZUPLJOFTBSFFYQSFTTFECZVUFSJOFOBUVSBMLJMMFS V/, DFMMT JODMVEJOHBOHJP HFOJDGBDUPSTBOEQSPUFBTFT<"M"USBTIFUBM "MCFSUTTPOFUBM )BOOBFUBM -BTIFUBM -JFUBM B> 1PTTJCMFGVODUJPOTPGVUFSJOFOBUVSBMLJMMFS V/, DFMMTJODMVEFDPOUSPMMJOHUIFJOWBTJPO PGUSPQIPCMBTUDFMMT SFHVMBUFWFTTFMTUBCJMJUZ WJB*'/γ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¹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¹STUDBUFHPSZ BSFUIFDISPNPTPNBMBCOPSNBMJUJFT.BUFSOBMSFMBUFEDBVTFTJODMVEFVUFSJOF FOEPDSJ OPMPHJDBM JNNVOPMPHJDBM PS UISPNCPUJD EJTPSEFST <$PVMIBN ,VUUFI > 'FX TUVEJFTIBWFBEESFTTFEEFDJEVBMBOEQMBDFOUBMWBTDVMBSJTBUJPOJOSFMBUJPOUPNJTDBSSJBHF %F¹DJFOU WJMMPVT WBTDVMBSJTBUJPO EJGGFSFOUJBM EFDJEVBM WBTDVMBSJTBUJPO JODSFBTFE CMPPE ºPX BOEEJGGFSFOUJBM7&('"FYQSFTTJPOIBWFCFFOTIPXOUPCFDPSSFMBUFEXJUINJTDBS SJBHF<(SFFOXPMEFUBM +BVOJBVY #VSUPO -JTNBOFUBM .FFHEFTFU.
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¹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¹DJBMMBZFSPGUIFFOEPNFUSJVNTIPXTDZDMJDBMWBSJBUJPOJOQSP MJGFSBUJPOBOEBOHJPHFOJDBDUJWJUZ)PXFWFS EVFUPUIFMBDLPGDPSSFMBUJPOCFUXFFOWBTDV MBSFWFOUT FHFOEPUIFMJBMDFMMNJHSBUJPOBOEQSPMJGFSBUJPO UIFUJNJOHPGBOHJPHFOFTJT EVSJOH UIF DZDMF SFNBJOT VODMFBS <(PPEHFS 3PHFST > %FTQJUF UIFTF SFTFSWBUJPOT QSFWJPVTTUVEJFTIBWFEFTDSJCFEUIFFYJTUFODFPGUISFFBOHJPHFOJDFQJTPEFTEVSJOHUIF DZDMF 5IF¹STUFQJTPEFPDDVSTEVSJOHUIFFBSMZQSPMJGFSBUJWFQIBTFSFQSFTFOUJOHQPTUNFOTUSVBM SFQBJS UIFTFDPOEPDDVSTEVSJOHUIFMBUFQSPMJGFSBUJWFQIBTFVOEFSUIFJOºVFODFPGPF TUSPHFO BOEUIFUIJSEEVSJOHUIFTFDSFUPSZQIBTFVOEFSUIFJOºVFODFPGQSPHFTUFSPOF <'FSFOD[ZFUBM (PPEHFS 3PHFST .BBTFUBM 3PHFST (BSHFUU 4NJUI > )PXFWFS OP TJHOJ¹DBOU EJGGFSFODFT JO FOEPUIFMJBM DFMM QSPMJGFSBUJPO XFSF EFUFDUFE UISPVHIPVU UIF DZDMF <(PPEHFS 3PHFST > 'VSUIFSNPSF QSPMJGFSBUJOH FO EPUIFMJBMDFMMTXFSFNBJOMZQSFTFOUJOFYJTUJOHWFTTFMTSBUIFSUIBOJOWBTDVMBSTQSPVUT. .
(9) $IBQUFS. 5IFTF¹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¹STUUSJNFTUFS 5IJT QSPDFTT JODMVEFTUIFJOEVDUJPOPGBOHJPHFOFTJT WBTDVMPHFOFTJT WBTDVMBSQFSNFBCJMJUZ BOEBSUF SJBMSFNPEFMMJOH<#VSUPOFUBM 1JKOFOCPSHFUBM 4NJUI>5IFTFDPNQMFY QSPDFTTFT JOWPMWF WBSJPVT DFMM UZQFT JODMVEJOH JNNVOF DFMMT BOE TUSPNBM ¹CSPCMBTUT XIJDIMPDBMMZSFHVMBUFUIFFYQSFTTJPO PG NJUPHFOJD BOE BOHJPHFOJD HSPXUI GBDUPST BOE DZUPLJOFT<4IFSFS "CVMB¹B>'VSUIFSNPSF PFTUSBEJPM QSPHFTUFSPOFBOEI$(BMTP QMBZ B SPMF 'PS FYBNQMF I$( QSPEVDFE CZ UIF CMBTUPDZTU IBT CFFO TIPXO UP CF BO BOHJPHFOJDGBDUPSJUTFMG<;ZHNVOUFUBM > "SUFSJBMSFNPEFMMJOHJOWPMWFTTXFMMJOHPGFOEPUIFMJBMDFMMT BSUFSJBMEJMBUBUJPOBOESFNPE FMMJOH PG UIF NVTDVMBS XBMMT 3FHVMBUJPO PG BSUFSJBM SFNPEFMMJOH JT QPPSMZ VOEFSTUPPE $SBWFO FU BM EFTDSJCFE UIFTF NPEJ¹DBUJPOT UP CF B NBUFSOBM SFTQPOTF UP QSFHOBODZ TJODFUIJTSFNPEFMMJOHPDDVSSFEJOEFQFOEFOUMZPGUIFQSFTFODFPGUSPQIPCMBTUJOWBTJPO <$SBWFOFUBM >*ODPOUSBTU PUIFSTIBWFTUBUFEUIBUUIFUSVFQIZTJPMPHJDBMDIBOHF XIJDIJOWPMWFTNFEJBMOFDSPTJTBOESFQMBDFNFOUXJUI¹CSJOPJENBUFSJBM POMZPDDVSTJO UIFQSFTFODFPGJOUFSTUJUJBMUSPQIPCMBTU UIVTJOUIFEFDJEVBTCBTBMJT<,BNFUBM 1JKOFOCPSH>*OBEEJUJPO WFJOTBQQFBSUPCFSFNPEFMMFEBTXFMMEVSJOHFBSMZQSFH OBODZ SFTVMUJOHJOEJMBUBUJPOBOEJOUSBWFOPVT¹CSJOEFQPTJUJPOTJOBTTPDJBUJPOXJUIUSP QIPCMBTUT<$SBWFOFUBM >.
(10) (FOFSBM*OUSPEVDUJPO. Sprouting. Intussusception. Elongation. 'JHVSF&OEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTQSPDFFETCZFMPOHBUJPOBOEJOUVTTVTDFQUJPOSBUIFSUIBOCZDMBTTJDBM TQSPVUGPSNBUJPO"EBQUFEGSPN3PHFST 4FFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. "OJNQPSUBOUGFBUVSFEVSJOHWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJOUIF¹STUUSJNFTUFSJTUIFJOWBTJPO PGNBUFSOBMWFTTFMTCZFOEPWBTDVMBSUSPQIPCMBTUT5IJTJOWBTJPOSFTVMUTJOSFQMBDFNFOU PG NBUFSOBM FOEPUIFMJBM DFMMT BOE QMVHHJOH PG TQJSBM BSUFSJFT <1JKOFOCPSH FU BM > 1BSUMZCFDBVTFPGUIFTFQMVHT UIFNBUFSOBMDJSDVMBUJPOUPUIFQMBDFOUBJTSFTUSJDUFECFGPSF UIFUIXFFLPGQSFHOBODZ.BUFSOBMCMPPEºPXXJMMHSBEVBMMZFYUFOEPWFSUIFOFYUGFX XFFLTBOECZUIFUIXFFLCMPPEºPXUPUIFJOUFSWJMMPVTTQBDFJTDPNQMFUFMZFTUBCMJTIFE <#VSUPOFUBM +BGGF 8PPET +BVOJBVYFUBM >#FGPSFUIFUIXFFLUIF VUFSJOFHMBOETQSPWJEFOVUSJUJPOUPUIFFNCSZP"TBSFTVMU UIFIVNBOVUFSPQMBDFOUBM VOJU EFWFMPQNFOU UBLFT QMBDF JO B SFMBUJWFMZ MPXPYZHFO FOWJSPONFOU EVSJOH NPTU PG UIF¹STUUSJNFTUFS"MTPBCVSTUPGPYJEBUJWFTUSFTTPDDVSTBGUFSFTUBCMJTINFOUPGNBUFS OBMDJSDVMBUJPO<#VSUPOFUBM $IBSOPDL+POFTFUBM +BVOJBVYFUBM > .PSFPWFS UIF BSUFSJBM QMVHHJOH NBZ QSPUFDU UIF FNCSZP GSPN GPSDFGVM NBUFSOBM CMPPE ºPXTBOEPYZHFOPWFSMPBE<#VSUPOFUBM +BGGF 8PPET +BVOJBVYFUBM ,JOHEPN ,BVGNBOO> 1MBDFOUBMBOEVUFSJOFPYZHFOMFWFMTBSFTQBUJBMMZSFHVMBUFEBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFTBOE SFHVMBUFQMBDFOUBMBOEEFDJEVBMWBTDVMBSJTBUJPOCZJOºVFODJOHUIFQSPEVDUJPOPGBOHJP HFOJDGBDUPST<$IBSOPDL+POFTFUBM +BVOJBVYFUBM 4IBSLFZFUBM 4IPSF FU BM > 4FWFSBM SFQPSUT TUBUF UIBU ¹STUUSJNFTUFS JT DIBSBDUFSJTFE CZ CPUI WBTDVMPHFOFTJTBOECSBODIJOHBOHJPHFOFTJT XIJMFUIFTFDPOEUSJNFTUFSNBJOMZEJTQMBZT CSBODIJOH BOHJPHFOFTJT BOE UIF UIJSEUSJNFTUFS OPOCSBODIJOH BOHJPHFOFTJT BOE UIBU UIFTF TFSJFT PG FWFOUT BSF QSPCBCMZ SFHVMBUFE CZ PYZHFO <$IBSOPDL+POFT FU BM (FWBFUBM > 5IFMPXSFTJTUBODFBSUFSJPMBSTZTUFNSFTVMUTJOQPVDIMJLFWFTTFMT XIJDIBSFVOSFTQPO TJWFUPNBUFSOBMWBTPNPUPSDPOUSPM5IFMBDLPGBVUPSFHVMBUJPOPGQMBDFOUBMCMPPEºPX. .
(11) BMMPXT ESBNBUJD JODSFBTF JO CMPPE TVQQMZ SFRVJSFE UP TFSWF UIF HSPXJOH EFNBOET PG UIF GPFUVT <#SPTFOT FU BM (SFJTT FU BM > -JNJUBUJPOT PG UIJT CMPPE TVQQMZ NBZIBWFBEWFSTFDMJOJDBMFGGFDUT MJLFJOUSBVUFSJOFHSPXUISFTUSJDUJPOBOEQSFFDMBNQTJB <,IPOHFUBM >. "/(*0(&/*$'"$5034. $IBQUFS. 7&('GBNJMZ. . 5IF CFTU LOPXO HSPVQ PG BOHJPHFOJD GBDUPST JT UIF WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' GBNJMZ XIJDI DPOTJTUT PG ¹WF NBNNBMJBO NFNCFST QMBDFOUBM HSPXUI GBDUPS 1M(' BOE7&('" 7&('# 7&('$ 7&('%7&('"BOE1M('BSFUIFNPTUJOUFSFTU JOHGBDUPSTPGUIJTGBNJMZXJUISFHBSEUPFOEPNFUSJVNBOEEFDJEVB 'JHVSF 7&('"NPEVMBUFTUIFFYQSFTTJPOPGNBOZHFOFT FOIBODFTWBTDVMBSQFSNFBCJMJUZ JO EVDFTFOEPUIFMJBMDFMMQSPMJGFSBUJPO SFHVMBUFTBQPQUPTJTBOEQMBZTBOJNQPSUBOUSPMFJO UIFSFHVMBUJPOPGBOHJPHFOFTJT<'FSSBSB )PFCFOFUBM >5IFSFBSFUXPSFDFQ UPSTGPS7&('" 7&('3 ºU BOE7&('3 ,%3 'JHVSF #JOEJOHPG7&('"UP ,%3JOEVDFTQSPMJGFSBUJPOBOENJHSBUJPOPGFOEPUIFMJBMXIFSFBTCJOEJOHUPºUDBVTFT NJHSBUJPO CVU OPU QSPMJGFSBUJPO *O UIJT XBZ 7&('" JOEVDFE FOEPUIFMJBM QSPMJGFSBUJPO BOEBQPQUPTJTDBOCFSFHVMBUFECZDIBOHFTJOFOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOMFWFMTPG,%3BOE º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¹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ºU <#BVTFSPFUBM >.
(12) (FOFSBM*OUSPEVDUJPO. PlGF. VEGF-A. VEGF-B. VEGF-C. VEGF-D. VEGF-E. 'JHVSF5IF7&('GBNJMZNFNCFSTBOEUIFJSSFDFQUPST"EBQUFEGSPNIUUQFUIFTJTIFMTJOLJ¹KVMLBJTVU NBUCJPUJWLKFMUTDISFWJFIUNM. ,%3BOEº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ºU BOE,%3QSPUFJOTIBWFCFFOEFUFDUFEJONBUFSOBMEFDJEVBM FQJUIFMJBMBOEFOEPUIFMJBM DFMMT<$MBSLFUBM B 4IBSLFZFUBM 4VHJOPFUBM >7&('"QSPUFJOT XFSF BMTP FYQSFTTFE CZ NBUFSOBM NBDSPQIBHFT TZO DZUPUSPQIPCMBTU BOE FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT<$MBSLFUBM $PPQFSFUBM +BDLTPOFUBM >7&(' WJBJUT SFDFQUPS º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¹STUUSJNFTUFSUPUIF MBUFTFDPOEUSJNFTUFSBOETVCTFRVFOUMZEFDMJOJOHGSPNXFFLTPGHFTUBUJPOUPEFMJWFSZ. .
(13) <5PSSZFUBM >1M('N3/"JTFYQSFTTFEJOWJMMPVTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUDFMMT XIJMFUIFQSPUFJOJTEFUFDUFEJOWBTDVMBSFOEPUIFMJVNPGUFSNQMBDFOUBMUJTTVF<$MBSLFU BM B +BDLTPO FU BM 7VPSFMB FU BM > *O BEEJUJPO JOUFOTF TUBJOJOH GPS 1M(' BOUJHFOT JT EFUFDUFE JO EFDJEVBM TUSPNBM DFMMT <,IBMJH FU BM > 5IF SFDFQUPS PG 1M(' ºU JT FYQSFTTFE PO FOEPUIFMJBM DFMMT QFSJWBTDVMBS TNPPUI NVTDMF DFMMT BOE FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUEVSJOHQSFHOBODZ<"UIBOBTTJBEFT -BMB 5PSSZFUBM 7VPSFMBFUBM >1M('NBZ WJBºU BDUBTBSFHVMBUPSPGEFDJEVBMBOHJPHFOFTJTBOE BOBVUPDSJOFNFEJBUPSPGUSPQIPCMBTUGVODUJPO<,IBMJHFUBM 4IFSFS "CVMB¹B 5PSSZFUBM >. $IBQUFS. "OHJPQPJFUJOGBNJMZ. . "OHJPQPJFUJO "OH "OHJPQPJUFJO "OH BOE UIFJS SFDFQUPS 5*& BSF LOPXO GPS UIFJSJOWPMWFNFOUJOBOHJPHFOFTJT5IFUXPMJHBOETCJOEXJUIFRVBMBG¹OJUZUP5*&CVU IBWFEJGGFSFOUGVODUJPOT"OHNBJOUBJOTWFTTFMJOUFHSJUZ EFDSFBTFTWBTDVMBSQFSNFBCJM JUZBOEQMBZTBSPMFJOFOEPUIFMJBMBOEWBTDVMBSNBUVSBUJPOBGUFS7&('JOEVDFEOFPWBT DVMBSJTBUJPO<(FWB +BGGF>5SBOTHFOJDPWFSFYQSFTTJPOPG"OHJONJDFSFTVMUTJOUIF EFWFMPQNFOUPGNPSFDPNQMFYWBTDVMBSOFUXPSLT<4VSJFUBM >"OHJTBGVODUJPOBM BOUBHPOJTUPG"OHBOEJTPOMZFYQSFTTFEBUTJUFTPGWBTDVMBSSFNPEFMMJOH"OHMFBET UPMPPTFOJOHPGDFMMDFMMJOUFSBDUJPOTBOEBMMPXTBDDFTTUPBOHJPHFOJDJOEVDFSTMJLF7&(' <.BJTPOQJFSSFFUBM >$PFYQSFTTJPOPG7&('BOE"OHJOEVDFTBOHJPHFOFTJTBOE JODSFBTFEWBTDVMBSQFSNFBCJMJUZ CVU"OHSFTVMUTJOWBTDVMBSSFHSFTTJPOJOUIFBCTFODF PGBOHJPHFOJDTJHOBMT<"TBIBSBFUBM >)ZQPYJBSFHVMBUFTCPUI"OHBOE"OH JF VQSFHVMBUFT"OHBOEEFTUBCJMJTFT"OH<(FWB +BGGF ;IBOHFUBM > "OHJTXJEFMZFYQSFTTFEJOUIFBEVMU XIFSFBT"OHJTTFMFDUJWFMZFYQSFTTFEBUTJUFTPG BDUJWFBOHJPHFOFTJT MJLFUIFVUFSVTBOEQMBDFOUB<.BJTPOQJFSSFFUBM >*OFOEPNF USJVN CPUI"OHBOE"OHXFSFEFUFDUFEJOHMBOET TUSPNBMDFMMT BOEFOEPUIFMJVN <)FXFUUFUBM ,SJLVOFUBM >"TJHOJ¹DBOUVQSFHVMBUJPOJOUIFMBUFTFDSFUPSZ QIBTFIBTCFFOEFTDSJCFEGPS"OH XIFSFBT"OHBOE5*&TIPXFEPOMZNJOPSWBSJB UJPOTEVSJOHUIFDZDMF<)JSDIFOIBJOFUBM >5*&XBTNBJOMZEFUFDUFEJOFOEPUIF MJVN BOE HMBOET BOE POMZ TNBMM BNPVOUT XFSF GPVOE JO TUSPNBM DFMMT <)FXFUU FU BM ,SJLVOFUBM > "OHBOEBOE5*&BSFEFUFDUFEJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5*&NBJOMZJO NBUFSOBMFOEPUIFMJBMDFMMT FOEPWBTDVMBSUSPQIPCMBTUT BOE TZO DZUPUSPQIPCMBTUTBOE "OHBOENBJOMZJOUIFMBUUFS5IFTF¹OEJOHTTVHHFTUBOBEEJUJPOBMSPMFGPSBOHJPQPJ FUJOT CFTJEFTUIFJSSPMFJOBOHJPHFOFTJT JOSFHVMBUJOHUSPQIPCMBTUCFIBWJPVSJOUIFEF WFMPQNFOUPGVUFSPQMBDFOUBMDJSDVMBUJPO<%VOLFUBM (PMENBO8PIMFUBM ;IPV FU BM > 5IF BOHJPQPJFUJOT BSF SFHVMBUFE BT HFTUBUJPO QSPHSFTTFT "OH JT NBYJNBMMZQSFTFOUJOUIF¹STUUSJNFTUFSBOEEFDMJOFTUIFSFBGUFS XIFSFBT"OHJODSFBTFT GSPN¹STUUPUIJSEUSJNFTUFS5IJTTVHHFTUTUIBU"OHJTNBJOMZJOWPMWFEJO¹STUUSJNFTUFS.
(14) (FOFSBM*OUSPEVDUJPO. WBTDVMPHFOFTJTBOECSBODIJOHBOHJPHFOFTJTBOE"OHJOUIJSEUSJNFTUFSOPOCSBODIJOH BOHJPHFOFTJT<(FWBFUBM >"OBTTPDJBUJPOPGUIFBOHJPQPJFUJOTXJUINJTDBSSJBHF IBTOPUCFFOEFTDSJCFECVUSFEVDFEFOEPUIFMJBM5*&FYQSFTTJPOIBTCFFOMJOLFEUPUIF PDDVSSFODFPGNJTDBSSJBHF<7VPSFMBFUBM >. 1&3*$&--6-"31305&"4&4 1SPUFPMZTJTQMBZTBQJWPUBMSPMFJOUIFSFHVMBUJPOPGBOHJPHFOFTJTBOEQMBDFOUBMEFWFMPQ NFOU <)FZNBOT FU BM 1FQQFS BC 4BMBNPOTFO 4PMCFSH FU BM 4UFUMFS4UFWFOTPO>,FZQMBZFSTJOQFSJDFMMVMBSQSPUFPMZTJTBSFUIFV1"QMBTNJ OPHFOTZTUFNBOEUIFNFNCSBOFUZQFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT .5..1T <"MGBOPFU BM ,JOE[FMTLJJFUBM ,PPMXJKLFUBM 3FVOJOHFUBM >. V1"QMBTNJOPHFOTZTUFN 5IFQMBTNJOPHFOBDUJWBUPS 1" TZTUFNJTCBTFEPOUIFQSPUFBTFQMBTNJO XIJDIDMFBWFT NPTU &$. DPNQPOFOUT 5IF DJSDVMBUJOH QMBTNJOPHFO JT DPOWFSUFE JOUP UIF BDUJWF QSPUFBTF QMBTNJO CZ FJUIFS UJTTVFUZQF QMBTNJOPHFO BDUJWBUPS U1" PS VSPLJOBTFUZQF QMBTNJOPHFO BDUJWBUPS V1" U1" JT NBJOMZ JOWPMWFE JO DMPU EJTTPMVUJPO XIFSFBT V1" NFEJBUFT QFSJDFMMVMBS QSPUFPMZTJT EVSJOH DFMM NJHSBUJPO UJTTVF SFNPEFMMJOH BOE BOHJP HFOFTJT<WBO)JOTCFSHIFUBM >V1"CJOETBTQFDJ¹DDFMMTVSGBDFSFDFQUPS V1"3 XIJDISFTUSJDUTUIFV1"BDUJWJUZUPUIFDFMMFOWJSPONFOUBOEFOBCMFTBDUJWBUJPOPGQMBTNJO EJSFDUMZPOUIFDFMMTVSGBDF 5IFBDUJWJUZPGV1"JTSFHVMBUFECZBUMFBTUUXPTQFDJ¹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ºBNNBUJPO5IJT NBZFYQMBJOUIFSJDIFYQSFTTJPOPGV1"JOFOEPNFUSJVNFOEPUIFMJBMDFMMT<,PPMXJKLFUBM >'VSUIFSNPSF BMTPTUSPNBMDFMMTDPOUBJOFEV1"BOUJHFO CVUHMBOEVMBSFQJUIFMJVN EJEOPU<,PPMXJKLFUBM >#PUIV1"BOEV1"3FYQSFTTJPOIBTCFFOEFUFDUFEJOUIF JOWBTJWFUSPQIPCMBTUDFMMT XIJDIJOEJDBUFTBSPMFGPSV1"BOEV1"3QMBZJOUSPQIPCMBTU. .
(15) JOWBTJPO<'MPSJEPOFUBM )PGNBOOFUBM )VFUBM .VMUIBVQUFUBM 1JFSMFPOJFUBM 4BMBNPOTFO>. $IBQUFS. .FNCSBOFUZQF.BUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT. . 5IFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFTBSFBTUJMMFYQBOEJOHGBNJMZPG[JODSFRVJSJOHFO[ZNFTUIBU QMBZBSPMFJONBUSJYSFNPEFMMJOHBOEDFMMNBUSJYJOUFSBDUJPOT5IFNFNCSBOFUZQF..1T DPOTJTU PG TJY QSPUFPMZUJD FO[ZNFT XIJDI BSF QBSUJDVMBSMZ TVJUFE UP GVODUJPO JO QFSJDFM MVMBSQSPUFPMZTJTCFDBVTFPGUIFJSNFNCSBOFBTTPDJBUFEMPDBMJ[BUJPO<)PUBSZFUBM 7JTTF /BHBTF>5IF.5..1TJODPSQPSBUFEVOJRVFEPNBJOTXIJDIBODIPSUIFN JOUP UIF DFMM NFNCSBOF 'PVS .5..1T BSF USBOTNFNCSBOF QSPUFJOT OBNFMZ .5 .5 .5BOE.5..1 ..1 BOE BOEUXPBSF(1*BODIPSFE .5 BOE.5..1 ..1BOE <7JTTF /BHBTF>8FTUVEJFEUIFUSBOTNFNCSBOF TQBOOJOH.5..1T .5 ..1 .5 ..1 .5 ..1 BOE.5..1 ..1 TJODF UIFTF .5..1T JOEVDF DBQJMMBSZ UVCF GPSNBUJPO BOE UIFJS (1*BO DIPSFEDPVOUFSQBSU.5BOE.5..1XBTVOBCMFUPEPTP<)PUBSZFUBM > .5..1JTUIFCFTULOPXO.5..1BOEJTJOWPMWFEJOEFHSBEBUJPOPG&$.DPNQP OFOUT DFMMNJHSBUJPO BOEHFOFSBUJOHCJPBWBJMBCJMJUZPGHSPXUIGBDUPST<$PMMFOFUBM (BMWF[FUBM )JSBPLBFUBM >.5..1GBDJMJUBUFT..1BDUJWJUZCZBDUJWBUJPO PGQSP..1BOEQSP..1.5..1IBTSFDFJWFEDPOTJEFSBCMFBUUFOUJPOBTCFJOH JOWPMWFEJOUVNPVSBOHJPHFOFTJTBOEIBTCFFOTIPXOUPCFBCMFUPJOEVDFBOHJPHFOFTJT <)PUBSZ FU BM 4FJLJ :BOB 4PVOOJ FU BM > .5..1 BOE .5..1 BSF BMTP JOWPMWFE JO DFMM NJHSBUJPO BOE JOWBTJPO 'VSUIFSNPSF UIFJS PWFSFYQSFTTJPO JO FOEPUIFMJBMDFMMTDBOJOEVDFDBQJMMBSZUVCFGPSNBUJPO TJNJMBSUP.5..1.5 .5 BOE.5..1N3/"MFWFMTJODSFBTFEVSJOHUVCFGPSNBUJPOJOWJUSP<)PUBSZFUBM -BºFVSFUBM 4IPGVEBFUBM >5IFGVODUJPOPG.5..1JTMFTTXFMMTUVEJFE .5..1IBTBHFMBUJOPMZUJDFGGFDUBOEJOºVFODFTBYPOBMHSPXUIBOEFNCSZPOJDCSBJO EFWFMPQNFOU<-MBOPFUBM 1FJFUBM > ..1BDUJWJUZJTNPEVMBUFECZHSPXUIGBDUPST DZUPLJOFT QMBTNJO TUFSPJEIPSNPOFTBOE TFWFSBMBDUJWBUFE..1T<7JTTF /BHBTF>4QFDJ¹DJOIJCJUPSTBSFGPVSUJTTVFJOIJCJUPST PGNFUBMMPQSPUFJOBTFT 5*.1T <(PNF[FUBM (SFFOFFUBM >5*.1JOIJCJUT UIFBDUJWJUZPGBMM..1TFYDFQU.5..15*.1BDUTTQFDJ¹DBMMZPO..1BOEJUT FYQSFTTJPOVTVBMMZGPMMPXTUIBUPG..15*.1JTBODIPSFEJOUIFNBUSJYBOEJOIJCJUT BMM..1T JODMVEJOH.5..1 BOEIBTBEEJUJPOBMQSPQFSUJFTPGTUJNVMBUJOHDFMMHSPXUI BOEJOEVDJOHBQPQUPTJT<8JMMFUBM 8PFTTOFS>'JOBMMZ 5*.1GVODUJPOTJO BNPSFUJTTVFTQFDJ¹DNBOOFSBTJUJTIJHIMZFYQSFTTFEJODBSEJBDUJTTVF<(SFFOFFUBM > 5*.1 BOE N3/" IBT CFFO EFUFDUFE JO IVNBOF FOEPNFUSJVN DZUPUSP QIPCMBTUTBOEEFDJEVBMFOEPUIFMJVNBOEHMBOEVMBSFQJUIFMJVNEVSJOHUIF¹STUUSJNFTUFS <)VSTLBJOFOFUBM .BBUUBFUBM >.
(16) (FOFSBM*OUSPEVDUJPO. .FNCFSTPGUIF..1GBNJMZBSFXJEFMZFYQSFTTFEJOUIFDZDMJOHFOEPNFUSJVNBOEUIFJS FYQSFTTJPOBOEBDUJWJUZBSFTFOTJUJWFUPSFHVMBUJPOCZDZUPLJOFTBOEUPEPXOSFHVMBUJPO CZ QSPHFTUFSPOF <'SFJUBT FU BM -PDLXPPE FU BM 4BMBNPOTFO FU BM 4JOHFSFUBM ;IBOHFUBM >1SPHFTUFSPOFXJUIESBXBMEVSJOHUIFMBUFTFDSFUPSZ QIBTFMFBETUPJODSFBTFE..1MFWFMT GPDBMUJTTVFEFHSBEBUJPOBOENFOTUSVBMCMFFEJOH <-PDLXPPEFUBM 4BMBNPOTFOFUBM ;IBOHFUBM ;IBOH 4BMBNPOTFO >5IFFYQSFTTJPO SFHVMBUJPOBOEGVODUJPOPG.5..1TBSFTUVEJFEJOMFTTEFUBJM 5IFFYQSFTTJPOPG.5 .5BOE.5..1N3/"TBOEQSPUFJOTJOFOEPNFUSJBMUJT TVFIBTCFFOEFTDSJCFEJOWBSJPVTDZDMFQIBTFT<$IVOHFUBM (PG¹OFUBM .BBUUB FU BM /BLBOP FU BM ;IBOH FU BM > 4VHHFTUFE GVODUJPOT PG FOEPNFUSJBM .5..1T JODMVEF UJTTVF SFNPEFMMJOH EVSJOH UIF QSPMJGFSBUJWF QIBTF BOE UJTTVF EFHSBEBUJPO EVSJOH NFOTUSVBUJPO <$VSSZ 0TUFFO > 5IF JOWPMWFNFOU PG .5 ..1TJOSFHVMBUJOHFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJTJTOPUDMFBS BMUIPVHIUIFFYQSFTTJPOPG .5..1 BOE UP B MFTTFS FYUFOU PG .5..1 IBT CFFO EFTDSJCFE JO FOEPNFUSJVN FOEPUIFMJVNJOWJWP<.BBUUBFUBM ;IBOHFUBM > 8JUISFHBSEUP.5..1TJOEFDJEVB POMZ.5BOE.5..1IBWFCFFOTUVEJFE.5 BOE.5..13/"BOEQSPUFJOFYQSFTTJPOBSFEFTDSJCFEJOEFDJEVBMFYUSBDUT TUSPNBM DFMMT BOEUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU<#KPSOFUBM )VSTLBJOFOFUBM /BLBOPFUBM /BXSPDLJFUBM >5IFTF.5..1TBSFBTTVNFEUPSFHVMBUF USPQIPCMBTU JOWBTJPO EVSJOH JNQMBOUBUJPO 8IFUIFS NJHSBUJPO PG PUIFS DFMM UZQFT FH JNNVOFBOEFOEPUIFMJBMDFMMT JTBMTPSFHVMBUFECZ.5..1TSFNBJOTUPCFTFFO<4BMB NPOTFO>. 065-*/&0'5)*45)&4*4 5IF QSJODJQBM BJN PG UIJT UIFTJT JT UP BTTFTT UIF SPMF PG BOHJPHFOFTJT JO DZDMJOH FOEP NFUSJVNBOEEVSJOHJNQMBOUBUJPO8FIZQPUIFTJTFUIBUBOHJPHFOFTJTJTPGQBSBNPVOU JNQPSUBODFGPSUIFEFWFMPQNFOUPGBSFDFQUJWFFOEPNFUSJVNGPSJNQMBOUBUJPOBOEUIFSF GPSFJTBDSVDJBMDPOUSJCVUPSUPUIFJODFQUJPOPGQSFHOBODZ 1FSJDFMMVMBS QSPUFPMZTJT QMBZT BO JNQPSUBOU SPMF JO BOHJPHFOFTJT CFJOH SFRVJSFE GPS FO EPUIFMJBMDFMMNJHSBUJPO JOWBTJPOBOEUVCFGPSNBUJPO$IBQUFSGPDVTTFEPOSFHVMBUJPO PG JO WJUSP FOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT CZ QFSJDFMMVMBS QSPUFBTFT JO QBSUJDVMBS .5..1 BOE.5..1CFDBVTFPGUIFJSEFNPOTUSBUFESPMFJOBOHJPHFOFTJT8FTUVEJFEUIFFY QSFTTJPOPGQSPUFBTFTCZIVNBOFOEPNFUSJBMNJDSPWBTDVMBSFOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ BOEUIFJSJOWPMWFNFOUJOUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZUVCFT*O$IBQUFSXFBOBMZTFEUIF QSFTFODFPG.5..1TJOIVNBOFOEPNFUSJVNJOWJWPBOEUIFJSDPSSFMBUJPOXJUIFOEP NFUSJBMOFPWBTDVMBSJTBUJPO. .
(17) $IBQUFS . 5IFTF¹STUDIBQUFSTQSPWJEFEBUBPOBOHJPHFOFTJTJOIVNBOFOEPNFUSJVN XIFSFBTUIF GPMMPXJOHDIBQUFSTGPDVTPOBOHJPHFOFTJTJOIVNBOEFDJEVB5IFJOWPMWFNFOUPGDZUPL JOFTBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPSTJOBOHJPHFOFTJTEVSJOHJNQMBOUBUJPOXBTTUVEJFEJO $IBQUFS CZEFUFSNJOJOHUIFFGGFDUPG*7'TVQFSOBUBOUTPOBOHJPHFOFTJTCZFOEPNFUSJBM FOEPUIFMJBMDFMMT I&.7&$ JOWJUSP 5IFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOBOEUIFEFDJEVBMFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJDGBDUPSTJOIVNBO ¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFTJOWJWPBSFEFTDSJCFEJO$IBQUFS5IJTTUVEZXBTQFSGPSNFE JOUISFF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFTEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVB CBTBMJT %# BOEQBSJFUBMJT %1 #ZDPNQBSJOHUIFTFEFDJEVBMUJTTVFTXJUIJOTVCKFDUT UIFJOºVFODFTPOWBTDVMBSJTBUJPOBOEFYQSFTTJPOPGHSPXUIGBDUPSTUIBUPDDVSJOEFQFO EFOUMZPGUSPQIPCMBTUJOWBTJPO JFJOEVDFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT XFSFTFQB SBUFEGSPNUIFJOºVFODFPGUIFJOWBTJWFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU 5IFQSFTFODFPGQFSJDFMMVMBSQSPUFBTFTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBXBTTUVEJFEJO $IBQUFS5IJTTUVEZ MJLF$IBQUFS JTQFSGPSNFEJOUISFFEFDJEVBMUJTTVFT %4& %1BOE %# UPCFBCMFUPEFUFSNJOFUIFSFHVMBUJPOPGEFDJEVBMQFSJDFMMVMBSQSPUFBTFTBTXFMM 5IFIZQPUIFTJ[FEJOWPMWFNFOUPGBOHJPHFOFTJTJOUIFQBUIPHFOFTJTPGBNJTDBSSJBHFXBT BEESFTTFE JO $IBQUFS 'JSTUUSJNFTUFS EFDJEVBM UJTTVFT PG NJTDBSSJBHFT BOE NBUDIFE DPOUSPMTXFSFDPNQBSFEXJUISFHBSEUPWBTDVMBSJTBUJPOBOEUIFFYQSFTTJPOPGBOHJPHFOJD HSPXUIGBDUPSTBOEQSPUFBTFT $IBQUFS BQSFMJNJOBSZSFQPSU GPDVTFEPOUIFSPMFPG¹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
(18)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
'JHVSF#PUI5*.1BOE5*.1JOIJCJUDBQJMMBSZMJLFUVCFGPSNBUJPOCZI&.7&$ I&.7&$ XFSF USBOTEVDFE XJUI ⋅ QGVN- "E-BD; "E5*.1 BOE "E5*.1 BOE XFSF DVMUVSFE
.5..1TBDUBUUIFDFMMTVSGBDFXIFSFUIFZDBOMPDBMMZGBDJMJUBUFEFHSBEBUJPOPGFYUSBDFM MVMBSNBUSJY DFMMNJHSBUJPO
TVQQMFNFOUFE XJUI /#$4 BOE 4 BOE 7&'" TUJNVMBUFE DPOEJUJPOT JOIJCJUFE UIF BNPVOU PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT GPSNFE 5IF FOIBODFE GPSNBUJPO PG DBQJMMBSZMJLF TUSVDUVSFT CZ
%*4$644*0/ 5IF QSFTFOU TUVEZ TIPXFE EJGGFSFODFT JO WBTDVMBSJTBUJPO QBUUFSO CFUXFFO EFDJEVBM TF DSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& EFDJEVB CBTBMJT %# BOE EFDJEVB QBSJFUBMJT %1
BM >'JOBMMZ UIFGBDUUIBU.5..1JTJOEVDFEJOWBSJPVTDFMMUZQFTPGEFDJEVBQBSJ
0CKFDUJWF%FDJEVBMWBTDVMBSEFWFMPQNFOUJTJNQPSUBOUGPSJNQMBOUBUJPO5IJTTUVEZ BOBMZTFEEFDJEVBMWBTDVMBSBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOJODPSSFMBUJPOXJUINJTDBSSJBHF JOEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN
