Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?

Hele tekst

(1)Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders? Plaisier, G.M.. Citation Plaisier, G. M. (2008, May 7). Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12861 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12861. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) $IBQUFS 1FSJDFMMVMBSBDUJOHQSPUFBTFTJOIVNBO¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB. .1MBJTJFS 1,PPMXJKL '8JMMFNT 78.WBO)JOTCFSHI '.)FMNFSIPSTU. .PMFDVMBS)VNBO3FQSPEVDUJPO.

(3) $IBQUFS. "#453"$5. . 0CKFDUJWF 1SPUFPMZTJT JT FTTFOUJBM GPS EFDJEVBM EFWFMPQNFOU EVSJOH FNCSZPOJD JN QMBOUBUJPO CVUMJUUMFJTLOPXOSFHBSEJOHUIFFYQSFTTJPOBOEGVODUJPOTPGNFNCSBOF UZQFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT .5..1T BOEVSPLJOBTFBOEJUTSFDFQUPSV1"3JO EFDJEVB5IFSFGPSF UIFJSQSPUFJOBOEN3/"FYQSFTTJPOTXFSFBOBMZTFEJOUISFF¹STU USJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFT EFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 BOECBTBMJT %# .FUIPET%FDJEVBXBTPCUBJOFEEVSJOH¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODZUFSNJOBUJPOV1" V1"3 BOE .5..1 FYQSFTTJPO XFSF TUVEJFE CZ 351$3 BOE JNNVOPIJT UPDIFNJTUSZ BOE $%QPTJUJWF V/, DFMMT BOE $%QPTJUJWF NBDSPQIBHFT XFSF RVBOUJ¹FEJOTFSJBMTFDUJPOT 3FTVMUTDPODMVTJPO 5IF N3/"T BOE BOUJHFOT PG BMM QSPUFBTFT BOE V1"3 XFSF EF UFDUBCMFJOUIFEFDJEVBMUJTTVFTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUT &75 N3/"MFWFMTPG BMMQSPUFBTFTBOEV1"3 FYDFQU.5..1 XFSFFMFWBUFEJOCPUI%#BOE%1DPN QBSFEUP%4& CFJOHTJHOJ¹DBOUGPS.5..1BOEV1"3JO%1.5BOE.5..1 N3/"TJO%#XFSFBOEGPMEIJHIFSUIBOJO%4& BOEBOEGPMEJODSFBTFE DPNQBSFE UP %1 "U UIF QSPUFJO MFWFM V1" BOE V1"3 XFSF QBSUJDVMBSMZ FMFWBUFE JO %# XIJMF QSPBOHJPHFOJD .5 BOE .5..1T XFSF FMFWBUFE JO CPUI %# BOE %1 DPNQBSFEUP%4&.5..1XBTQSPNJOFOUQSFTFOUJOBMMDPOEJUJPOT5IFOVNCFS PGV/,DFMMTXBTJODSFBTFEJO%#BOE%1WFSTVT%4& XIJMFBDPNQBSBCMFJODSFBTF JONBDSPQIBHFTEJEOPUSFBDITUBUJTUJDBMTJHOJ¹DBODF5IFTFEBUBBSFDPOTJTUFOUXJUI B EJGGFSFOUJBM SFHVMBUJPO PG QFSJDFMMVMBS QSPUFBTFT JO EFDJEVB CZ QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFT JNNVOFDFMMTBOE&75.

(4) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. */530%6$5*0/ 1SPUFPMZTJT JT FTTFOUJBM GPS EFDJEVBM SFNPEFMMJOH BOE WBTDVMBSJTBUJPO EVSJOH JNQMBOUB UJPO%JTUVSCBODFTJOEFDJEVBMEFWFMPQNFOUNBZQMBZBSPMFJOUIFQBUIPHFOFTJTPGNJT DBSSJBHFTBOEQSFFDMBNQTJB<4PMCFSHFUBM 7BJMIFFUBM 7VPSFMBFUBM ;ZHNVOUFUBM >&OEPNFUSJBMBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOTUBSUTEVSJOHUIFSFDFQUJWF TFDSFUPSZQIBTFPGUIFNFOTUSVBMDZDMFBOEDPOUJOVFTUISPVHIPVUUIF¹STUUSJNFTUFS5IJT BEBQUBUJPOJODMVEFTEFDJEVBMJTBUJPO UJTTVFSFNPEFMMJOH BOHJPHFOFTJT BOEJNNVOFDFMM JOWBTJPO5IFJOWBTJPOPGJNNVOFDFMMTJTFOPSNPVTGSPNPGUPUBMTUSPNBMDFMMTEVS JOHUIFNFOTUSVBMDZDMFVQUPEVSJOHUIF¹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ºFVSFUBM 4FJLJ :BOB4PVOOJFUBM 7JTTF /BHBTF>.5BOE.5..1BSFMFTTXFMMTUVEJFEBOEBSFLOPXOUPCF JOWPMWFEJODFMMNJHSBUJPOBOEJOWBTJPO.5 .5BOE.5..1JOEVDFBOHJPHFOFTJT JOWJUSPBOE.5BOE.5..1NBZFWFOCFQPUFOUJBMSFHVMBUPSTPGFOEPNFUSJBMBOHJP HFOFTJTJOWJWP<$PMMFOFUBM (BMWF[FUBM )JSPBLBFUBM )PUBSZFUBM )PUBSZFUBM -BºFVSFUBM 1MBJTJFSFUBM 1MBJTJFSFUBM >. .

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¹DDFMMTVSGBDFSFDFQUPS V1"3 XIJDISFTUSJDUTUIFV1"BDUJWJUZUPUIFDFMMFOWJSPONFOUBOEFOBCMFTBDUJWBUJPOPGQMBTNJO EJSFDUMZPOUIFDFMMTVSGBDF5IFBDUJWJUZPGV1"JTSFHVMBUFECZBUMFBTUUXPTQFDJ¹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¹STU USJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFT%FDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& JTPOMZQSFEFDJEVBM JTFEBOEXJMMEFWFMPQJOUPEFDJEVBQBSJFUBMJT %1 VOEFSJOºVFODFPGQSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFT %FDJEVB CBTBMJT %# XJMM BSJTF JO UIF BEEJUJPOBM QSFTFODF PG UIF &75 5IF QSFTFOUTUVEZBOBMZTFTUIFFYQSFTTJPOPG.5..1TBOEV1"V1"3BUN3/"BOEQSP.

(6) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. UFJOMFWFMJOEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 BOEEFDJEVB CBTBMJT %# 5IFTF QBSBNFUFST XJMM CF DPNQBSFE CFUXFFO UJTTVFT XJUIJO TVCKFDUT *O UIJTXBZ .5..1BOEV1"V1"3FYQSFTTJPOJOWBSJPVTEFDJEVBMDFMMUZQFTBOEEFDJEVBM UJTTVFTDBOCFEFUFSNJOFE"TUIFJOºVYBOEBDUJWJUZPGJNNVOFDFMMT JOQBSUJDVMBSV/, DFMMTBOENBDSPQIBHFT NBZJOº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¹SNFE CZ VMUSBTPVOE 8PNFO XJUI TZNQUPNT PG B NJTTFE BCPSUJPO TVDI BT WBHJOBMCMFFEJOH BOEXPNFOXJUIVOEFSMZJOHQBUIPMPHJFTXFSFFYDMVEFE*ODPOTJTUFODZ CFUXFFOUIFVMUSBTPVOEEFUFSNJOFEHFTUBUJPOBMBHFBOEUIFLOPXOMBTUEBZPGNFOTUSVB UJPOBMTPMFEUPFYDMVTJPO 5XPHSPVQTXFSFGPSNFECBTFEPOBHFTUBUJPOBMBHF (" PGBOEPGXFFLT 5IJTDVUPGGXBTDIPTFOTJODFBGUFSXFFLT("UIFJOUFSWJMMPVTTQBDFJTHSBEVBMMZ¹MMFE XJUINBUFSOBMCMPPE DBVTJOHUIFPYZHFOMFWFMBOEUIFPYJEBUJWFTUSFTTUPSJTFBOEUIFSFCZ TUJNVMBUJOHQMBDFOUBMEJGGFSFOUJBUJPOBOEWBTDVMBSJTBUJPO<#VSUPOFUBM >5IJTQSP DFTTJTUIPVHIUUPCFMBSHFMZDPNQMFUFEBUXFFLTHFTUBUJPO5IFFBSMZHSPVQ O IBTBNFBO("PGEBZT

(7) XFFLT BOEUIFMBUFHSPVQ O IBTBNFBO("PG EBZT

(8) XFFLT .BUFSOBMBHFBOEOVNCFSPGQSFWJPVTQSFHOBODJFTBOENJTDBSSJBHFT EJEOPUEJGGFSTJHOJ¹DBOUMZCFUXFFOUIFUXPHSPVQT1BUJFOUDIBSBDUFSJTUJDTPGUIFTUVEZ HSPVQTBSFHJWFOJO5BCMF. 5JTTVF4BNQMFT %FDJEVBTBNQMFTXFSFPCUBJOFEGSPNUIFBTQJSBUFEUJTTVF WBDVVNBTQJSBUJPO ¹YFEJO GPSNBMEFIZEFPWFSOJHIUBOEFNCFEEFEJOQBSBG¹O)FNBUPYZMJO1IMPYJO4BGSBOF )14 BOEBOUJDZUPLFSBUJOTUBJOJOHXFSFQFSGPSNFE)FNBUPYZMJO HQPUBTTJVNBMVNJOJVN TVMGBUF HIBFNBUPY NHDJUSJDBDJE HDIMPSBMIZESBUF NH/B+0JONM BRVBEFTU TUBJOTOVDMFJBOEDBMDJVNCMVF1IMPYJO HQIMPYJOJONMBRVBEFTU TUBJOT FSZUSPDZUFT DZUPQMBTN ¹CSJO BOE NVTDMF SFE 4BGSBOF H TBGSBOF JO NM BMDPIPM TUBJOTDBMDJVNGSFFCPOF DBSUJMBHFBOEDPMMBHFOZFMMPX5IF)14TUBJOJOH. .

(9) 5BCMFCharacteristics of the study subjects. &BSMZ¹STUUSJNFTUFSHSPVQ (O=25) Mean ± SD. -BUF¹STUUSJNFTUFSHSPVQ (O=8) Mean ± SD. Maternal Age (years)a. 29.4 ± 6.9. 29.6 ± 14.4. Gestational age (days) a. 45.3 ± 7.8. 90.1 ± 12.6. a. 1.3 ± 0.3. 1.6 ± 0.5. Number of previous miscarriages a. 0.2 ± 0.1. 0.4 ± 0.3. Number of previous pregnancies. B. $IBQUFS. Q. . XBTVTFEUPEJGGFSFOUJBUFCFUXFFOEFDJEVBBOEEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& XIJDI NJDSPTDPQJDBMMZ SFTFNCMFT TFDSFUPSZ FOEPNFUSJVN %FDJEVB CBTBMJT %# BOE EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 XFSFEJGGFSFOUJBUFECZUIFQSFTFODFPSBCTFODFPGFYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT VTJOH BO BOUJDZUPLFSBUJO TUBJOJOH TFF TFDUJPO JNNVOPIJTUPDIFNJTUSZ 'JHVSF %4& %1BOE%#XFSFPCUBJOFEGSPNUIFTBNFDVSFUUFNFOUBOEUIFSFGPSFPSJHJOBUFGSPN UIFTBNFEFQUIBOEBSFBPGUIFVUFSJOFXBMM0OMZTVCKFDUTXJUIBUMFBTUUXPDPNQMFUF TFUPG%4& %#BOE%1XFSFJODMVEFE4FSJBMTFDUJPOTPGUIFQBSBG¹OFNCFEEFEUJTTVF TBNQMFTXFSFVTFEGPSBMMFYQFSJNFOUTBOEBMMQBSBNFUFSTXFSFDPNQBSFECFUXFFOUJT TVFTXJUIJOTVCKFDUT. 3/"JTPMBUJPOBOED%/"TZOUIFTJT 3/"XBTFYUSBDUFEGSPNQBSBG¹OFNCFEEFEUJTTVFTBNQMFT<1MBJTJFSFUBM 4QFDIU FU BM > 4FWFSBM TBNQMFT QFS QBUJFOU XFSF VTFE BOE UIFTF TBNQMFT DPOUBJOFE B QSPQPSUJPOBUFBNPVOUPGDFMMTBOEDFMMUZQFT*OTIPSU μNTFDUJPOTXFSFNPVOUFEPO 3/BTFGSFFHMBTTTMJEFT5IF¹STUBOEMBTUTFDUJPOTXFSFVTFEUPWFSJGZUIFQSFTFODFPG UIFUJTTVFTPGJOUFSFTU5IFPUIFSTFDUJPOTXFSFEFQBSBG¹OJTFEBOEUIFUJTTVFTPGJOUFSFTU %4& %1PS%# XJUIPVUWJMMPVTUJTTVF XFSFNBDSPEJTTFDUFEBOEEJTTPMWFEJOμM MZTJTCVGGFS 5SJTN.Q) &%5"N.Q) 4%4 BOEμMQSPUFJOBTF, NHNMQSPUFJOBTF, -JGF5FDIOPMPHJFT(JCDP#3- (BJUIFSTCVSH GPSIPVSTBU$ 4VCTFRVFOUMZ μM4PMVUJPO% .HVBOJEJVNJTPUIJPDZBOBUF .TPEJVNDJUSBUF TBSLPTZMBOENFSDBQUPFUIBOPM XBTBEEFEBOE3/"XBTJTPMBUFE<$IPND[ZOTLJ 4BDDIJ> 3/"RVBOUJUZBOERVBMJUZXFSFBOBMZTFEJOBTQFDUSPQIPUPNFUFS /BOPESPQ/% 3FWFSTFUSBOTDSJQUJPOXBTQFSGPSNFEXJUIμHUPUBM3/" SBOEPNQSJNFSTBOED%/" TZOUIFTJTLJUBDDPSEJOHUPUIFNBOVGBDUVSFS±TQSPUPDPMBOEUIFPCUBJOFEμMD%/"XBT EJMVUFE 3FBEZUPHP:PV1SJNF¹STUTUSBOECFBET "NFSTIBN#JPTDJFODFT #VDLJOH IBNTIJSF 6, .

(10) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. 3FBMUJNF351$3 5IFN3/"MFWFMTXFSFTFNJRVBOUJ¹FEBDDPSEJOHUPUIF5BRNBOSFBMUJNF1$3NFUIPE VTJOHWBMJEBUFEQSJNFSBOEQSPCF '".5".3"EPVCMFMBCFMMFE TFUTGPS.5 .5 .5 BOE .5..1 V1" BOE V1"3 HMZDFSMZMBMEFIZEF±QIPTQIBUF EFIZESPHFOBTF ("1%) QSJNFST7*$MBCFMMFEQSPCF XBTVTFEBTBOFOEPHFOPVTSFGFSFODFHFOF BMM QSJNFSQSPCF TFUT QVSDIBTFE GSPN "QQMJFE #JPTZTUFNT 'PTUFS $JUZ $" 64" 0UIFS HFOFT βBDUJO βNJDSPHMPCVMJOBOEDZDMPQIJMJO XFSFBMTPVTFEBTSFGFSFODFHFOFTBOE TIPXFEDPNQBSBCMFSFTVMUT EBUBOPUTIPXO 351$3 SFBDUJPOT GPS UBSHFU HFOF("1%) QBJST XFSF QFSGPSNFE JO μM SFBDUJPOT DPOUBJOJOH μM D%/" TPMVUJPO VTJOH NBTUFSNJY 35219 &VSPHFOUFD .BBT USJDIU 5IF/FUIFSMBOET %/"TFGSFFXBUFSBOEUIFBCPWFEFTDSJCFEQSJNFSQSPCFTFUT 3FBDUJPOT XFSF QFSGPSNFE JO EVQMJDBUF FYQSFTTFE JO DZDMF UISFTIPME $U " TUBOEBSE DVSWFGPSFBDIQSJNFSQSPCFQBJSXBTDSFBUFECZEFUFSNJOJOH$UWBMVFTPGWBSJPVTDPO DFOUSBUJPOTPGUPUBM3/" SBOHFOHμM 5IFO$UWBMVFTPGUIFTBNQMFTXFSF RVBOUJ¹FEJOUPOHμM3/"MFWFMTJO%4&XBTTFUBUUPDPNQBSF%4&XJUI%1BOE %#BOEUIFHFOFFYQSFTTJPOPG%1XBTTFUBUUPDPNQBSF%1XJUI%#8BUFSBOE OFHBUJWF35TBNQMFT PCUBJOFECZUIFPNJTTJPOPGUIFSFWFSTFUSBOTDSJQUBTFFO[ZNFJO UIFD%/"SFBDUJPO XFSFVTFEBTOFHBUJWFDPOUSPMT. *NNVOPIJTUPDIFNJTUSZ 4FSJBM TFDUJPOT XFSF EFQBSBG¹OJTFE FOEPHFOPVT QFSPYJEBTF XBT RVFODIFE XJUI )0NFUIBOPM BOE BTQFDJ¹D CJOEJOH XBT SFEVDFE CZ JODVCBUJPO XJUI CPWJOF TF SVNBMCVNJO"OUJHFOSFUSJFWBMJOBUSZQTJOTPMVUJPOXBTVTFEGPSEFUFDUJPOPG.5BOE .5..1<1MBJTJFSFUBM >)FBUSFUSJFWBMJODJUSBUFCVGGFS Q) XBTVTFEGPS EFUFDUJPOPG$%BOE$% 5IF GPMMPXJOH ¹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

(11) 1SJNBSZBOUJCPEJFTXFSFBQQMJFEPWFSOJHIUBU$GPMMPXFECZPOFIPVSJODVCBUJPOXJUI CJPUJOZMBUFETFDPOEBSZBOUJCPEZ"OUJCPEZCJOEJOHXBTWJTVBMJTFEVTJOH4USFQU"#$PN QMFY)31 BTUSFQUBWJEJODPNQMFYFEXJUICJPUJOZMBUFEQFSPYJEBTF , %BLP$ZUPNB UJPO (MPTUSVQ %FONBSL BOE /PWB3&% TVCTUSBUF 4, 7FDUPS #VSMJOHBNF 64" BDDPSEJOHUPUIFNBOVGBDUVSFS±TQSPUPDPM0OMZ$%JNNVOPIJTUPDIFNJTUSZXBT TUBJOFEXJUI%"# EJBNJOPCFO[JEJO "MMJODVCBUJPOTXFSFQFSGPSNFEJOCPWJOFTF SVNBMCVNJOJO1#4 4FDUJPOTXFSFDPVOUFSTUBJOFEXJUI.BZFS±TIBFNBUPYZMJO4QFDJ¹DJUZPGUIFJNNVOPIJT UPDIFNJDBMSFBDUJPOXBTWFSJ¹FECZUIFPNJTTJPOPGUIF¹STUBOUJCPEZBTXFMMBTVTJOH OPOJNNVOF NPVTF *H( DPODFOUSBUJPO BEKVTUFE UP QSJNBSZ *H( DPODFOUSBUJPO BOE SBCCJU TFSVN JOTUFBE PG ¹STU BOUJCPEZ 5P FWBMVBUF UIF FYQSFTTJPO JO FYUSBWJMMPVT USP QIPCMBTU DZUPLFSBUJOBOEUBSHFUQSPUFJOTUBJOJOHXFSFQFSGPSNFEPOTFSJBMTFDUJPOTPG μN. $IBQUFS. &WBMVBUJPOPG*NNVOPIJTUPDIFNJDBMTUBJOJOH. . *NNVOPTUBJOJOHPG$%

(12) BOE$%

(13) DFMMTXBTFWBMVBUFECZDPVOUJOHUIFOVNCFSPG QPTJUJWFDFMMTBOEUIFOVNCFSPGTUSPNBMDFMMTJOBμN HSJE ¹FMETQFSUJTTVFQFS QBUJFOU *OUIJTXBZ UIFNFBOQFSDFOUBHFPGQPTJUJWFDFMMTQFSTUSPNBMDFMMTBOEQFSμN DPVMECFEFUFSNJOFE 5PMJNJUUIFQPTTJCMFCJBTPGTVCKFDUJWJUZEVSJOHUIFFWBMVBUJPOPGUIFJNNVOPTUBJOJOH XF IBWFDIPTFOUPFWBMVBUFUIFJNNVOPTUBJOJOHPGUIFQSPUFBTFTBOEV1"3CZDBMDVMBUJOH BTUBJOJOHJOEFY 4* QSPQPSUJPOPGTUBJOFEDFMMTYTUBJOJOHJOUFOTJUZ<1MBJTJFSFUBM 1MBJTJFSFUBM /BQFUBM >5IFQSPQPSUJPOPGTUBJOFEDFMMTXBTFYQSFTTFEBT PS XIJDINBSLTQPTJUJWFTUBJOJOHTJHOBMJO PSPGUIF DFMMTPGBQBSUJDVMBSDFMMUZQF5IFJOUFOTJUZPGTUBJOJOHXBTFYQSFTTFEBT PS XFBL NPEFSBUFPSTUSPOH SFTQFDUJWFMZ 5IFNJOJNVNTDPSFXBTBOEUIFNBYJNVNTDPSF 5IFBWFSBHFTDPSFPGUXPJOEFQFOEFOUPCTFSWFSTXBTVTFEUPDBMDVMBUFUIFNFBOBOE UPUBMTUBJOJOHJOEFY .FBOBOE5PUBM4* 5IF.FBO4*SFQSFTFOUTUIFQSPUFJOFYQSFTTJPOQFSTUVEJFEDFMMUZQF5IF5PUBM4*SFQ SFTFOUT UIF UPUBM QSPUFJO FYQSFTTJPO QFS UJTTVF BOE XBT DBMDVMBUFE BT UIF TVN PG UIF .FBO4*PGFOEPUIFMJBMDFMMT &$ QFSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMFDFMMT 14.$ HMBOEVMBS FQJUIFMJVN (& BOETUSPNBMDFMMT 4$ JO%4&BOE%1TBNQMFT5IF.FBO4*PG&75XBT BMTPJODMVEFEJOUIF5PUBM4*PG%#TBNQMFT. 4UBUJTUJDBMBOBMZTJT "MMQBSBNFUFSTXFSFDPNQBSFECFUXFFO%4&BOE%1 CFUXFFO%4&BOE%#BOECFUXFFO %1BOE%#XJUIJOTVCKFDUT"HFOFSBMMJOFBSNPEFMGPSSFQFBUFENFBTVSFNFOUT SFQFBUFE NFBTVSFT"/07" XBTQFSGPSNFEUPBOBMZTFUIFEPVCMFQBJSFEEBUBXJUIJOTVCKFDUTPG FBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBBTXFMMBTUPDPNQBSFEBUBCFUXFFOUIFFBSMZBOEMBUF¹STU.

(14) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. USJNFTUFSHSPVQ 4144 4QIFSJDJUZXBTDPSSFDUFEVTJOHUIF(SFFOIPVTF(FJTTFSDPS SFDUJPO8IFSFBQQSPQSJBUFXFVTFE'SJFENBO±TUFTUGPSOPOQBSBNFUSJDJOWFTUJHBUJPOTPG DPSSFMBUFEPCTFSWBUJPOT5IFVTFETUBUJTUJDBMBOBMZTFTBSFEFTDSJCFEJOMFHFOETBOEUBCMF GPPUOPUFT1WBMVFTPGXFSFDPOTJEFSFETJHOJ¹DBOU. 3&46-54 N3/"MFWFMTPGQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFFYQSFTTJPOPGV1" V1"3BOEUIFUSBOTNFNCSBOFTQBOOJOH.5..1TXFSFFWBMV BUFE BU UIF N3/" MFWFM "MM UIFTF HFOFT XFSF FYQSFTTFE CZ UIF UISFF EFDJEVBM UJTTVFT 5BCMF 'JSTU UIF BNPVOUT PG TQFDJ¹D N3/"T JO EFDJEVBM QBSJFUBMJT %1 XFSF DPNQBSFE UP UIPTF JO EFDJEVB TFDSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& N3/" MFWFMT PG V1"3 BOE BMM QSPUFBTFT FYDFQU.5..1 XFSFFMFWBUFEJO%1 CVUPOMZ.5..1 Q BOE V1"3 Q XFSF TJHOJ¹DBOUMZ JOEVDFE 5IF N3/" MFWFMT PG .5..1 XFSFDPNQBSBCMFJO%1BOE%4& 5BCMF 4VCTFRVFOUMZ UIF N3/" MFWFMT JO EFDJEVB CBTBMJT %# XFSF DPNQBSFE UP UIPTF %4& 5IJTDPNQBSJTPOTIPXFEBSFEVDUJPOPG.5..1 Q BOEBOJOEVD UJPOPGV1"3 Q .5..1 Q .5..1 Q . 5BCMFDifferential mRNA levels in early first-trimester pregnancies (percentage ± SD) a. %4& b. B. %1. %#. %1 c. %#. .5..1. 100 ± 14 %. 171 ± 29 %. 198 ± 52 %. 100 %. 155 ± 44 %. .5..1. 100 ± 33 %. 308 ± 119 %. 2329 ± 428 %*. 100 %. 1929 ± 316 %*. .5..1. 100 ± 30 %. 150 ± 32 %. 1023 ± 288 %*. 100 %. 768 ± 119 %*. .5..1. 100 ± 12 %. 70 ± 8 %. 16 ± 2 %*. 100 %. 25 ± 3 %#. V1". 100 ± 20 %. 232 ± 74 %. 125 ± 31 %. 100 %. 62 ± 16 %#. V1"3. 100 ± 13 %. 185 ± 22 %*. 208 ± 27 %*. 100 %. 128 ± 19 %. #. #. TU. N3/"MFWFMTXFSFEFUFSNJOFECZ351$3JO%4& %1BOE%#PGFBSMZ USJNFTUFS O BOEDPNQBSFE XJUIJOTVCKFDUT.FBODZDMFUISFTIPME $U QFSHFOF("1%) .5..1 .5..1 .5 ..1 .5..1 V1" V1"3$ZDMFUISFTIPMEXFSFDPOWFSUFEJOUPOHMVTJOHBTUBOEBSEDVSWF PGUPUBM3/"BOEWBMVFTXFSFDPSSFDUFEGPS3/"JOQVUCZDBMDVMBUJOHUIFSBUJP OHM UBSHFUHFOF. OHM ("1%). 5IF°SFQFBUFENFBTVSFT"/07"±XBTQFSGPSNFEUPBOBMZTFUIFEBUB C 5IFN3/"FYQSFTTJPOPG%4&XBTTFUBUUPDPNQBSFN3/"MFWFMTJO%4&XJUIUIPTFJO%1BOE%# 'PMEJOEVDUJPOXBTDBMDVMBUFEBTUIFSBUJP %1 %4& BOE %# %4& D 5IFN3/"FYQSFTTJPOPG%1XBTTFUBUUPDPNQBSF%1XJUI%#'PMEJOEVDUJPOXBTDBMDVMBUFEBT UIFSBUJP %# %1 Q Q. .

(15) Õ. B. C. Õ. Õ. A. Õ E. $IBQUFS. Õ. Õ . F. Õ. D. 'JHVSF1SPUFJOMFWFMTPGQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFMFWFMPGQSPUFBTFTXBTEFUFSNJOFEJO%4& %1BOE%#".5..1BOUJHFOXBTEFUFDUBCMFJOFQJUIFMJBM PQFO BSSPX FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPX BOE TUSPNBM DFMMT DMPTFE BSSPXIFBE PG %4& # .5..1 BOUJHFOJOFQJUIFMJVN PQFOBSSPX TUSPNBMDFMMT DMPTFEBSSPXIFBE BOEQFSJDZUFT PQFOBSSPXIFBE PG %# $ &QJUIFMJBM PQFO BSSPX BOE TUSPNBM DMPTFE BSSPXIFBE .5..1 BOUJHFO JO %# 1FSJDZUFT OPU QSFTFOU JO UIJT ¹FME % .5..1 BOUJHFO JO FQJUIFMJVN PQFO BSSPX BOE POMZ EJNMZ JO TUSPNBM DFMMT DMPTFEBSSPXIFBET PG%1&V1"BOUJHFOJOFQJUIFMJVN PQFOBSSPX TUSPNBMDFMMT DMPTFEBSSPXIFBE BOE FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPXT JO %# 1FSJDZUFT OPU QSFTFOU JO UIJT ¹FME ' &QJUIFMJBM PQFO BSSPX FOEPUIFMJBM DMPTFEBSSPXT BOETUSPNBMDFMMT DMPTFEBSSPXIFBET V1"3QSPUFJOJO%#"% '#BS μN &#BSμN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. BOE.5..1 Q JO%#DPNQBSFEUP%4&5IFFYQSFTTJPOPGV1"EJEOPU EJGGFSTJHOJ¹DBOUMZ 5BCMF 'JOBMMZ N3/" DPOUFOU JO %# XBT DPNQBSFE UP UIBU JO %1 5IJT DPNQBSJTPO TIPXFE B SFEVDFE BNPVOU PG .5..1 Q BOE V1" Q BOE NBSLFEMZ JODSFBTFE FYQSFTTJPO PG .5..1 Q BOE .5..1 Q JO%#DPNQBSFEUP%15IFDPODFOUSBUJPOTPG.5..1BOEV1"3N3/"EJE OPUEJGGFSJO%#DPNQBSFEUP%1 5BCMF . *NNVOPIJTUPDIFNJTUSZPGQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFQSFTFODFBOEDFMMVMBSMPDBMJTBUJPOPGUIFTJYQSPUFJOTJOWPMWFEJOQFSJDFMMVMBSQSPUF PMZTJTXFSFEFUFSNJOFEBUUIFQSPUFJOMFWFMJOTFSJBMTFDUJPOTPG%4& %1BOE%#5IF TUVEJFEQSPUFJOTXFSFEFUFDUBCMFJOBMMEFDJEVBMUJTTVFT BOEUIFJSQSFTFODFXBTHSBEFE BT NFBO TUBJOJOH JOEJDFT NFBO 4* QFS DFMM UZQF BOE UPUBM TUBJOJOH JOEJDFT UPUBM 4* CBTFEPOUIFTVNPGUIFDFMMUZQFTEFQFOEFOUJOEJDFT 5BCMF 'JHVSF BOE .

(16) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. A. 1,8 M ea n Sta ining Index. 1,6. DSE. 1,4. DP. 1,2. DB. 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 MT 1-MMP MT 2-MMP MT 3-MMP MT 5-MMP. B. C. E. uPA. uPAR. D. F. Õ 'JHVSF1SPUFJOMFWFMTPGQSPUFBTFTJOFOEPUIFMJVNPGFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB "1SFTFODFPGQSPUFBTFBOUJHFOTJOFOEPUIFMJVN &$ XBTFYQSFTTFEBTUIFNFBOTUBJOJOHJOEFY4&.BOE #'TIPXFYBNQMFTPGFOEPUIFMJBMQSPUFBTFFYQSFTTJPO#&OEPUIFMJBM BSSPXT BOETUSPNBM BSSPXIFBET .5..1XBTEFUFDUBCMFJO%#$.5..1XBTEFUFDUFEJOFOEPUIFMJVN BSSPXT PG%#%&OEPUIFMJBM .5..1 BOUJHFO BSSPXT JO %4& & V1" BOUJHFO JO FOEPUIFMJVN DMPTFE BSSPXT FQJUIFMJVN PQFO BSSPX BOETUSPNBMDFMMT BSSPXIFBE JO%#'V1"3JO%#XBTEFUFDUFEJOFOEPUIFMJBMDFMMT BSSPXT BOE TUSPNBMDFMMT BSSPXIFBET #'#BSμN TFFDPMPVS¹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

(17) QSFTTJPO PG BMM QSPUFJOT FYDFQU .5..1 .5..1 XBT OPU EFUFDUBCMF 'JHVSF 4JHOJ¹DBOUEJGGFSFODFTXFSFOPUGPVOECFUXFFOUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFTXJUISFHBSEUP 5BCMFFirst-trimester protein expression in early versus late first-trimester pregnancies a. &$b. .5. .5. $IBQUFS. .5. .5. . V1". V1"3. B. 14.$b. (&b. 4$b. &75b. 5PUBM4*c. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. FBSMZ ¹STU. MBUF ¹STU. %4&. 0.6. 0.0*. 1.8. 0.3. 4.0. 2.0. 0.6. 0.2. NP. NP. #. . %1. 0.7. 0.0*. 2.2. 0.3. 4.8. 2.5. 1.5. 0.2. NP. NP. . . %#. 0.6. 0.0*. 1.7. 1.0. 3.7. 3.0. 1.7. 1.2. 1.1. 0.5. . . %4&. 1.3. 0.5. 3.4. 0.7. 4.2. 3.5. 1.1. 0.0. NP. NP. . . %1. 1.0. 0.3*. 3.7. 1.5. 4.3. 2.7. 1.8. 0.5. NP. NP. . . %#. 0.7. 0.4. 2.3. 1.0. 3.7. 3.8. 1.7. 2.2. 1.0. 1.3. . . %4&. 0.5. 0.0. 2.2. 0.7. 4.8. 1.0. 0.3. 0.0. NP. NP. . . %1. 0.1. 0.0. 2.4. 0.7. 4.9. 1.0. 1.5. 0.0. NP. NP. . . %#. 0.0. 0.0. 1.6. 1.0. 5.2. 1.0. 1.7. 0.0. 1.2. 0.0. . . %4&. 0.0. 0.0. 0.3. 0.0. 1.7. 2.0. 0.2. 0.2. NP. NP. . . %1. 0.0. 0.0. 0.3. 0.0. 1.6. 2.2. 0.2. 0.5. NP. NP. . . %#. 0.0. 0.0. 0.2. 0.0. 1.5. 1.8. 0.3. 0.3. 0.1. 0.3. . . %4&. 0.2. 0.1. 1.8. 2.0. 4.4. 3.9. 1.8. 1.5. NP. NP. . . %1. 0.3. 0.3. 1.8. 1.7. 4.4. 4.1. 2.4. 2.6. NP. NP. . . %#. 0.4. 0.5. 2.1. 2.0. 5.4. 5.3. 4.7. 5.5. 1.3. 1.1. . . %4&. 0.3. 0.5. 0.9. 1.8. 5.6. 3.8. 1.8. 1.5. NP. NP. . . %1. 0.2. 0.0. 0.7. 1.7. 5.5. 4.3. 1.6. 1.7. NP. NP. . . %#. 0.4. 0.8. 0.7. 2.2. 5.4. 5.0. 2.7. 2.5. 0.9. 1.2. . . $. 4QFDJ¹D BOUJHFOT PG QFSJDFMMVMBS BDUJOH QSPUFBTFT JO %4& %1 BOE %# XFSF EFUFSNJOFE CZ JNNVOPIJTUPDIFNJTUSZ TDPSFE QFS DFMM UZQF BOE DPNQBSFE XJUIJO TVCKFDUT 'SJFENBO UFTU B OPO QBSBNFUSJDBMUFTUGPSQBJSFETBNQMFT BOEUIF8JMDPYPOUFTUXFSFVTFEGPSTUBUJTUJDBMBOBMZTJTXJUIJOHSPVQT BOEUIFHFOFSBMMJOFBSNPEFMXBTVTFEUPBOBMZTFEJGGFSFODFTCFUXFFOUIFUXPHSPVQT CD 5IFTUBJOJOHXBTFYQSFTTFEBTNFBOTUBJOJOHJOEJDFTQFSDFMMUZQFBOEBTUIFUPUBMTUBJOJOHJOEJDFT UPUBM 4* XIJDIJTUIFTVNPGUIFNFBOTUBJOJOHJOEJDFTPGFOEPUIFMJBMDFMMT &$ QFSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMF DFMMT 14.$ HMBOEVMBS FQJUIFMJVN (& TUSPNBM DFMMT 4$ BOE FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT &75 QFS EFDJEVBMUJTTVF /1OPUQSFTFOU QJO%4&WFSTVT%1BOEQJO%#WFSTVT%1BOE%4&JOUIFFBSMZ¹STU USJNFTUFSHSPVQ QJOMBUFWTFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB.

(18) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. A. SynCTB. 7. CTB. Mean Staining Index. 6 5 4 3 2 1 0 MT 1MMP. MT 3MMP. MT 5MMP. uPA. uPAR. D. uPA. C. Cytokeratin. Õ. Õ. B. uPAR. MT 2MMP. Õ 'JHVSF1SPUFJOMFWFMTPGQSPUFBTFTJOWJMMPVTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUT &75 PGFBSMZ¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB 5IF QSFTFODF PG QSPUFBTF BOUJHFOT JO WJMMPVT BOE FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT JO EFDJEVB CBTBMJT %# XBT TUVEJFEJOTFSJBMTFDUJPOTTUBJOFEBHBJOTUDZUPLFSBUJOBOEUIFUBSHFUQSPUFJO"*NNVOPTUBJOJOHJOTZODZUJP BOEDZUPUSPQIPCMBTUT TZO$5#BOE$5# XBTFYQSFTTFEBTUIFNFBOTUBJOJOHJOEFY4&.#BOE$V1"3 BOEDZUPLFSBUJOBOUJHFOTJOTFSJBMFYQSFTTJPOJO&75 DMPTFEBSSPXT BOEFQJUIFMJVN PQFOBSSPXT %V1" BOUJHFOT JO TZODZUJPUSPQIPCMBTU PQFO BSSPX BOE OPU JO DZUPUSPQIPCMBTU DMPTFE BSSPX #% #BS μN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. FOEPUIFMJBMQSPUFJOFYQSFTTJPO)PXFWFS JUTIPVMECFOPUFEUIBU.5..1XBTQSFTFOU JOUIFFOEPUIFMJVNPG%4& CVUMBSHFMZSFEVDFEJO%1BOEVOEFUFDUBCMFJOUIPTFDFMMTPG %#5IFTBNFQBUUFSOXBTBMTPEJTQMBZFECZFOEPUIFMJBM.5..1BOECZUIFTUBJOJOH PG.5BOE.5..1JOTNPPUINVTDMFDFMMT 5BCMF 'JHVSFBOE "MM QSPUFBTFT TUVEJFE XFSF QSFTFOU JO FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT BMUIPVHI .5..1 TUBJOFEPOMZEJNMZ'VSUIFSNPSF BMMQSPUFBTFTXFSFEFUFDUBCMFJOWJMMPVTUSPQIPCMBTUT V1"3 .5 .5 .5BOE.5..1XFSFNPEFSBUFMZFYQSFTTFEJOCPUITZODZUJPUSP QIPCMBTUT BT DZUPUSPQIPCMBTUT 5IF FYQSFTTJPO PG V1" XBT XFBL JO DZUPUSPQIPCMBTUT XIJMFJUXBTBCVOEBOUMZQSFTFOUJOTZODZUJPUSPQIPCMBTUT 5BCMF 'JHVSF . 1SPUFBTFTJOFBSMZWFSTVTMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5IFN3/"MFWFMTPGQSPUFBTFTJOMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBXFSFDPNQBSFEUPUIPTFJO FBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5BCMF 5IFMFWFMTPG.5..1 Q BOE .5..1 Q N3/"TXFSFFMFWBUFE XIFSFBT.5..1N3/"DPOUFOU XBTSFEVDFE Q JO%4&PGMBUFDPNQBSFEUPFBSMZ¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFT $PNQBSJTPO PG %1 CFUXFFO CPUI HSPVQT TIPXFE FMFWBUFE N3/" MFWFMT PG .5..1. .

(19) 5BCMFmRNA expression in late first-trimester pregnancies compared to early first-trimester pregnancies (100%). a -BUFTU %4& b. -BUFTU %1 b. -BUFTU %# b. .5..1. 206 %*. 215 %*. 150 %. .5..1. 1047 %*. 80 %. 110 %. .5..1. #. 38 %. 23 %. .5..1. 111 %. 98 %. 107 %. V1". 131 %. 205 %. 168 %. V1"3. 160 %. 207 %*. 137 %. #. 92 %. B. $IBQUFS. N3/"MFWFMTXBTEFUFSNJOFECZ351$3JO%4& %1BOE%#PGFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFS OBOEO SFTQFDUJWFMZ BOEDPNQBSFEXJUIJOTVCKFDUT5IF°SFQFBUFENFBTVSFT"/07"±XBTQFSGPSNFEUPBOBMZTF UIFEBUB C 5IFN3/"MFWFMTJO%4& %1BOE%#PGFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBXFSFTFUBUUPDPNQBSFXJUI N3/"MFWFMTJO%4& %1BOE%#PGMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB Q Q. . Q BOEV1"3 Q BOESFEVDFEN3/"FYQSFTTJPOPG.5..1 Q JOMBUF¹STUUSJNFTUFSUJTTVFT5IFN3/"MFWFMTPGUIFTFQSPUFBTFTJO%# TIPXFEOPEJGGFSFODFTCFUXFFOUIFUXPHSPVQT 5BCMF "UUIFQSPUFJOMFWFM UPUBMBOENFBOTUBJOJOHJOEJDFTPG.5BOE.5..1XFSFSF EVDFEJO%4&BOE%1PGMBUF¹STUUSJNFTUFSDPNQBSFEUPFBSMZ¹STUUSJNFTUFS Q 5IFUPUBMBOENFBO4*PG.5..1XFSFSFEVDFEJOBMMDFMMUZQFTPGBMMUJTTVFTJOMBUF ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 5BCMF Q 5IFNFBO4*±TPG.5 .5BOE.5..1JOFOEPUIFMJVNXFSFSFEVDFEJOMBUFWFSTVT FBSMZ¹STUUSJNFTUFS%4& %1BOE%#4USJLJOHMZ FOEPUIFMJBM.5BOE.5..1FYQSFT TJPO XBT OPU FWFO EFUFDUBCMF JO MBUF ¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB V1" BOE V1"3 EJTQMBZFE DPNQBSBCMFTUBJOJOHJOEJDFTJOFOEPUIFMJBMDFMMTBUUIFUXPUJNFQPJOUT XIJMF.5..1 XBTBCTFOUJOUIFTFDFMMTJOCPUIDPOEJUJPOT 5BCMF . "OBMZTJTPGV/,DFMMT $%

(20) BOENBDSPQIBHFT $%

(21). 5IFQSFTFODFPG$%BOE$%BOUJHFOTXBTEFUFSNJOFEJO%4& %1BOE%#PGCPUI UIFFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSHSPVQBOEFYQSFTTFEBTUIFQFSDFOUBHFQPTJUJWFDFMMTQFS UPUBMOVNCFSPGTUSPNBMDFMMT 5IF $% TUBJOJOH TIPXFE JOIPNPHFOFPVT TUBJOJOH NBJOMZ MPDBMJTFE BSPVOE WFTTFMT BOE HMBOET XIJDI XBT DPSSFDUFE GPS CZ BOBMZTJOH WBSJPVT TBNQMFT QFS QBUJFOU 5IF OVNCFS PG $%

(22) V/, DFMMT JO %1 BOE %# XBT DPNQBSBCMF BOE SFTQFDUJWFMZ PGUIFUPUBMOVNCFSPGTUSPNBMDFMMT#PUI%1BOE%#TIPXFEBTJHOJ¹DBOUMZ MBSHFSOVNCFSPG$%

(23) DFMMTUIFO%4& Q /PTJHOJ¹DBOUEJGGFSFODFTXFSF EFUFDUFECFUXFFOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB 'JHVSF"BOE$ .

(24) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. A. CD56 Early 1st trimester. 20. *. *. * *. Late 1st trimester. 15 10 5 0 DSE. DP. 4 M ea n % po sitiv e cells/stro m a l cells. M ea n % po sitiv e cells/stro m a l cells. 25. DB. 3,5 3. B. CD68 Early 1st trimester Late 1st trimester. 2,5 2 1,5 1 0,5 0 DSE. DP. DB. D. CD68. C. CD56. E. Negative. 'JHVSF$%BOE$%QPTJUJWFDFMMTJOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB " $%QPTJUJWF DFMMT JO EFDJEVB FYQSFTTFE BT UIF NFBO OVNCFS PG QPTJUJWF DFMMT QFS UPUBM OVNCFS PG TUSPNBMDFMMT NFBO4% #$%QPTJUJWFDFMMTJOEFDJEVB FYQSFTTFEBTUIFNFBOOVNCFSPGQPTJUJWF DFMMTQFSUPUBMOVNCFSPGTUSPNBMDFMMT NFBO4% $$%FYQSFTTJPOJOEFDJEVBCBTBMJT CBSμN #MPXVQTIPXT$%

(25) DFMMT BSSPXT TVSSPVOEJOHBWFTTFMBOEHMBOE CBSμN%$%QPTJUJWFDFMM BSSPX JOEFDJEVBQBSJFUBMJT CBSμN&/FHBUJWFDPOUSPM CBSμN QWFSTVT%4& TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. 5IF $% TUBJOJOH TIPXFE TDBUUFSFE QPTJUJWF DFMMT UISPVHIPVU UIF UJTTVFT SBOHF "MUIPVHIUIFOVNCFSPGNBDSPQIBHFTBQQFBSFEUPJODSFBTFGSPN%4&UP%1 UP%# UIFTFEJGGFSFODFTXFSFOPUTJHOJ¹DBOU5IFUXPUJNFQPJOUTBMTPTIPXFEOPTJH OJ¹DBOUEJGGFSFODFT 'JHVSF#BOE% . %*4$644*0/ 5IF QSFTFOU TUVEZ EFNPOTUSBUFT UIBU UIF N3/" BOE QSPUFJO DPOUFOU PG UIF QFSJDFMMV MBSBDUJOH .5..1T BOE V1"V1"3 WBSJFE CFUXFFO EFDJEVBM TFDSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBCBTBMJT %# BOEEFDJEVBQBSJFUBMJT %1 'VSUIFSNPSF UIFQFSDFOUBHF PG $%QPTJUJWF DFMMT XBT UXPGPME MPXFS JO %4& UIBO JO %# BOE %1 " DPNQBSBCMF JODSFBTF JO NBDSPQIBHFT EJE OPU SFBDI TUBUJTUJDBM TJHOJ¹DBODF *U JT MJLFMZ UIBU UIF EJG GFSFOUJBMFYQSFTTJPOPGUIFQSPUFBTFTJTNBJOMZEVFUPUIFEJGGFSFOUFGGFDUTPGQSFHOBODZ. .

(26) DSE. Õ Õ Decidual Secretory Endometrium (DSE) DSE versus DB Extravillous Trophoblast Pregnancy-induced Hormones * Uterine NK cells. DSE versus DP Pregnancy-induced Hormones * Uterine NK cells. Decidua Parietalis (DP). DP. Decidua Basalis (DB). DP versus DB Extravillous Trophoblast. DB. $IBQUFS. Õ Õ. . 'JHVSF)VNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFT 3FQSFTFOUBUJPO PG UIF JOºVFODFT PG JNNVOF DFMMT FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTU BOE QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFT I$( PFTUSBEJPMBOEQSPHFTUFSPOF PO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVBMUJTTVFT%JGGFSFOUJBUJPOCFUXFFO EFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 BOECBTBMJT %# XBTPCUBJOFECZ)14 BOEDZUPLFSBUJOTUBJOJOH%4&BOE%1FYQSFTTDZUPLFSBUJOJOHMBOEVMBSFQJUIFMJVN PQFOBSSPXT XIFSFBT DZUPLFSBUJOJTBMTPFYQSFTTFEJO&75 DMPTFEBSSPXT PG%##BSμN TFFDPMPVS¹HVSFTTVQQMFNFOU. JOEVDFE IPSNPOFT I$( PFTUSBEJPM BOE QSPHFTUFSPOF UIF FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTU BOEPSJNNVOFDFMMTPOUIFUISFFEFDJEVBMUJTTVFT0VSTUVEZTVHHFTUTUIBUV1"3BOE .5..1BSFFOIBODFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT BOEQPTTJCMZV/,DFMMT BOE V1" .5 .5..1T CZ &75 *O BEEJUJPO .5..1 BQQFBST SFEVDFE CZ UIF &75 'JOBMMZ XF TIPX EJGGFSFODFT JO QSPUFBTF FYQSFTTJPO BOE QSFTFODF PG JNNVOF DFMMT BT HFTUBUJPOQSPHSFTTFT. %FDJEVBMUJTTVFTBOEUIFJSDPOUSJCVUPST &OEPNFUSJBMBEBQUBUJPOUPQSFHOBODZJTJOEVDFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT JF I$( PFTUSBEJPM BOE QSPHFTUFSPOF JNNVOF DFMMT BOE UIF FYUSBWJMMPVT USPQIPCMBTUT &75 1SFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBSFJOWPMWFEJOUIFEFWFMPQNFOUPGEFDJEVBQBSJ FUBMJT %1 GSPNUIFEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& XIJMFUIFBEEJUJPOBMQSFT FODFPGUIF&75JOEVDFTUIFHFOFSBUJPOPGUIFEFDJEVBCBTBMJT %# 5IJTNBZJNQMZUIBU.

(27) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. EJGGFSFODFT JO QSPUFBTF FYQSFTTJPO CFUXFFO %# BOE %1 BSF EVF UP JOUFSBDUJPOT PG UIF EFDJEVBMUJTTVFXJUIUIFUSPQIPCMBTU)PXFWFS /,DFMMTIBWFBMTPCFFOTVHHFTUFEUPWBSZ CFUXFFOUFSN%#BOE%1<4JOESBN5SVJKMMPFUBM >"TUIFTFV/,DFMMTBSFLOPXOUP QSPEVDFNBOZDIFNPLJOFTBOEBOHJPHFOJDHSPXUIGBDUPST<)BOOBFUBM -JFUBM B-BTIFUBM > UIFV/,DFMMTNBZBMTPCFBCMFUPJOºVFODFUIFQSPEVDUJPOPG QSPUFBTFTJO%#BOE%10UIFSJOWFTUJHBUPSTXFSFVOBCMFUPEFUFDUEJGGFSFODFTJOV/, OVNCFST JO %1 BOE %# <,IPOH )BMMFS FU BM #VMNFS -BTI > *OEFFE JOPVSTUVEZXFBMTPGPVOETJNJMBSBNPVOUTPGV/,DFMMTJO%#BOE%1CFJOHBOE SFTQFDUJWFMZ5IJTFYDMVEFTBOJOWPMWFNFOUPGUIFOVNCFSPGV/,POUIFEJGGFSFODF CFUXFFO %# BOE %1 CVU QPTTJCMF EJGGFSFODFT JO UIF GVODUJPOBM QSPQFSUJFT PG UIF V/, DFMMTJO%#BOE%1DBOOPUZFUCFFYDMVEFE 5IF QFSDFOUVBM DPOUSJCVUJPO PG V/, DFMMT BOE NBDSPQIBHFT UP UIF JNNVOF DFMM BOE PWFSBMMTUSPNBMDFMMQPQVMBUJPOTXFSFDPNQBSBCMFXJUIUIPTFSFQPSUFECZPUIFSJOWFTUJHB UPST<5VDLFSNBOFUBM 2VFOCZFUBM #VMNFSFUBM >*OUFSFTUJOHMZ UIF BNPVOUTPGV/,DFMMTXFSFUXPGPMEIJHIFSJO%#BOE%1UIBOJO%4& "DPNQB SBCMFJODSFBTFJONBDSPQIBHFTEJEOPUSFBDITUBUJTUJDBMTJHOJ¹DBODF SBOHFPG UPUBMTUSPNBMDFMMT 5PPVSLOPXMFEHFUIFEJGGFSFODFCFUXFFO%4&BOE%#%1IBTOPU CFFOTZTUFNBUJDBMMZJOWFTUJHBUFECFGPSF 5IF GPSFHPJOH JOGPSNBUJPO JT TVNNBSJTFE JO 'JHVSF XIJDI QSFTFOUT B NPEFM UIBU EFTDSJCFTUIFJOºVFODFTPGV/,DFMMT FYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUBOEQSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFTPO%4& %1BOE%#5IJTNPEFMFOBCMFTVTUPEJTDVTTDIBOHFTUIBUPDDVS JOEFQFOEFOUMZPGUSPQIPCMBTUJOWBTJPO BOEUIPTFUIBUBSFNBJOMZJOEVDFECZQSFHOBODZ JOEVDFEIPSNPOFTBOEPSV/,DFMMT GSPNDIBOHFTJOºVFODFECZUIFJOWBTJWFFYUSBWJM MPVTUSPQIPCMBTU<1MBJTJFSFUBM >5IFFGGFDUTPGV/,DFMMTSFRVJSFGVSUIFSGVODUJPOBM TUVEJFT. 1FSJDFMMVMBSQSPUFBTFTJOFBSMZ¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB .5..1N3/"BOEQSPUFJOFYQSFTTJPOXFSFTJHOJ¹DBOUMZJOEVDFEJOEFDJEVBCBTBMJT BOEQBSJFUBMJT %#BOE%1 BTDPNQBSFEUPEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& CVU OPEJGGFSFODFTXFSFGPVOECFUXFFO%#BOE%15IJTTVHHFTUTUIBUEFDJEVBM.5..1 FYQSFTTJPOJTJOEVDFESBUIFSCZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBOEPSV/,DFMMTUIFOCZ JOWBTJWFUSPQIPCMBTUT &75 5IJTDPO¹SNTBOFBSMJFSTUVEZXIJDITIPXFEUIBUJOWBTJWF USPQIPCMBTUTBSFOPUSFRVJSFEGPSUIFJOEVDUJPOPG.5..1</BLBOPFUBM >'VS UIFSNPSF UIFBQQBSFOUJOEVDUJPOPG.5..1JO%1BOE%#NJHIUCFFYQMBJOFECZUIF JOºVYPG/,DFMMTJOUIPTFUJTTVFT BT/,DFMMTBSFLOPXOUPDPOUBJO.5..1<"MCFSUT TPOFUBM >.5..1NBZBMTPQMBZBSPMFJOV/,DFMMNJHSBUJPO "MUIPVHI UIF SFHVMBUJPO PG .5..1 FYQSFTTJPO TFFNT VOBGGFDUFE CZ UIF &75 .5 ..1JTFYQSFTTFECZUIF&755IJTTVHHFTUTBSPMFJOUSPQIPCMBTUJOWBTJPO XIJDIJOEFFE IBTCFFOSFQPSUFEQSFWJPVTMZ<)VSTLBJOFOFUBM /BXSPDLJFUBM 5BOBLBFU. .

(28) $IBQUFS . BM >'JOBMMZ UIFGBDUUIBU.5..1JTJOEVDFEJOWBSJPVTDFMMUZQFTPGEFDJEVBQBSJ FUBMJTBOECBTBMJTBMTPQPJOUTUPBSPMFJOEFDJEVBMSFNPEFMMJOHBOEPSWBTDVMBSJTBUJPO .5..1BOE.5..1N3/"MFWFMTXFSFJODSFBTFEBOE.5..1N3/"FYQSFT TJPOXBTSFEVDFEJO%#DPNQBSFEUPCPUI%4&BOE%15IJTTVHHFTUTUIBUUIFTFN3/" MFWFMT BSF NBJOMZ JOºVFODFE CZ UIF QSFTFODF PG UIF &75 5PHFUIFS XJUI UIFJS BOUJHFOT CFJOH QSFTFOU JO JOWBTJWF USPQIPCMBTUT UIJT TVHHFTUT B SPMF JO USPQIPCMBTU JOWBTJPO )PXFWFS OPTJHOJ¹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¹STUUSJNFTUFSUJTTVFTUPHFUIFSXJUIUIFFOEPUIFMJVNBOEQBSU PGUIFTUSPNBMDFMMT5IFFYQSFTTJPOPGV1"3MBSHFMZGPMMPXTUIFQBUUFSOPGV1"BOEJT DMFBSMZQSFTFOUJOFOEPUIFMJBMDFMMT5IFQSFTFODFPGV1"3JO&75JTDPO¹SNFECZQSFWJ PVTTUVEJFTBOETVHHFTUTBSPMFJOUSPQIPCMBTUJOWBTJPO<'MPSJEPOFUBM 1JFSMFPOJ FUBM > *OUFSFTUJOHMZ UIFFYQSFTTJPOPGV1"N3/"BOEBOUJHFOTIPXFEEJGGFSFOUQBUUFSOT5IF N3/" MFWFMT TVHHFTU B TUJNVMBUPSZ JOºVFODF PG QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFT BOEPS V/, DFMMT BT XFMM BT BO JOIJCJUJOH JOºVFODF PG UIF &75 5IJT MBUUFS PCTFSWBUJPO NBZ CF FYQMBJOFE CZ UIF EPXOSFHVMBUJPO PG V1" N3/" CZ I$( BO JNQPSUBOU QSPEVDU PG USPQIPCMBTUT<4BMBNPOTFO:BHFMFUBM >)PXFWFS V1"XBTJODSFBTFEBUUIF QSPUFJOMFWFMJOBMMDFMMUZQFTJO%#DPNQBSFEUP%1BOE%4&5IFQSFTFODFPGV1"JT OPUPOMZEFUFSNJOFECZUIFBCJMJUZPGUIFDFMMTUPQSPEVDFV1" CVUBMTPCZUIFJSDPOUFOU PG V1"3 XIJDI CJOET BOE JOUFSOBMJTFT V1" JO DPNQMFY XJUI JUT JOIJCJUPS 1"* <#MBTJ $BSNFMJFU,SPPOFUBM >'VSUIFSNPSF V1"BOEV1"3BSFQSFTFOUJOBQBSUPG.

(29) 1SPUFBTFFYQSFTTJPOJOIVNBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB. UIFTUSPNBMDFMMTUIBUQSPCBCMZJODMVEFUIFV/,BOEPUIFSMFVLPDZUFT5IJTJTJODPODFSU XJUIUIFOPUJPOUIBUUIFV1"V1"3TZTUFNJTVTFE QSPCBCMZUPHFUIFSXJUI.5..1T CZ MFVLPDZUFTGPSUIFJSJOWBTJPOJOUPUJTTVFT<"MCFSUTTPOFUBM "M"USBTIFUBM > .PSFPWFS UIFJODSFBTFJOV/,DFMMTNBZUIVTDPOUSJCVUFUPUIFJODSFBTFEV1"BOUJHFOT PCTFSWFEJO%#BTDPNQBSFEUP%4&. &BSMZWFSTVTMBUF¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFT 5IFFYQSFTTJPOPGV1"BOEV1"3N3/"BOEQSPUFJOTTIPXFEOPEJGGFSFODFTCFUXFFO FBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB JOEJDBUJOHUIBUUIFV1"V1"3TZTUFNSFNBJOTVOEFS BDPOTUBOUSFHVMBUJPOBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFT/PEBUBBSFBWBJMBCMFJOMJUFSBUVSFSFHBSE JOHV1"V1"3EVSJOHUIFTFUJNFQPJOUT*ODPOUSBTU UIFEJGGFSFOUJBMN3/"FYQSFTTJPO PGUIFNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFTTVHHFTUTUIBUUIFTFQSPUFBTFTBSFSFHVMBUFEPWFSUJNF 5IFPWFSBMMBNPVOUTPG.5 .5BOE.5..1XFSFSFEVDFEJOBMMEFDJEVBMUJTTVFT JOMBUFDPNQBSFEUPFBSMZ¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODZ 'VSUIFSNPSF UIF .5 .5 BOE .5..1 BOUJHFO FYQSFTTJPO JO FOEPUIFMJVN BOE QFSJWBTDVMBSTNPPUINVTDMFDFMMTXBTBMTPSFEVDFEJOBMMUZQFTPGEFDJEVBPGMBUF¹STU USJNFTUFS QSFHOBODZ 8F SFDFOUMZ EFUFSNJOFE UIF WBTDVMBSJTBUJPO QBUUFSO JO TFSJBM TFD UJPOT PG UIF TBNF FBSMZ BOE MBUF ¹STUUSJNFTUFS EFDJEVB TBNQMFT BOE UIJT TIPXFE UIBU WBTDVMBSJTBUJPOJTSFHVMBUFEBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFT5IFFOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOPG.5 .5 BOE .5..1T DPSSFMBUFE XFMM XJUI UIF EJGGFSFODFT JO WBTDVMBSJTBUJPO CFUXFFO FBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB<1MBJTJFSFUBM >5IFTFEBUBBHBJOQPJOUUPB SPMFGPSUIFTF.5..1TJOEFUFSNJOJOHUIFEFHSFFBOEQBUUFSOPGOFPWBTDVMBSJTBUJPOBT HFTUBUJPOQSPHSFTTFT. $PODMVTJPO %FDJEVBMBEBQUBUJPOJTJNQPSUBOUJOUIFEFWFMPQNFOUPGBIFBMUIZQSFHOBODZ8FTIPXFE UIBU UIF FYQSFTTJPO PG WBSJPVT QFSJDFMMVMBSBDUJOH QSPUFBTFT WBSJFE CFUXFFO EFDJEVBM TFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBCBTBMJT %# BOEEFDJEVBQBSJFUBMJT %1 'VS UIFSNPSF V/, DFMMT $%

(30) BOE NBDSPQIBHFT $%

(31) XFSF QSFTFOU JO BMM EFDJEVBM UJTTVFTBOEPOMZUIFQFSDFOUBHFPGV/,DFMMTEJGGFSFECFUXFFOUIFUJTTVFT5IFEJGGFSFO UJBMQSFTFODFPGTFWFSBMQSPUFBTFTFOBCMFEIZQPUIFTJTJOHBCPVUUIFJSSFHVMBUJPO JFCZ QSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT UIF&75BOEPSJNNVOFDFMMT BTXFMMBTUIFJSGVODUJPOT FHJOJNNVOFDFMMJO¹MUSBUJPO USPQIPCMBTUJOWBTJPOBOEPSWBTDVMBSJTBUJPO 'JHVSF 61"3BOE.5..1FYQSFTTJPOBQQFBSFESFHVMBUFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFT BOEPSV/,DFMMT XIFSFBTUIFQSFTFODFPGV1" .5 .5 BOE.5..1BQQFBSFE SFHVMBUFECZUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU"MMQSPUFBTFTXFSFFYQSFTTFECZUIF&75BOE NJHIUCFJOWPMWFEJOUSPQIPCMBTUJOWBTJPO.5BOE.5..1BSFLOPXODBOEJEBUFT JOSFHVMBUJOHBOHJPHFOFTJTBOEUPHFUIFSXJUIUIFJSEJGGFSFOUJBMFYQSFTTJPOUIJTTVHHFTUT UIBUUIFZNBZOPUPOMZTVQQPSUEFDJEVBMSFNPEFMMJOHBOEUSPQIPCMBTUJOWBTJPOEVSJOH. .

(32) $IBQUFS. JNQMBOUBUJPO CVU BMTP QBSUJBMMZ BDDPVOU GPS UIF WBTDVMBS DIBOHFT BU UIF JNQMBOUBUJPO TJUF'JOBMMZ XFTIPXEJGGFSFODFTJOQSPUFBTFFYQSFTTJPOBTHFTUBUJPOQSPHSFTTFT"CFU UFS VOEFSTUBOEJOH PG EFDJEVBMJTBUJPO NBZ DPOUSJCVUF UP OFX JOTJHIUT JO DVSSFOUMZ OPO FYQMJDBCMF QBUIPMPHJDBM FWFOUT BTTPDJBUFE XJUI QSFHOBODZ TVDI BT NJTDBSSJBHFT BOE QSFFDMBNQTJB. .

(33)

No results found