UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009-2010
ANESTHESIE BIJ WINDHONDEN
door
Lynn MOSSELMANS
Promotor: Prof. Dr. I. Polis Literatuurstudie in het kader
van de Masterproef
II De auteur geeft de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik.
Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
III
WOORD VOORAF
Het idee om een literatuurstudie te schrijven die de problematiek van de anesthesie bij de windhond behandelde, kwam er naar aanleiding van een vraag van de tante van mijn vriend. Zij heeft namelijk 2 windhonden, en als er een chirurgische ingreep moest gebeuren, kwam daar altijd een bepaald anesthesieprotocol bij kijken. Zij vroeg me waarom windhonden zo gevoelig zijn aan bepaalde anesthetica. Ik begon me in de literatuur te verdiepen en kreeg interesse voor het ras en wou meer weten over de rasspecifieke problemen. Vandaar mijn voorstel aan Prof. Dr. I. Polis om hierover een literatuurstudie te maken.
Via deze weg wil ik mij in eerste instantie richten tot mijn promotor Prof. Dr. I. Polis. Ondanks de drukke periode vond zij toch de tijd om mij te helpen bij het realiseren van deze literatuurstudie. Ik ben haar zeer dankbaar voor de vele tips en aanbevelingen, en voor het uitlenen van verscheidene boeken. Het was zeer prettig werken en ik vond het een genoegen om haar als promotor te hebben!
Uiteraard wil ik ook mijn ouders bedanken. Dankzij hun heb ik de mogelijkheid gekregen om deze studie te volgen.
En natuurlijk mag ik mijn vriend Dimitri niet vergeten. Ook dit jaar heeft hij me weer gesteund door dik en dun. De steun die ik de afgelopen jaren van hem heb gekregen, betekent enorm veel voor me, en het zorgt er ook voor dat ik deze studie tot een goed einde zal brengen. Zonder hem was me dit allemaal niet gelukt. Bedankt schat!
IV INHOUDSTAFEL
SAMENVATTING ____________________________________________________________ 1 INLEIDING – PROBLEEMSTELLING ______________________________________________ 2 LITERATUURSTUDIE _________________________________________________________ 3 1 Het verband tussen de rasspecifieke kenmerken van de windhond en hun anesthesie _ 3 2 de farmacokinetiek van anesthetica _________________________________________ 4 3 Sedatie en premedicatie __________________________________________________ 5 4 Intraveneuze anesthetica _________________________________________________ 5
4.1 Barbituraten ______________________________________________________________ 54.1.1 Thiopental ___________________________________________________________________ 6 4.1.2 Methohexital _________________________________________________________________ 7 4.2 Propofol _________________________________________________________________ 7
4.2.1 Werkingsmechanisme en effecten van propofol _____________________________________ 8 4.3 Ketamine ________________________________________________________________ 9 4.4 Etomidaat _______________________________________________________________ 10 4.5 Benzodiazepines __________________________________________________________ 10 4.6 Alfaxalone _______________________________________________________________ 11
5 Inhalatie anesthetica ____________________________________________________ 12
6 Algemeen besluit _______________________________________________________ 13
REFERENTIES ______________________________________________________________ 14
1
SAMENVATTING
In deze literatuurstudie wordt de problematiek van de anesthesie bij de windhond behandeld en worden de voor- en nadelen van verschillende anesthetica bij de windhond besproken.
Eerst wordt de oorsprong van de windhond en de rasspecifieke problemen aangehaald. De windhond is oa. gepredisponeerd voor het ontwikkelen van hyperthermie tijdens de anesthesie. De hogere spier- vet verhouding bepaalt sterk de keuze van het anestheticum, alsook de gebrekkige hepatische klaring van oa. de thiobarbituraten.
Greyhounds hebben een hogere haematocrietwaarde en een lager gehalte aan serum proteïnes en albumine. Dit fenomeen kan eventueel leiden tot een relatieve overdosage.
Deze rasspecifieke kenmerken maken dat de windhond gevoeliger is voor bepaalde anesthetica dan andere rashonden. Daarom wordt in deze literatuurstudie verder ingegaan op de belangrijkste anesthetica en hun voor- en nadelen bij de windhond.
Vooraleer er overgegaan wordt tot de beschrijving van de verschillende intraveneuze anesthetica, wordt kort de farmacokinetiek van de anesthetica, de sedativa en de premedicatie besproken.
Vervolgens worden de barbituraten, met name thiopental en methohexital in het bijzonder, besproken.
Het werkingsmechanisme en de effecten van propofol komen hierna aan de beurt. Ketamine, etomidaat, de benzodiazepines en alfaxalone worden op het einde van dit hoofdstuk besproken.
Als laatste wordt er uitleg gegeven over de inhalatieanesthetica en worden de voor- en nadelen van de verscheidene inhalatieanesthetica besproken.
2 Fig. 1: De typische uiterlijke kenmerken van de windhond
(bron : http://www.cactusjungle.com/blog/
uploads/whippets/whippet437x_1191991464500.jpg).
INLEIDING – PROBLEEMSTELLING
De windhond behoort tot een oude groep van hondenrassen die selectief gefokt werden voor het jagen op het zicht en bij zeer hoge snelheid. Vandaag wordt de windhond nog gehouden voor verschillende doeleinden, niet enkel voor behendigheidstesten en gehoorzaamheidstesten, maar ook als racehond, showhond en als huisdier (Vila et al, 1997).
De honden werden omwille van de jacht geselecteerd op hun uitgesproken
anatomische en fysische adaptaties, zoals een prominente spiermassa, lange ledematen en een diepe thorax (zie figuur ). Door dit selectieproces konden andere anatomische en fysiologische eigenaardigheden
meegeselecteerd worden, dewelke de anesthesie van deze honden risicovol maken (Vila et al.,1997). Eigenaars zijn meestal terughoudend wanneer ze hun windhond onder anesthesie moeten brengen voor een routinematige chirurgische ingreep, aangezien tijdens zo’n ingreep meestal algemene
anesthetica gebruikt worden dewelke een risico kunnen betekenen bij de windhond.
Het doel van deze literatuurstudie is om de specifieke problemen tijdens de anesthesie bij de windhond verder uit te diepen, en een overzicht te maken van alle anesthetica die geschikt zijn voor het gebruik bij de Greyhounds. De anesthetica die beter vermeden worden bij de windhond, zullen ook in het kort behandeld worden om uit te leggen waarom ze zo risicovol zijn.
3
LITERATUURSTUDIE
1 HET VERBAND TUSSEN DE RASSPECIFIEKE KENMERKEN VAN DE WINDHOND EN HUN ANESTHESIE
Er zijn een aantal rasspecifieke kenmerken die een belangrijke rol spelen in de anesthesie van de windhond.
1) Vele windhonden zijn door hun nerveuze aanleg gepredisponeerd voor het ontwikkelen van stressgerelateerde gastro-intestinale problemen en hyperthermie (Cuvelliez en Rondenay, 2002; Court, 1999). In tegenstelling tot bij maligne hyperthermie (een zeldzame genetische afwijking van de spieren) krijgen we bij deze vorm van hyperthermie wel een zeer goede respons wanneer we de patiënt onderdompelen in koud water en hem passende sedativa en analgetica toedienen (Court, 1999).
2) In vergelijking met andere hondenrassen heeft de windhond een hogere spier-vet verhouding;
slechts 17% van hun lichaamsgewicht bestaat uit vet, terwijl dit bij een gemengd hondenras 35% is (Sams et al., 1985). Door de geringe hoeveelheid vet is de windhond meer vatbaar voor hypothermie tijdens een anesthesie waarbij een anestheticum wordt gebruikt dat het thermoregulatorisch centrum onderdrukt (Court, 1999).
3) Windhonden hebben een hogere hematocrietwaarde (50% - 60%) en een lager gehalte aan serum proteïnes (6,5 mg/dL) en albumine. Door de lagere concentraties van het
serumalbumine bestaat de kans dat een anestheticum, dat voornamelijk aan proteïnen bindt, een groter effect zal uitoefenen in de windhond (men spreekt van relatieve overdosage) (Cuvelliez en Rondenay, 2002; Robinson et al., 1986; Robertson et al.,1992).
4) Windhonden vertonen een overgevoeligheid voor thiobarbituraten, zoals thiopental en thiamylal (deze worden gebruikt voor intraveneuze inductie van de anesthesie voorafgaand aan inhalatie-anesthesie, of als onderhoudsanestheticum bij korte chirurgische ingrepen) (Bogan, 1970). Na het gebruik van dergelijke thiobarbituraten is de herstelperiode bij de windhond veel langer (tot 8uur) dan bij een gemengde rashond (1 à 2 uur) (Court, 1999).
Er werd aangetoond dat er bij de Greyhound, in vergelijking met een gemengde rashond, een significant lagere hepatische klaring was van de thiobarbituraten. Daarnaast werd er
vastgesteld dat het eliminatieproces van de thiobarbituraten niet lineair was bij Greyhounds, zodat er verondersteld kan worden dat de enzymatische eliminatieprocessen verzadigd zijn (Sams en Muir, 1988).
Niet alleen thiobarbituraten, maar ook andere intraveneuze anesthetica (zoals propofol en methohexital) blijken bij de Greyhound trager geëlimineerd te worden, maar minder
uitgesproken dan de thiobarbituraten (Sams et al., 1985; Robertson et al.,1992; Zoran et al., 1993).
Er moet wel rekening worden gehouden met de interpretatie en precisie van deze
onderzoeken, aangezien de meerderheid uitgevoerd werd op de Greyhound en de resultaten
4 van deze testen toegepast werden op de windhond in het algemeen (Cuvelliez en Rondenay, 2002). Er wordt eveneens gesuggereerd dat andere niet-windhonden, oa. collies en terriërs, een gelijkaardige gevoeligheid bezitten voor anesthetica (Court, 1999).
5) Een aantal ziekten die frequenter voorkomen bij de windhond, kunnen een risico inhouden voor de anesthesie. Bij de Ierse wolfshond zien we een hogere incidentie aan dilatorische cardiomyopathie. Omwille van de mogelijke complicaties die deze ziekte met zich meebrengt, zou het beter zijn om ieder dier te onderzoeken op tekenen van hartinsufficiëntie voordat het onder anesthesie wordt gebracht (Court, 1999).
2 DE FARMACOKINETIEK VAN ANESTHETICA
De farmacokinetiek beschrijft het transport van geneesmiddelen in, door en uit het lichaam. Vanaf de plaats van toediening heeft het geneesmiddel een lange reis af te leggen en vele membranen te passeren om uiteindelijk de plaats van werking te bereiken. Belangrijke processen hierin zijn absorptie van het geneesmiddel vanaf de plek van toediening, het transport via het bloed naar de plaats van werking, extravasatie door diffusie of met transporteiwitten door de celmembraan en vervolgens hechting aan de receptor en/of de intracellulaire plaats van werking.
De meeste anesthetica binden aan plasmaproteïnen. Alleen de ongebonden fractie is beschikbaar voor transport naar de plaats van werking. Opioïden binden vooral aan alfa-1-zure glycoproteïnen en zwakke zuren zoals propofol binden vooral aan albumine (Hennis en Leusink, 2007a).
Omdat de windhond over een laag gehalte aan albumine beschikt, bestaat er een gevaar dat de anesthetica, na toediening aan de patiënt, niet voldoende aan albumine kunnen binden en er dus een te hoge vrije concentratie ontstaat met potentieel toxische gevolgen (Court, 1999; Cuvelliez en Rondenay, 2002).
Wateroplosbare geneesmiddelen worden gemakkelijk onveranderd uitgescheiden door de nieren. De meer lipofiele anesthetica moeten eerst wateroplosbaar gemaakt worden door metabolisatie in de lever. Het belangrijkste enzymsysteem dat de oxidatie katalyseert is het cytochroom P450.
In het algemeen ondergaan lipofiele anesthetica oxidatie, reductie en hydroxylering alvorens het product gekoppeld wordt aan een carrier zoals glutamine. Dit complex kan vervolgens uitgescheiden worden via de urine of de gal. Door de lagere hepatische klaring bij de windhond gebeurt het herstel na een anesthetische ingreep veel langzamer dan bij een andere rashond, omdat de metabolisatie van het anestheticum trager verloopt en er minder snel uitscheiding plaatsvindt (Sams en Muir, 1988).
5
3 SEDATIE EN PREMEDICATIE
Onder sedatie kunnen diagnostische ingrepen (zoals oa. RX, echografie, MRI,…) bij dieren
makkelijker uitgevoerd worden. Er kan eveneens een kleine chirurgische ingreep worden uitgevoerd, maar hiervoor moet bijkomstig een lokaal anestheticum en/of een narcotisch analgeticum toegediend worden (Gasthuys, 2009a).
De specifieke keuze van de premedicatie, afhankelijk van de patiënt en de chirurgische/anesthetische indicatie, is bovendien erg belangrijk. Bij de premedicatie worden farmacologische stoffen toegediend die de anesthesie gaan vergemakkelijken en deze veiliger maken voor het dier aangezien ze voor een hogere cardiovasculaire stabiliteit zorgen. Daarbij leidt de premedicatie ook tot een betere
perioperatieve analgesie en recovery (Gasthuys, 2009a; Waelbers et al., 2009). Door het toedienen van sedativa en/of tranquillizers (bv. ACP, midazolam, xylazine,…), zal de inductie van de anesthesie mooi en egaal verlopen, alsook het onderhoud. Tevens ziet men ook een reductie van de vereiste hoeveelheden anesthetica tijdens de chirurgische ingreep zelf (Gasthuys, 2009a; Lemke, 2007).
In de literatuur werden er tot nu toe geen problemen beschreven bij het toedienen van sedativa en/of tranquillizers aan windhonden.
4 INTRAVENEUZE ANESTHETICA
4.1 Barbituraten
Barbituraten (Fig. 2) werden tot voor kort frequent gebruikt als inductie- en onderhoudsmiddel van de anesthesie in de diergeneeskunde. Meer en meer worden ze echter vervangen door recenter ontwikkelde
anesthetica zoals propofol en alfaxalone (zie verder) (Hall en Chambers, 1987; Tsai et al., 2007). Toch worden ze af en toe nog gebruikt voor inductie en eventueel onderhoud van de anesthesie onder specifieke omstandigheden (bv. bij dieren met epilepsie en/of hersentrauma) (Court, 1999; Jackson et al., 2004). Ook voor de beoordeling van de laryngeale functie bij een hond gaat men thiopental toedienen
aangezien dit minder onderdrukking van de beweging van het arytenoïd geeft dan andere anesthetica (Jackson et al., 2004).
In dit hoofdstukje worden de tegenargumenten van barbituraten besproken, en wordt uitgelegd waarom barbituraten niet meer gebruikt worden voor anesthesie bij windhonden.
Thiamylal en thiopental zijn thiobarbituraten die een zwavelatoom bevatten in hun moleculaire structuur. Ze hebben een ultra-kort anesthetisch effect (5-15 minuten). Ook methohexital, een ultra- kort werkend oxybarbituraat, heeft deze eigenschappen. Pentobarbital daarentegen heeft een anesthetisch effect van 1 à 2 uur (Lumb en Jones, 1984).
Fig.2: De algemene structuur van barbituraten
6 Fig. 3: Thiopental
Fig. 4: Verdelingscurve van de barbituraten (Naar de Backer, 2008).
4.1.1 Thiopental
Barbituurzuur heeft geen centraal deprimerende werking omdat het niet doorheen de bloed-hersenbarriëre kan dringen omwille van zijn polaire groepen. Het inbrengen van een zwavelatoom op koolstofatoom nummer 2 zorgt voor een daling van de polariteit van de molecule, zodat het sneller doorheen de bloed-hersenbarriëre kan diffunderen, waardoor het geschikt wordt als inductie-anestheticum. Deze molecule wordt thiopental genoemd (Fig. 3) (De Backer, 2008).
Thiopental heeft een zeer korte
werkingsduur. Deze is niet te wijten aan een opstapeling in vetweefsel, maar aan een redistributie naar goed doorbloede weefsels (waaronder bv. spieren) en later naar het vetweefsel (Fig. 4) (Cursus bijzondere farmacologie; Brodie et al., 1952; Tsai et al., 2007).
De recovery van een op thiobarbituraten gebaseerde anesthesie bij de hond gebeurt door een redistributie van het anestheticum vanuit de hersenen naar de spieren en naar het vet. Tijdens deze
redistributie vindt er constant eliminatie plaats door metabolisatie van het anestheticum in de lever (Sams en Muir, 1988).
Herhaalde toedieningen van thiopental zorgen voor een opeenstapeling van het anestheticum in het vetweefsel en voor een saturatie in de andere weefsels. Dit leidt, tezamen met een laag
levermetabolisme, tot hoge plasmaspiegels van het anestheticum. Deze hoge plasmaspiegels van thiopental kunnen cardio-respiratoire depressie en een verlengde recoveryperiode veroorzaken bij de hond. Omwille van deze redenen is thiopental niet aangewezen als onderhoudsanestheticum bij de hond (Kästner, 2007; Branson, 2007).
Bij de windhond gebeurt het herstel, na gebruik van thiopental, bovendien veel trager dan bij andere rashonden. Dit komt enerzijds doordat de redistributie van thiopental naar het vetweefsel veel trager verloopt, anderzijds doordat de windhond zeer weinig vetweefsel heeft (met initieel hogere
plasmaspiegels), en tenslotte door de lagere hepatische klaring van thiopental bij de windhond (Sams et al., 1985; Robinson et al., 1986; Court, 1999). Hierdoor wordt thiopental niet aangeraden als anestheticum bij de windhond.
7 Fig. 5: Methohexital
Fig. 6: Propofol 4.1.2 Methohexital
Methohexital (Fig. 5) werd vroeger gebruikt als inductie-anestheticum. Dit anestheticum was een goed alternatief voor thiobarbituraten bij de windhond.
Nu wordt methohexital niet meer gebruikt in de praktijk aangezien er andere producten op de markt zijn gekomen (zoals propofol, alfaxalone,...) die beter geschikt zijn om te gebruiken bij de windhond (Robinson et al., 1986).
Robinson et al. voerden in 1985 een onderzoek uit bij windhonden en andere
honden om na te gaan wat de effecten waren van barbituraat-anesthesie op het cardiopulmonair stelsel, de herstelduur en de anesthesie zelf. Voor dit onderzoek werden honden gebruikt die ongeveer hetzelfde gewicht hadden. Aan beide rassen werd, via intraveneuze injectie, thiopental (15mg/kg), thiamylal (15mg/kg), methohexital (10mg/kg) en pentobarbital (20mg/kg) gegeven.
De anesthesie duurde bij de windhond langer wanneer er thiopental, thiamylal en methohexital gegeven werd. Wanneer er thiobarbituraten toegediend werden, duurde het bij de windhond
gemiddeld 3 tot 4 maal langer dan bij een niet-windhond gemend ras vooraleer deze recht kon staan.
Bij de windhond zag men eveneens, na IV injectie met thiobarbituraten, langdurende periodes van respiratoire depressie, alsook recidiverende slaapperiodes.
De rectale temperatuur daalde bij alle honden, maar resulteerde niet in een significante hypothermie.
Bij de cardiovasculaire en zuur-base parameters zag men geen significant verschil tijdens de
barbituraat anesthesie tussen de windhonden en de overige honden. De hematocrietwaarde lag bij de windhond hoger nadat thiobarbituraten en methohexital werd toegediend, de totale plasmaproteïnes concentraties waren significant lager bij de windhond in vergelijking met de andere honden.
4.2 Propofol
Propofol (Fig. 6) is een nieuwe generatie van injecteerbare anesthetica die in 1990 geïntroduceerd werd in de diergeneeskunde (Tsai et al., 2007).
Propofol is een hypnotisch fenolderivaat, dat niet oplosbaar is in water en wordt geformuleerd in een 1% witte olie-in-water emulsie. Deze emulsie bevat extracten van soja en proteïnen van eieren, dewelke een ideaal medium vormen voor bacteriële contaminatie (Morton, 1998; Kästner, 2007).
In de afgelopen 10 jaar is het gebruik van propofol (2,6-diisopropylfenol of disoprofol) in de praktijk enorm toegenomen, vooral in combinatie met tranquillizers, sedativa en analgetica (Morgan en Legge, 1989; Weaver en Raptopoulos, 1990). De reden hiervoor is dat propofol zowel als
inductieanestheticum en als onderhoudsanestheticum intraveneus kan toegediend worden (Hall en Chambers, 1987).
8 4.2.1 Werkingsmechanisme en effecten van propofol
Propofol beïnvloedt het centrale zenuwstelsel via modulatie van de GABA-receptoren (Benson, 1997;
Zoran et al., 1993). Het bevat minimale analgetische eigenschappen,wat ertoe leidt dat er steeds een analgeticum moet bijgevoegd worden indien men propofol als inductie- en/of onderhoudsmiddel gebruikt (Raisis et al., 2007; Murrell et al., 2005).
Propofol is een zeer lipofiele stof met vlotte passage doorheen de bloed-hersenbarrière. Tevens vindt er een snelle redistributie plaats vanuit de hersenen naar andere weefsels (korte werking, snel effect).
De eliminatie van propofol uit het plasma gebeurt efficiënt via hydroxylatie door één of meerdere hepatische cytochroom P-450 isovormen. Dit kan een verklaring geven voor de korte werkingsduur en de snelle recovery bij de meeste honden (Zoran et al., 1993).
Er wordt gezien dat de graad van metabolisme groter is dan de hepatische bloedvloei. Een extrahepatische metabolisatie (oa. in de nier, de longen en misschien ook in het gastro-intestinaal stelsel) zou een mogelijke verklaring zijn voor dit fenomeen (Gasthuys, 2009b).
Bij de windhond wordt propofol in een lagere concentratie gemetaboliseerd door de lever. Deze lagere hepatische klaring wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een daling in de activiteit van het cytochroom P450 enzyme. Hierdoor gebeurt de eliminatie van propofol niet even snel als bij andere hondenrassen en kan dit gevaar inhouden voor de windhond (Fig. 7) (Court, 1999;
Robertson et al., 1992; Hay Kraus et al., 2000). Propofol kan tevens ook een hypothermie veroorzaken door een onderdrukking van het cardiale systeem. Hier moet dan ook voldoende aandacht op gevestigd worden tijdens de anesthesie.
Inhibitoren van het cytochroom P-450 systeem, zoals chlooramfenicol, hebben een groter effect bij de windhond aangezien de metabolisatie van geneesmiddelen, zoals propofol, in het gedrang komt.
Wanneer chlooramfenicol aan dit cytochroom bindt, verhindert het de binding van propofol, waardoor de snelheid van eliminatie van propofol daalt, dewelke toxische gevolgen kan hebben voor de hond.
Wanneer we chlooramfenicol toedienen (50mg/kg IV) aan een windhond en onmiddellijk daarna een infuus van propofol gaan toedienen gedurende 2 uur, zien we dat de herstelperiode, die aanvankelijk 1 uur bedraagt, nu verlengd is tot 10 uur. Dit is de reden waarom bepaalde inhibitoren (bv.
Fig. 7 : Metabolisatie van propofol in de lever bij verschillende rassen en het inhibitorisch effect van chlooramfenicol (Naar Court, 1999).
9 Fig. 8: Ketamine chlooramfenicol, H2-antagonisten, erythromycine, ketoconazole,…) niet mogen toegediend worden aan windhonden (Court, 1999).
4.3 Ketamine
Ketamine (Fig. 8) is een fencyclidinederivaat dat behoort tot de dissociatieve anesthetica. Ketamine is meer wateroplosbaar en beter vetoplosbaar dan thiopental, waardoor een snelle redistributie kan plaatsvinden met als gevolg een snelle recovery.
De farmacodynamische eigenschappen zijn sterk verwant met deze van thiopental. Ketamine wordt afgebroken in de lever. Bij herhaalde toedieningen
van ketamine kunnen er, net zoals bij de barbituraten, bepaalde leverenzymen geïnduceerd worden (Benson, 2002).
Door onderdrukking van de associatieve hersenfuncties tussen de cortex van de neothalamus en het limbisch systeem, geeft ketamine een dissociatieve anesthesie met een toegenomen spiertonus. De ogen blijven vaak geopend (Hennis en Leusink, 2007b; Benson, 2002). In het ruggenmerg vindt er een synaptische overdracht van pijninformatie plaats en glutamaat is daarbij de belangrijkste excitatorische neurotransmitter. Een van de belangrijkste receptoren van glutamaat is de NMDA- receptor (N-methyl-D-aspartaat). Ketamine is een niet-competitieve antagonist van de NMDA-
receptor, en leidt zo tot het optreden van analgesie. De somatische analgesie is sterk aanwezig, terwijl de viscerale analgesie weinig uitgesproken is (Lin, 2007; Hennis, 2007; Benson, 2002).
Ketamine heeft een sterk sympaticomimetisch effect. Door stimulatie van de afgifte van adrenaline en noradrenaline ontstaat bloeddrukstijging, perifere vasoconstrictie en tachycardie; het hartdebiet en de myocardiale zuurstofconsumptie nemen toe. Deze effecten kunnen verminderd worden door
gelijktijdige toediening van midazolam of propofol (Hennis, 2007; Morton, 1998; Hellebrekers et al., 1998). Bekend van ketamine zijn de hallucinaties bij het ontwaken. Om deze ongewenste effecten te verminderen wordt geadviseerd om ketamine te combineren met een benzodiazepine, bijvoorbeeld midazolam (Hennis, 2007).
Hellyer et al. (1991) brachten 14 Greyhounds onder anesthesie. In dit experiment werd aan 7 Greyhounds ketamine en diazepam toegediend, aan de andere Greyhounds werd ketamine en midazolam gegeven. Het onderhoudsanestheticum was voor beide groepen hetzelfde : halothaan.
Tussen beide groepen was er geen significant verschil qua leeftijd, gewicht of de duur van de
anesthesie. Het tijdsinterval tussen de toediening van het anestheticum en de intubatie was langer bij het gebruik van ketamine-diazepam (4,07 ± 1,43 minuten) dan na de toediening van ketamine- midazolam (2,73 ± 0,84 minuten). Er waren geen significante verschillen tussen beide groepen voor wat betreft de hartslag, ademhalingsfrequentie, PaCO2 en de arteriële pH. In beide groepen varieerde de arteriële bloeddruk, PaO2 en de lichaamstemperatuur gedurende de anesthesie. De recovery was gelijkaardig in beide groepen.
10 Deze gegevens suggereren dat beide combinaties, maw. ketamine-diazepam en ketamine-
midazolam, een goede anesthesie inductiekwaliteit geven bij de Greyhound.
Ketamine heeft geen rechtstreeks negatief effect op de lever- en/of nierfunctie (Benson, 2002).
Thomson et al. (1988) onderzochten de effecten van ketamine op de hepatische bloedtoevoer en de hepatische O2-consumptie. Voor dit experiment werd aan 7 Greyhounds ketamine toegediend. De arteriële en portale veneuze bloedstroom van de lever werd gemeten via het gebruik van
electromagnetische probes. De gemiddelde arteriële bloeddruk en het hartminuutvolume werden op dezelfde manier gemeten.
Ketamine, zelfs na toediening van de maximale hoeveelheid, had weinig effect op de bloedvloei naar de lever toe. Echter, de O2-aanvoer naar de lever toe daalde, waarschijnlijk door een stijging van de O2-consumptie door de pre-portale organen.
4.4 Etomidaat
Etomidaat (Fig. 9) is een imidazole derivaat dat dient voor intraveneus gebruik en ervoor zorgt dat de activiteit van de inhibitorische
neurotransmittor GABA (gamma-aminoboterzuur) verhoogd wordt (Branson, 2007). De werkingsduur van etomidaat bevindt zich tussen deze van thiopental en methohexital. Het veroorzaakt een snelle
inductie en recovery met minimale cardiovasculaire veranderingen, zelfs bij hypovolemische honden.
De analgesie is eerder beperkt. Etomidaat wordt gehydroliseerd via leverenzymen en plasma- esterasen (Benson, 2002). De nadelen van intraveneus gebruik van etomidaat zijn: excitatie, spierkrampen, pijn op de plaats van injectie, braken en apnee tijdens de inductie (Muir en
Mason,1989). Thomson et al. (1986) toonden aan dat het gebruik van etomidaat bij de Greyhound leidde tot een dosis-gerelateerde daling van de gemiddelde arterïele bloeddruk, alsook van het hartdebiet, de systemische vasculaire weerstand, en de arteriële bloedtoevoer van de lever.
4.5 Benzodiazepines
De benzodiazepines, behorende tot de groep van de minor tranquillizers, zijn agonisten voor de benzodiazepine receptor op de GABA (gamma amino boterzuur) receptor. Ze versterken selectief de werking van GABA. De belangrijkste effecten zijn anxiolyse, een matige sedatie, anticonvulsief, spierrelaxerend en een matige onderdrukking van het cardiopulmonaire systeem (Gasthuys, 2009b;
Mandrioli et al.,2008; Weinberger, 2001). De sedatie die optreedt is diersoortafhankelijk. Bij de hond kan er ataxie, dysphorie en zelfs excitatie optreden bij een solo gebruik (Gasthuys, 2009b).
Benzodiazepines worden gemetaboliseerd in de lever. Deze metabolieten dragen bij tot de lange werkingsduur van dit anestheticum. Uiteindelijk worden de metabolieten geëlimineerd via de urine
Fig. 9 : Etomidaat
11 (Benson, 2002). Telazol ( een combinatie van tiletamine en zolazepam) is niet aanbevolen bij de windhond (Court, 1999). Combinaties van ketamine met benzodiazepines, daarentegen, kunnen wel aangewend worden voor inductie en onderhoud van de anesthesie bij de windhond (Hellyer et al., 1991).
4.6 Alfaxalone
Alfaxalone (Fig. 10) is een wateroplosbaar, synthetisch neuroactief steroïd, dat een interactie aangaat met de GABA-A receptor. Hierdoor ontstaat anesthesie en spierrelaxatie. In 1970 werd het product Saffan® op de markt gebracht. Dit bestond uit een mengsel van alfaxalone, alfadolone en een surfactant en werd geregistreerd voor het gebruik bij katten. Door de neveneffecten die gepaard gingen met het gebruik van Saffan®, werd het product van de markt gehaald
en ontstond Alfaxan®, een product geregistreerd voor zowel hond als kat (Dodman, 1980).
Ferre et al. (2006) beschreven de farmacokinetiek van alfaxalone na een éénmalige intraveneuze toediening van Alfaxan® bij Beagles.
Pasloske et al. voerden in 2008 een experiment uit waarbij de farmacokinetiek van Alfaxan® werd bestudeerd bij de Greyhound. Hierbij werden de Greyhounds onderverdeeld in 2 groepen; aan de eerste groep werd enkel Alfaxan® toegediend zonder voorafgaande premedicatie, de tweede groep daarentegen kreeg 0,03mg acepromazine/kg en 0,3mg morfine/kg intramusculair toegediend, 20minuten vooraleer Alfaxan® werd gegeven. In beide groepen werd Alfaxan® intraveneus toegediend, aan een dosis van 2mg/kg.
De duur van de anesthesie en de farmacokinetische verwachtingen tijdens het gebruik van Alfaxan®
waren gelijkaardig tussen Beagles en niet-gepremediceerde Greyhounds (Ferre et al., 2006; Paloske et al., 2008). Daarentegen werd er tussen gepremediceerde en niet-gepremediceerde Greyhounds wel een duidelijk verschil gezien qua anesthesieduur. Bij de gepremediceerde Greyhound (met morfine/acepromazine) zag men een verlengde anesthesieduur die vijfmaal groter was dan de anesthesieduur bij een niet-gepremediceerde Greyhound. De halfwaardetijd van eliminatie van alfaxalone is hoger, en de clearence is kleiner bij de gepremediceerde Greyhound dan bij de niet- gepremediceerde Greyhound. Een mogelijke verklaring voor de daling van de clearance van
alfaxalone is een daling van de bloeddruk en van de perfusie door de toediening van acepromazine en morfine, maar deze is tot nu toe nog niet wetenschappelijk bewezen (Paloske et al., 2008).
Fig. 10 : Alfaxalone
12
5 INHALATIE ANESTHETICA
Frink et al. (1992) voerden een studie uit waarbij de effecten van sevofluraan, halothaan, enfluraan en isofluraan bekeken werden, voor ieder inhalatieanestheticum werden 10 Greyhounds gebruikt. De effecten op de bloedtoevoer naar de lever en de oxygenatie werden bestudeerd voor de verschillende anesthetica, aangezien een verandering in één/beide parameter(s) een impact heeft op de
hepatocellulaire functie en op de klaring van het geneesmiddel.
Aan iedere Greyhound werd enfluraan, isofluraan, halothaan of sevofluraan toegediend in een concentratie van 1.0, 1.5 en 2.0 MAC.
De gemiddelde arteriële bloeddruk en het hartdebiet daalde bij ieder van deze 4 inhalatie anesthetica.
Een stijging van de hartslag werd vastgesteld na toediening van enfluraan, isofluraan en sevofluraan.
De hepatische arteriële bloedtoevoer veranderde niet na toediening van isofluraan en sevofluraan, maar steeg nadat halothaan en enfluraan werden gegeven. De portale veneuze bloedtoevoer daalde bij het gebruik van isofluraan, sevofluraan, enfluraan en halothaan aan een concentratie van 1.0, 1.5 en 2.0 MAC, waarbij halothaan voor de sterkste daling zorgde.
De zuurstof-afgifte in de lever daalde tijdens een blootstelling aan 1.5 en 2.0 MAC halothaan, dit in tegenstelling tot sevofluraan en isofluraan.
Frink et al. (1992) concludeerden uit dit experiment dat het gebruik van sevofluraan, aan een concentratie lager dan 2.0 MAC, de arteriële bloedtoevoer naar de lever en de totale zuurstof- voorziening van de lever het minst zou beïnvloeden. Isofluraan heeft een gelijkaardig effect. Beide kunnen gebruikt worden tijdens de anesthesie van de windhond. Halothaan daarentegen veroorzaakt de grootste reductie van hepatische arteriële- en portale veneuze bloedtoevoer, en wordt dus best vermeden (Frink et al., 1992; Court, 1999).
Bagshaw et al. (1978) zagen na toediening van halothaan en succinylcholine aan een jonge
Greyhound een snelle stijging van de rectale temperatuur optrad. Deze hyperthermie kon binnen de 90 minuten leiden tot een circulatoire collaps en sterfte.
13
6 ALGEMEEN BESLUIT
Uit de literatuur kan men het volgende besluiten:
Voor de inductie van de windhond kan gebruik gemaakt worden van:
propofol
alfaxalone
een combinatie van diazepam/midazolam-ketamine
etomidaat
sevofluraan of isofluraan
methohexital (wordt nu niet meer gebruikt in de praktijk)Als onderhoudsanestheticum kan men gebruik maken van:
propofol
sevofluraan of isofluraan
ketamine
barbituraten worden enkel onder specifieke omstandigheden (epilepsie en/of hersentrauma) gebruiktWat kan beter niet gebruikt worden bij de windhond:
Telazol (tiletamine-zolazepam)
Thiopental14
REFERENTIES
Bagshaw R.J., Cox R.H., Knight D.H., Detweiler D.K. (1978). Malignant hyperthermia in a Greyhound.
Journal of the American Veterinary Medical Association 172, 61-62.
Benson G.J. (2002). Intravenous Anesthetics. In : Green. Veterinary Anesthesia and Pain Management Secrets, Hanley & Belfus, Philadelphia, p. 91-95.
Benson G.J. (1997). Assessing the depth of anesthesia. In: Proceedings of the Sixth International Congress of Veterinary Anaesthesiology, Thessaloniki, p. 31-39.
Bogan J. (1970). Factors affecting duration of thiopentone anesthesia in dogs, with particular reference to Greyhounds. Proceedings of the Association of Veterinary Anaesthetics of Great Britain and Ireland, 18-24.
Branson K.R. (2007). Injectable and alternative anesthetic techniques. In: Tranquilli W.J., Thurmon J.C., Grimm K.A. Lumb & Jones. Veterinary Anesthesia and Analgesia,4th edition. Blackwell Publishing Ltd, Oxford, p. 273-299.
Brodie B., Bernstein E., Mark L.C. (1952). The role of body fat in limiting the duration of action of thiopental. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 105, 421-426.
Court M. (1999). Anesthesia of the Sighthound. Clinical Techniques in Small Animal Practice 14, 38- 43.
Cuvelliez S., Rondenay Y. (2002). Canine breed-specific problems. In : Green. Veterinary Anesthesia and Pain Management Secrets, Hanley & Belfus, Philadelphia, p. 233.
De Backer P. (2008). Algemene Farmacologie. Cursus, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent, p. 52.
Dodman N.H. (1980). Complications of Saffan anaesthesia in cats. Veterinary Record 107, 481-483.
Ferre P.J., Pasloske K., Whittern T., Ranasinghe M.G., Li Q., Lefebvre H.P. (2006). Plasma pharmacokinetics of alfaxalone in dogs after intravenous bolus of Alfaxan-CD RTU.
Veterinary Anaesthesia and Analgesia 33, 229-236.
Frink E.J., Morgan S.E., Coetzee A., Conzen P.F., Brown B.R. (1992). The effects of Sevoflurane, Halothane, Enflurane, and Isoflurane on hepatic blood flow and oxygenation in chronically instrumented Greyhound dogs. Anesthesiology 76, 85-90.
Gasthuys F. (2009a). Anesthesiologie bij de huisdieren. Cursus, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent, p. 5.
Gasthuys F. (2009b). Anesthesiologie bij de huisdieren. Cursus, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent, p. 23.
Hall L.W., Chambers J.P. (1987). A clinical trial of propofol infusion anesthesia in dogs. Journal of Small Animal Practice 28, 623-638.
Hay Kraus B.L., Greenblatt D.J., Venkatakrishan K., Court M.H. (2000). Evidence of propofol hydroxylation by cytochroom P4502B11 in canine liver microsomes: breed and gender differences. Xenobiotica 30, 575-588.
15 Hellebrekers L.J., Hird J.F., Rosenhagen C.U., Sap R., Vainio O. (1998). Clinical efficacy and safety of propofol or ketamine anaesthesia in dogs premedicated with medetomidine. The Veterinary Record 142, 631-634.
Hellyer P.W., Freeman L.C., Hubbell J.A.E. (1991). Induction of anesthesia with diazepam-ketamine and midazolam-ketamine in Greyhounds. Veterinary Surgery 20, 143-147.
Hennis P.J., Leusink J.A. (2007a). Farmacologische basisprincipes. In : Anesthesiologie, Bohn Stafleu van Loghum, p. 45-46.
Hennis P.J., Leusink J.A. (2007b). Farmacologische basisprincipes. In: Anesthesiologie, Bohn Stafleu van Loghum, p. 68-70.
Jackson A.M., Tobias K., Long C., Bartges J., Harvey R. (2004). Effects of various anesthetic agents on laryngeal motion during laryngoscopy in normal dogs. Veterinary Surgery 33, 102-106.
Kästner S.B.R. (2007). Intravenous anaesthetics. In: Seymour C., Duke-Novakovski T. Manual of Canine and Feline Anaesthesia and Analgesia, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p. 133-149.
Lemke K.A. (2007). Anticholinergics and Sedatives. In: Tranquilli W.J., Thurmon J.C., Grimm K.A.
Lumb & Jones. Veterinary Anesthesia and Analgesia, 4th edition. Blackwell Publishing Ltd, Oxford, p. 203-239.
Lin H.C. (2007). Dissociative anesthetics. In: Tranquilli W.J., Thurmon J.C., Grimm K.A. Lumb & Jones Veterinary Anesthesia and Analgesia, 4th edition. Blackwell Publishing Ltd, Oxford, p. 301- 353.
Lumb WV., Jones EW. (1984). The barbiturates. In: Veterinary anesthesia. Philadelphia, Lea &
Febiger, p. 279-306.
Mandrioli R., Mercolini L., Raggi M.A. (2008). Benzodiazepine metabolism : An analytical perspective.
Current Drug Metabolism 9, 827-844.
Morgan D., Legge K. (1989). Clinical evaluation of propofol as an intravenous anesthetic agent in cats and dogs. Veterinary Record 124, 31-33.
Morton N.S. (1998). Total intravenous anaesthesia (TIVA) in paediatrics: advantages and disadvantages. Pediatric Anaesthesia 8, 189-194.
Muir W.W., Mason D.E. (1989). Side effects of etomidate in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 194, 1430-1434.
Murrell J.C., van Notten R.W., Hellebrekers L.J. (2005). Clinical investigation of remifentanil and propofol for the total intravenous anaesthesia of dogs. The Veterinary Record 156, 804-808.
Paloske K., Sauer B., Perkins N., Whittem T. (2008). Plasma pharmacokinetics of alfaxalone in both premedicated and unpremedicated Grehound dogs after single, intravenous administration of Alfaxan® at a clinical dose. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 32, 510-513.
Raisis A.L., Leece E.A., Platt S.R., Adams V.J., Corletto F., Brearley J. (2007). Evaluation of an anaesthetic technique used in dogs undergoing craniectomy for tumour resection. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 34, 171-180.
16 Robertson S., Johnston S., Beemsterboer J. (1992). Cardiopulmonary, anesthetic and postanesthetic
effects of intravenous infusions of propofol in Greyhounds and non-Greyhounds. American Journal of Veterinary Research 53, 1027-1032.
Robinson E., Sams R., Muir W. (1986). Barbiturate anesthesia in Greyhound and mixed-breed dogs.
Comparative cardiopulmonary effects, anesthetic effects, and recovery rates. American Journal of Veterinary Research 47, 2105-2112.
Sams R., Muir W. (1988). Effects of phenophenobarbital on thiopental pharmacokinetics in Greyhounds. American Journal of Veterinary Research 49, 245-249.
Sams R., Muir W., Detra R. (1985). Comparative pharmacokinetics and anesthetic effects of methohexital, pentobarbital, thiamylal and thiopental in Greyhound and non-Greyhound mixed-breed dogs. American Journal of Veterinary Research 46, 1677-1683.
Thomson I.A., Fitch W., Campbell D., Watson R. (1988). Effects of ketamine on liver blood flow and hepatic oxygen consumption. Studies in the anaesthetised greyhound. Acta
Anaesthesiologica Scandinavica, 32, 10-14.
Thomson I.A., Fitch W., Hughes R.L., Campbell D., Watson R. (1986). Effects of certain anaesthetics on liver blood flow and hepatic oxygen consumption in the Greyhound. British Journal of Anaesthesia 58, 69-80.
Tsai Y.C., Wang L.Y., Yeh L.S. (2007). Clinical comparison of recovery from total intravenous anesthesia with propofol and inhalation anesthesia with isoflurane in dogs. The Journal of Veterinary Medical Science / The Japanese Society of Veterinary Science 69, 1179-1182.
Vila C., Savolainen P., Maldonado J. (1977). Multiple and ancient origins of the domestic dog. Science 276, 1687-1689.
Waelbers T., Vermoere P., Polis I. (2009). Total intravenous anesthesia in dogs. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 160-169.
Weaver B., Raptopoulos D. (1990). Induction of anesthesia in dogs and cats with propofol. Veterinary Record 126, 617-620.
Weinberger D.R. (2001). Anxiety at the frontier of molecular medicine. The New England Journal of Medicine 344, 1247-1249.
Zoran D., Riedesel D., Dyer D. (1993). Pharmacokinetics of propofol in mixed-breed dogs and Greyhounds. American Journal of Veterinary Research 54, 755-760.
Structuurformules
http://nl.wikipedia.org/wiki/Barbituraat http://nl.wikipedia.org/wiki/Natriumthiopental http://en.wikipedia.org/wiki/Methohexital http://nl.wikipedia.org/wiki/Propofol http://nl.wikipedia.org/wiki/Ketamine http://nl.wikipedia.org/wiki/Etomidaat http://en.wikipedia.org/wiki/Alfaxalone
