Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?

Hele tekst

(1)Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders? Plaisier, G.M.. Citation Plaisier, G. M. (2008, May 7). Angiogenesis, proteases and angiogenic factors during the inception of pregnancy. Crucial contributors or trivial bystanders?. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12861 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12861. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) $IBQUFS 4VNNBSZ4BNFOWBUUJOH.

(3)

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¹OBMMZUIFGPSNBUJPOPG DBQJMMBSJFTBOEUIFSFDSVJUNFOUPGQFSJDFMMVMBSTNPPUINVTDMFDFMMT/VNFSPVTGBDUPST BSF JOWPMWFE JO UIFTF QSPDFTTFT FH WBTDVMBS FOEPUIFMJBM HSPXUI GBDUPS 7&(' QMB DFOUBM HSPXUI GBDUPS 1M(' BOHJPQPJFUJOT BOE QSPUFBTFT FBDI PG XIJDI DBO SFHVMBUF UIFQSPDFTTJOEJGGFSFOUXBZT1FSJDFMMVMBSQSPUFPMZTJTQMBZTBOJNQPSUBOUSPMFJOBOHJP HFOFTJTCFJOHSFRVJSFEGPSFOEPUIFMJBMDFMMNJHSBUJPO JOWBTJPOBOEUVCFGPSNBUJPO,FZ SFHVMBUPSTPGQSPUFPMZTJTCFMPOHUPUIFGBNJMZPGNBUSJYNFUBMMPQSPUFJOBTFT ..1T JO QBSUJDVMBS UP UIF TVCHSPVQ PG NFNCSBOFUZQF NBUSJY NFUBMMPQSPUFJOBTFT .5..1T BOEUPUIFQMBTNJOQMBTNJOPHFOTZTUFN)PXFWFS OFJUIFSUIFUJNJOHPGWBTDVMBSHSPXUI EVSJOHUIFNFOTUSVBMDZDMFBOEJNQMBOUBUJPO OPSUIFNFDIBOJTNTCZXIJDIWFTTFMTBSF GPSNFEBSFDVSSFOUMZDPNQMFUFMZVOEFSTUPPE *O $IBQUFS XF TUVEJFE UIF FYQSFTTJPO PG ..1T BOE VSPLJOBTFUZQF QMBTNJOPHFO BDUJWBUPS V1" CZ IVNBO FOEPNFUSJBM NJDSPWBTDVMBS FOEPUIFMJBM DFMMT I&.7&$ BOE UIFJSJOWPMWFNFOUJOUIFGPSNBUJPOPGDBQJMMBSZUVCFT8FEFNPOTUSBUFEUIBUCPUIV1" QMBTNJO BOE ..1T FYQSFTTFE CZ I&.7&$ DPOUSJCVUF UP UIF JOWBTJPO BOE UVCVMBS TUSVDUVSF GPSNBUJPO PG I&.7&$ JO % ¹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

(5) JOIJCJUJOH.5..1BSFTUSPOHMZJOGBWPVSPGBDPOUSJCVUJPOPG.5..1JODBQJMMBSZ MJLFUVCFGPSNBUJPOCZI&.7&$5IJTXBTBTUSJLJOH¹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¹OEJOHTTVQQPSUFBSMJFSJOWJUSPEBUBPOUIFSFHVMBUPSZSPMFPG.5..1JOFOEPNFUSJBM BOHJPHFOFTJT"EEJUJPOBMMZ .5..1BQQFBSTUPCFBTTPDJBUFEXJUIFOEPNFUSJBMOFP WBTDVMBSJTBUJPOBTXFMM. . 8IFSFBTUIFQSFWJPVTDIBQUFSTDPODFOUSBUFPOFOEPNFUSJBMBOHJPHFOFTJT $IBQUFST GPDVTPOEFDJEVBMBOHJPHFOFTJT8FEFNPOTUSBUFEJO$IBQUFSUIBUUIFIVNBOCMBTUP DZTUJTBCMFUPTUJNVMBUFJOWJUSPBOHJPHFOFTJTWJBUIFQSPEVDUJPOPGTJHOJ¹DBOUBNPVOUT PGWBTDVMBSFOEPUIFMJBMHSPXUIGBDUPS" 7&('" 5IJTJOEVDJOHFGGFDUXBTDPVOUFSBDUFE CZBEEJOHTPMVCMF7&('3 ºU 0UIFSNFEJBUPST XIJDIIBWFCFFOEFTDSJCFEBTQSP EVDFE CZ UIF FBSMZ FNCSZPUSPQIPCMBTU IBE OP FGGFDU PO UVCF GPSNBUJPO CZ I&.7&$ 5IJTDPO¹SNFEUIFIZQPUIFTJTUIBU7&('"QMBZTBLFZSPMFEVSJOHFBSMZQSFHOBODZBOE TVQQPSUTUIF¹OEJOHUIBU7&('"FYQSFTTJPOJTSFEVDFEJOUSPQIPCMBTUJDUJTTVFBOEJO NBUFSOBMFOEPNFUSJVNPGSFDVSSFOUNJTDBSSJBHFDBTFT $IBQUFSFWBMVBUFTWBTDVMBSBEBQUBUJPOUPJNQMBOUBUJPOCZTUVEZJOHWBTDVMBSJTBUJPOBOE BOHJPHFOJDGBDUPSTJOEFDJEVBMTFDSFUPSZFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBQBSJFUBMJT %1 BOE CBTBMJT %# PG¹STUUSJNFTUFSQSFHOBODJFT5IFWBTDVMBSJTBUJPOQBUUFSOEJGGFSFEBNPOH UIFUISFFUJTTVFT GPSFYBNQMFBOFOIBODFEWBTDVMBSBOEMVNJOBMTVSGBDFBOESFEVDFE WFTTFMEFOTJUZXFSFGPVOEBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF5IJTSBJTFERVFTUJPOTSFHBSEJOHUIF SFHVMBUJPOPGEFDJEVBMWBTDVMBSJTBUJPO$PNQBSJOHUIFUISFFUJTTVFTQSPWJEFEJOGPSNB UJPO BCPVU UIF SFHVMBUJPO PG WBTDVMBSJTBUJPO BOE TIPXFE UIBU CPUI QSFHOBODZJOEVDFE IPSNPOFTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 JOºVFODFEWBTDVMBSJTBUJPO 5IFPCTFSWFEWBTDVMBSEJGGFSFODFTXFSFBMTPDPSSFMBUFEUPUIFEJGGFSFOUJBMFYQSFTTJPOPG BOHJPHFOJDGBDUPST7&('"N3/"TBOEQSPUFJOTXFSFBCVOEBOUMZ CVUOPUEJGGFSFOUJBMMZ FYQSFTTFEJOBMMEFDJEVBMUJTTVFTBOE,%3 ºUBOE7&('"QSPUFJOTXFSFFYQSFTTFEPO.

(6) 4VNNBSZ4BNFOWBUUJOH. FOEPUIFMJVNPGCPUI%#BOE%15IFTF¹OEJOHTTVHHFTUBSPMFGPS7&('"JOTVQQPSUJOH EFDJEVBM BOHJPHFOFTJT UISPVHIPVU JNQMBOUBUJPO BOE GVSUIFS DPO¹SN UIF IZQPUIFTJT PG 7&('"CFJOHBOJNQPSUBOUGBDUPSEVSJOHJNQMBOUBUJPO 0UIFSNFEJBUPST MJLF1M('BOEUIFBOHJPQPJFUJOT BQQFBSFEUPIBWFBTQFDJ¹DSPMFBUUIF JNQMBOUBUJPOTJUF5IFTFGBDUPSTNBZ QBSUJBMMZ BDDPVOUGPSUIFWBTDVMBSDIBOHFTBUUIF TJUFPGFNCSZPOJDJNQMBOUBUJPOJOEFDJEVBCBTBMJT 1SPUFPMZTJTJTFTTFOUJBMGPSEFDJEVBMEFWFMPQNFOUEVSJOHFNCSZPOJDJNQMBOUBUJPO5IFSF GPSF UIF EFDJEVBM FYQSFTTJPO PG QFSJDFMMVMBS QSPUFBTFT XBT TUVEJFE JO $IBQUFS 5IF FYQSFTTJPOPG.5..1TBOEVSPLJOBTFVSPLJOBTFSFDFQUPS V1"V1"3 WBSJFECFUXFFO EFDJEVB CBTBMJT %# EFDJEVB QBSJFUBMJT %1 BOE EFDJEVBM TFDSFUPSZ FOEPNFUSJVN %4& 5IJT FOBCMFE IZQPUIFTJTJOH BCPVU UIFJS SFHVMBUJPO CZ QSFHOBODZJOEVDFE IPS NPOFT JNNVOFDFMMTBOEPSUIFFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTU &75 BOEUIFJSSFMBUJPOTIJQ XJUI EFDJEVBM SFNPEFMMJOH USPQIPCMBTU JOWBTJPO BOE WBTDVMBSJTBUJPO V1"3 BOE .5 ..1BQQFBSFEUPCFSFHVMBUFECZQSFHOBODZJOEVDFEIPSNPOFTBOEV1" .5 .5 BOE.5..1CZ&75"MMQSPUFBTFTXFSFFYQSFTTFECZUIF&75UIFNTFMWFTBOENJHIU CFJOWPMWFEJOUSPQIPCMBTUJOWBTJPO'VSUIFSNPSF .5BOE.5..1NBZBMTPSFHV MBUFWBTDVMBSJTBUJPOBUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF "EEJUJPOBMMZ EFDJEVBM WBTDVMBSJTBUJPO BOE JUT SFHVMBUJPO XFSF DPNQBSFE CFUXFFO FBSMZ BOE MBUF ¹STUUSJNFTUFS JO $IBQUFS BOE "T HFTUBUJPO QSPHSFTTFT WBTDVMBS BEBQUB UJPODPOUJOVFTBOEJTSFQSFTFOUFECZEFDSFBTFEWFTTFMEFOTJUZBOEBOPOTJHOJ¹DBOUJO DSFBTFEMVNJOBMTVSGBDFJO%#BOE%15IFTFWBTDVMBSDIBOHFTDPSSFMBUFEXJUIJODSFBTFE FOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOPG1M('BOE7&('"JOMBUF¹STUUSJNFTUFS"MTP EFDSFBTFEUPUBM BOEFOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOPG.5 .5BOE.5..1QSPUFJOTXFSFPCTFSWFEJOMBUFS HFTUBUJPO XIJDINJHIUGVODUJPOJODPOUSPMMJOHBUPPEFTUSVDUJWFJO¹MUSBUJPOPGFOEPUIFMJBM DFMMTBOEFYUSBWJMMPVTUSPQIPCMBTUT $IBQUFS EFTDSJCFT WBTDVMBS BEBQUBUJPO UP JNQMBOUBUJPO JO NJTTFE BCPSUJPOT " TJH OJ¹DBOU EFDSFBTFE WFTTFM EFOTJUZ BOE JODSFBTFE MVNJOBM TVSGBDF XBT EFNPOTUSBUFE JO %# BOE %1 JO EFDJEVB PG NJTDBSSJBHFT 4USJLJOHMZ UIFTF EJGGFSFODFT JO WBTDVMBSJTBUJPO QBUUFSOTSFTFNCMFUIFEJGGFSFODFTCFUXFFOFBSMZBOEMBUF¹STUUSJNFTUFSWBTDVMBSJTBUJPO TVHHFTUJOH UIBU UPP GBTU NBUVSJOH WBTDVMBUVSF JT BTTPDJBUFE XJUI UIF QBUIPHFOFTJT PG NJTDBSSJBHFT 5IF WBTDVMBS EJGGFSFODFT CFUXFFO NJTTFE BCPSUJPOT BOE DPOUSPMT DPSSFMBUFE XJUI UIF EJGGFSFOUJBM FYQSFTTJPO PG BOHJPHFOJD GBDUPS TIPXJOH BO JOEVDUJPO PG 7&('" 7&(' SFDFQUPS BOE ºUBOE ,%3 UIF BOHJPQPJFUJOT "OH BOE "OH BOHJPQPJFUJO SF DFQUPS5*& .5BOE.5..1BOESFEVDUJPOPG.5..1BUUIFJNQMBOUBUJPOTJUF 'VSUIFSNPSF UIFFOEPUIFMJBMFYQSFTTJPOPGºU ,%3 .5BOE.5..1BOUJHFOTXFSF. .

(7) $IBQUFS. FOIBODFEJO%1BOE%#PGNJTTFEBCPSUJPOTDBTFT4VSQSJTJOHMZ QMBDFOUBMHSPXUIGBDUPS 1M(' UIFNPTUSFHVMBUFEGBDUPSJOVODPNQMJDBUFE¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB BQQFBSTOPU UPCFJOWPMWFEJOUIFQBUIPHFOFTJTPGNJTTFEBCPSUJPOT %JGGFSFOUJBMJOºBNNBUPSZPSBQPQUPUJDFWFOUT JOSFTQPOTFUPGPFUBMEFBUI XFSFFYDMVEFE JOPVSTQFDJNFOT TJODFDBTFTBOEDPOUSPMTTIPXFEFRVBMBNPVOUTPGQSPMJGFSBUJPOBOE BQPQUPTJTBOEDPNQBSBCMFOVNCFSTPGV/,DFMMTJO%1BOE%#)PXFWFS VUFSJOFOBUV SBMLJMMFS V/, DFMMTOVNCFSTXFSFTJHOJ¹DBOUMZJODSFBTFEJO%4&.PTUSFQPSUTPOUIF SFMBUJPOPGV/,DFMMTUPNJTDBSSJBHFTEFTDSJCFJODSFBTFEOVNCFSTPGV/,DFMMTJOSFDFQ UJWFFOEPNFUSJVNPGQBUJFOUTXJUISFDVSSFOUNJTDBSSJBHFT 3. 5IFBCVOEBOUQSFTFODF PGV/,DFMMTJOPVS%4&TBNQMFTNBZSFºFDUUIFTFPCTFSWBUJPOT. . $VSSFOULOPXMFEHFTVHHFTUTUIBUUIFQBUIPHFOFTJTPGQSFFDMBNQTJB 1& JODMVEFTEF GFDUJWF WBTDVMBS SFNPEFMMJOH PG NBUFSOBM TQJSBM BSUFSJFT OPOJOWBTJPO PG USPQIPCMBTUT QMBDFOUBMJOTVG¹DJFODZBOEJTDIFNJBBOEUIBUGPFUBMHSPXUISFTUSJDUJPO '(3 IBTCFFO QSPQPTFEUPPSJHJOBUFGSPNEFGFDUJWFBOHJPHFOJDGBDUPSFYQSFTTJPOBOEBOHJPHFOFTJTJO QMBDFOUBMWJMMJJOSFTQPOTFUPSFMBUJWFMZIJHIPYZHFOMFWFMT 8IFUIFS EFDJEVBM BOHJPHFOFTJT JT BMTP BGGFDUFE XBT TUVEJFE JO$IBQUFS 8F TIPXFE UIFEJGGFSFOUJBMN3/"FYQSFTTJPOPGWBSJPVTBOHJPHFOJDGBDUPSTJO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB PGUIJSEUSJNFTUFS1&BOE'(3QBUJFOUTDPNQBSFEUPNBUDIFEDPOUSPMT5IFFYQSFTTJPO PG7&('" 1M(' ,%3 "OH "OHBOE5*&BQQFBSFEVOSFHVMBUFEJO'(3DBTFTBOE 1M(' "OHBOE5*&BQQFBSFEVQSFHVMBUFEJO1&DBTFT4JHOJ¹DBODFXBTOPUSFBDIFE XIJDIJTQSPCBCMZEVFUPUIFMBSHFJOUFSJOEJWJEVBMWBSJBUJPO5IJTJTSBUIFSOPSNBMGPSB QJMPUTUVEZCVUSFTUSJDUTEBUBJOUFSQSFUBUJPO)PXFWFS UIFUPGPMEHFOFJOEVDUJPO JO UIFTF TNBMM HSPVQT QSPNJTFT TJHOJ¹DBOU EJGGFSFODFT JO FYQBOEFE HSPVQT 5IF FBSMZ ¹STUUSJNFTUFSDIBOHFTJOBOHJPHFOJDGBDUPSFYQSFTTJPONBZXFMMPDDVSBTBDPNQFOTB UPSZNFDIBOJTN CVUJOUVSONBZVOJOUFOUJPOBMMZJOEVDFJODSFBTFEOPOCSBODIJOHBOHJP HFOFTJT BMUFSFEEFDJEVBMBOEQMBDFOUBMWBTDVMBSJTBUJPOBOEJOTVG¹DJFODZUIBUSFTVMUJO1& BOEPS'(3EVSJOHMBUFHFTUBUJPO *O $IBQUFS UIF SFTVMUT PG UIF TUVEJFT PG UIJT UIFTJT BSF EJTDVTTFE 5IF PCUBJOFE LOPXMFEHFHFOFSBUFEUISPVHIUIJTUIFTJTBEETUPBCFUUFSVOEFSTUBOEJOHPGQIZTJPMPHJD BOEQBUIPMPHJDDPOEJUJPOTSFHBSEJOHNFOTUSVBUJPOBOEQSFHOBODZ"EEJUJPOBMMZ SFDPN NFOEBUJPOTGPSGVUVSFSFTFBSDIBSFHJWFO$IBQUFSQSPWJEFTB¹OBMDPODMVTJPO.

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±T ;PXFM EF NBOJFS XBBSPQ OJFVXF WBUFO XPSEFO HFWPSNE BMT EF UJNJOH WBO WBTDVMBJSF HSPFJJOEFNFOTUSVFMFDZDMVTFOEFFNCSZPOBMFJNQMBOUBUJF [JKOUPUPQIFEFOHSPUFO EFFMTPOCFLFOE *O )PPGETUVL XPSEU EF FYQSFTTJF WBO ..1±T FO V1" EPPS IVNBOF FOEPNFUSJBMF NJDSPWBTDVMBJSFFOEPUIFFMDFMMFO I&.7&$ FOIVOCFUSPLLFOIFJECJKEFWPSNJOHWBO DBQJMMBJSFOJOWJUSPCFTUVEFFSE;PXFMV1"BMT..1±TCMJKLFOFFOSPMUFTQFMFOCJKIFUUPU TUBOE LPNFO WBO DBQJMMBJSFO EPPS I&.7&$ /BBTU V1" XFSEFO WFSTDIJMMFOEF ..1±T BBOHFUSPGGFOJOEF[FDFMMFO )FU JT CFLFOE EBU .5..1 .5..1 FO .5..1 BOHJPHFOFTF LVOOFO JOEVDF SFO FOEBUIVON3/"OJWFBVTUJKHUUJKEFOTDBQJMMBJSWPSNJOHJOWJUSP&FOFYQFSJNFOUEBU HFCSVJLNBBLU WBO UXFF ..1SFNNFST UJTTVF JOIJCJUPS PG NBUSJY NFUBMMPQSPUFJOBTFT. .

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±TFOIVODPSSFMBUJFNFUWBTDVMBSJTBUJFJOIVNBBOFOEPNFUSJVN"MMF.5..1±T XFSEFOBBOHFUPPOEJOEJWFSTFDFMUZQFOJOIFUFOEPNFUSJVNFOXBSFOWFSNJOEFSEBBO XF[JHUJKEFOTEFWSPFHFTFDSFUPJSFGBTFWBOEFDZDMVT%JUXJKTUPQFFOCJKESBHFWBO.5 ..1±T BBO EF TUBCJMJTBUJF WBO IFU FOEPNFUSJVN JO WPPSCFSFJEJOH PQ EF FNCSZPOBMF JNQMBOUBUJF"MMFFO.5 .5FO.5..1BOUJHFOFOLXBNFOUPUFYQSFTTJFJOFOEP UIFFMDFMMFO %F[F WBTDVMBJSF FYQSFTTJF DPSSFMFFSEF NFU BOHJPHFOF QFSJPEFO HFEVSFOEF EFNFOTUSVFMFDZDMVT%F[FCFWJOEJOHFOPOEFSTUFVOFOFFSEFSFEBUBNFUCFUSFLLJOHUPU EFSPMWBO.5..1JOFOEPNFUSJVNBOHJPHFOFTF#PWFOEJFOMJKLU.5..1PPLHF BTTPDJFFSENFUOFPWBTDVMBSJTBUJFJOIVNBBOFOEPNFUSJVN %FFFSTUFIPPGETUVLLFOCFTDISJKWFOBOHJPHFOFTFJOIFUFOEPNFUSJVN NBBSEF)PPGE TUVLLFOUNSJDIUFO[JDIPQBOHJPHFOFTFJOIVNBBO¹STUUSJNFTUFSEFDJEVB%JFSNP EFMMFOUPOFOBBOEBUIFUFNCSZP[JKOJNQMBOUBUJFWPPSCFSFJEUEPPSIFUTUJNVMFSFOWBO BOHJPHFOFTF WPPSEBUTQSBLFJTWBOGZTJFLDPOUBDUUVTTFOFNCSZPFOFOEPNFUSJVN*O )PPGETUVLXPSEUBBOHFUPPOEEBUEFIVNBOFCMBTUPDZTUJOTUBBUJTUPUIFUTUJNVMFSFO WBOJOWJUSPBOHJPHFOFTFEPPSEFQSPEVDUJFWBOTJHOJ¹DBOUFIPFWFFMIFEFO7&('"%JUFG GFDULPOXPSEFOHFSFNEEPPSUPFWPFHJOHWBOPQMPTCBBSºU&FSEFSXFSEBMBBOHFUPPOE EBU7&('"nnOWBOEFFFSTUFHFOFOJTEJFHFBDUJWFFSEXPSEUUJKEFOTEFFNCSZPOBMFPOU XJLLFMJOHJOEFQSFJNQMBOUBUJFQFSJPEF%FIZQPUIFTFEBU7&('"FFOTMFVUFMSPMWFSWVMU CJK IFU UPU TUBOE LPNFO WBO FFO KPOHF [XBOHFSTDIBQ XPSEU WFSEFS CFWFTUJHE EPPS EF PCTFSWBUJFEBUEF7&('"FYQSFTTJFJOUSPGPCMBTUXFFGTFMWFSNJOEFSEJTJOFOEPNFUSJVN WBOQBUJqOUFONFUIFSIBBMEFNJTLSBNFO )PPGETUVL CFTUVEFFSU EF BBO JNQMBOUBUJF HFSFMBUFFSEF WBTDVMBJSF WFSBOEFSJOHFO %BBSUPFXFSEFOIFUWBBUQBUSPPOFOEFFYQSFTTJFWBOBOHJPHFOFGBDUPSFOCFQBBMEJOF USJNFTUFSEFDJEVBBMTFDSFUPJSFOEPNFUSJVN %4& EFDJEVBQBSJqUBMJT %1 FOEFDJEVB CBTBMJT %# %F[FEFDJEVBMFXFFGTFMTUPPOEFOFFOWFSTDIJMMFOEWBBUQBUSPPO;PUPPOEF EFDJEVB CBTBMJT EF QMBBUT WBO JNQMBOUBUJF FFO UPFHFOPNFO UPUBMF WBTDVMBJSF PQQFS WMBLUFJOWFSHFMJKLJOHNFU%1FO%4&.

(10) 4VNNBSZ4BNFOWBUUJOH. )FUWFSHFMJKLFOWBOEFESJFXFFGTFMTUPPOEFEBU[PXFM[XBOHFSTDIBQTHFuOEVDFFSEFIPS NPOFOBMTEFFYUSBWJMMFV[FUSPGPCMBTU &75 WBTDVMBSJTBUJFCFuOWMPFEFO8FMLFNFEJBUP SFOCFUSPLLFO[JKOCJKEFSFHVMBUJFWBOEF[FWBTDVMBJSFWFSBOEFSJOHFOJOEFWFSTDIJMMFOEF UZQFOEFDJEVBXFSECFTUVEFFSEJO )PPGETUVL7&('"N3/"FOQSPUFuOFOLXBNFO VJUCVOEJHUPUFYQSFTTJFJOBMMFUZQFOEFDJEVB7&('"QSPUFuOFO[PXFMBMTEFSFDFQUPSFO WPPS 7&('" ,%3 FO ºU XFSEFO BBOHFUSPGGFO PQ FOEPUIFFMDFMMFO JO [PXFM %# BMT %17&('MJKLUEVTBOHJPHFOFTFUFPOEFSTUFVOFOJOBMMFPOEFS[PDIUFEFDJEVBUZQFO%JU CFWFTUJHUXFEFSPNEFIZQPUIFTFEBU7&('"FFOCFMBOHSJKLFSPMTQFFMUJOIFUJNQMBOUB UJFQSPDFT "OEFSFNFEJBUPSFO [PBMTQMBDFOUBMHSPXUIGBDUPS 1M(' FOEFBOHJPQPJFUJOFO LXBNFO WFSIPPHEUPUFYQSFTTJFJOEFDJEVBCBTBMJT %# ;JKMJKLFOEVTTQFDJ¹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¹MUSBUJFWBOFOEPUIFFMFOUSPGPCMBTUDFMMFO )PPGETUVLCFTDISJKGUEFWBTDVMBJSFBBOQBTTJOHFOBBOJNQMBOUBUJFJONJTTFEBCPSUJPOT ." JOWFSHFMJKLJOHNFUPOHFDPNQMJDFFSEF[XBOHFSTDIBQQFO&FOTJHOJ¹DBOUBGHFOP NFOWBBUEJDIUIFJEFOMVNFOPQQFSWMBLUFXFSEFOBBOHFUPPOEJO%#FO%1WBONJTTFE BCPSUJPOT%FWFSTDIJMMFOJOWBBUQBUSPOFOUVTTFO."FODPOUSPMFT[JKOWFSHFMJKLCBBSNFU EFHFWPOEFOWFSTDIJMMFOUVTTFOWSPFHFFOMBUF¹STUUSJNFTUFS[XBOHFSTDIBQQFO%JULBO EVJEFOPQIFUUFWSPFHVJUSJKQFOWBOIFUWBBUCFEJO.". .

(11) $IBQUFS. %FWFSTDIJMMFOPQWBTDVMBJSHFCJFEDPSSFMFSFONFUWFSTDIJMMFOEFFYQSFTTJFWBOBOHJPHFOF GBDUPSFO."EFDJEVBUPPOEFFFOWFSIPPHEFFYQSFTTJFWBO7&('" 7&('SFDFQUPSFO ºU ,%3 EFBOHJPQPJFUJOFO"OHBOE"OH BOHJPQPJFUJOFSFDFQUPS5*&.5FO .5..1 FO WFSMBBHEF FYQSFTTJF WBO .5..1 JO EFDJEVB CBTBMJT 7FSEFS CMFFL EF FYQSFTTJFWBOºU ,%3 .5FO.5..1WFSIPPHEJOFOEPUIFFMDFMMFOJO%#FO%1 WBO ." 1M(' EF NFFTU HFSFHVMFFSEF GBDUPS JO POHFDPNQMJDFFSEF [XBOHFSTDIBQQFO MJKLUOJFUCFUSPLLFOCJKEFQBUIPHFOFTFWBO." %FNPHFMJKLIFJEEBUEFWFSTDIJMMFOUVTTFOCFJEFHSPFQFOWFSPPS[BBLUXPSEFOEPPSPOU TUFLJOH FO BQPQUPTF JO SFBDUJF PQ GPFUBMF EPPE MJKLU WFSXPSQFO UF LVOOFO XPSEFO %F NJTTFEBCPSUJPOFOEFDPOUSPMFHSPFQUPOFOOBNFMJKLWFSHFMJKLCBSFBQPQUPTF QSPMJGF SBUJF FO POUTUFLJOHTQBSBNFUFST "MMFFO IFU BBOUBM V/, DFMMFO JO %4& XBT TJHOJ¹DBOU WFSIPPHE JO NJTTFE BCPSUJPOT &OLFMF QVCMJDBUJFT PWFS EF SFMBUJF WBO V/, DFMMFO NFU NJTLSBNFO XJK[FO PQ FFO WFSIPPHE BBOUBM V/, DFMMFO JO SFDFQUJFG FOEPNFUSJVN WBO QBUJqOUFONFUIFSIBBMEFNJTLSBNFO%FWFSIPPHEFBBOXF[JHIFJEWBO/,DFMMFOJO%4& [PVEJULVOOFOXFFSTQJFHFMFO. . 3FDFOUF JO[JDIUFO TVHHFSFSFO EBU QSFFDMBNQTJF JT HFBTTPDJFFSE NFU WFSTUPPSEF SF NPEFMMFSJOHWBONBUFSOBMFTQJSBBMBSUFSJqO HFWPMHEEPPSOPOJOWBTJFWBOUSPGPCMBTUFO QMBDFOUBJOTVG¹DJqOUJFFOJTDIFNJF*OUSBVUFSJFOFHSPFJWFSUSBHJOH *6(3 MJKLUUFXPSEFO WFSPPS[BBLUEPPSSFMBUJFWFIZQFSPYJF HFWPMHEEPPSBOHJPHFOFTFFOFYQSFTTJFWBOBOHJP HFOFGBDUPSFOJOWJMMJ0GPPLEFDJEVBMFBOHJPHFOFTFFFOSPMTQFFMU XPSEUPOEFS[PDIUJO )PPGETUVL%FFYQSFTTJFWBOBOHJPHFOFGBDUPSFOJOFUSJNFTUFSEFDJEVBWBOVJUFJOEF MJKLF1&FO*6(3QBUJqOUFOJTWFSHFMFLFONFUEFFYQSFTTJFJOEFDJEVBWBOFFOHFNBUDIUF DPOUSPMFHSPFQ%FFYQSFTTJFWBO7&('" 1M(' ,%3 "OH "OHFO5*&XBTWFSIPPHE JO*6(3 FOEFFYQSFTTJFWBO1M(' "OHFO5*&XBTWFSIPPHEJO1&7BOXFHFEFHSPUF JOUFSJOEJWJEVFMFWFSTDIJMMFOJOEF[FQJMPUTUVEJF[JKOEFCFWJOEJOHFOOJFUTJHOJ¹DBOU%JU CFNPFJMJKLUEFJOUFSQSFUBUJF FDIUFSEFNBBMJOEVDUJFEPFUTJHOJ¹DBOUFWFSTDIJMMFO WFSXBDIUFOCJKHSPUFSFHSPFQFO%FFUSJNFTUFSWFSTDIVJWJOHFOJOEFFYQSFTTJFWBOBOHJ PHFOFGBDUPSFOMJKLFOUFGVODUJPOFSFOBMTFFODPNQFOTBUJFNFDIBOJTNF%JUWFSTUPPSEF FYQSFTTJFQBUSPPO LBO UFHFMJKLFSUJKE OPOCSBODIJOH BOHJPHFOFTF WFSPPS[BLFO NFU WFS TUPPSEFEFDJEVBMFWBTDVMBSJTBUJFFO1&FO*6(3JOFFOMBUFSUSJNFTUFSUPUHFWPMH *O)PPGETUVLXPSEFOEFSFTVMUBUFOWBOEF[FUIFTJTCFEJTDVTTJFFSE FOXPSEFOBBOCF WFMJOHFOHFEBBOWPPSUPFLPNTUJHPOEFS[PFL)PPGETUVLHFFGUCFLOPQUEFDPODMVTJFT WBOEF[FUIFTJTXFFS.

(12)

No results found