UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
ADRENAAL GEASSOCIEERDE ENDOCRINOPATHIE BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
©2013 Marianne Veronica Martens Promotoren: Prof. Dr. R. Ducatelle
Prof. Dr. S. Daminet
VRIJWARINGSCLAUSULE
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk maakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
ADRENAAL GEASSOCIEERDE ENDOCRINOPATHIE BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
©2013 Marianne Veronica Martens Promotoren: Prof. Dr. R. Ducatelle
Prof. Dr. S. Daminet
VOORWOORD
Bij dezen wil ik graag iedereen bedanken die bijgedragen heeft aan het tot stand komen van deze literatuurstudie in het kader van de Masterproef.
Eerst en vooral wil ik mijn promotoren, Prof. Dr. Richard Ducatelle en Prof. Dr. Sylvie Daminet heel erg bedanken voor de hulp, feedback en tips die zij mij gegeven hebben. Zij stonden, ondanks hun ongetwijfeld zeer drukke agenda, altijd voor mij klaar. Ik heb de samenwerking met beiden dan ook als zeer prettig ervaren.
Verder wil ik ook mijn ouders bedanken. Mijn moeder, die mij de kans heeft gegeven om deze studie te volgen en mij altijd is blijven steunen. Haar geloof en vertrouwen in mij hebben mij gemotiveerd om altijd keihard door te blijven werken, ook op de momenten dat ik het zelf even niet meer zag zitten.
Maar ook mijn vader wil ik bedanken. Ook al heeft hij mij nooit als student diergeneeskunde mogen meemaken, in mijn gedachten is hij dikwijls bij mij geweest. Hij heeft mij gemaakt tot de persoon die ik nu ben en heeft mij altijd gestimuleerd om voor de volle 100% te gaan voor de doelen die ik wil bereiken in het leven. Hij heeft er altijd volledig op vertrouwd dat ik succesvol zou zijn en ik ben ervan overtuigd dat hij nu ook heel erg trots op mij zou zijn.
En tot slot wil ik mijn twee lieve fretjes Maoki en Krummel bedanken, die helaas allebei een aantal jaren geleden overleden zijn. Dankzij hen is mijn interesse in deze prachtige diersoort ontstaan en zij zijn dan ook de reden geweest om mijn literatuurstudie over fretten te doen.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING……….. p. 1 INLEIDING………. p. 2 LITERATUURSTUDIE………. p. 3 1. Voorkomen.………... p. 3 2. Etiologie en pathogenese……… p. 3 3. Symptomen……… ………..…….... p. 5
3.1 Klinisch beeld……….. p. 5
3.2 Macroscopisch beeld……….. p. 7
3.3 Microscopisch beeld………... p. 7
4. Diagnose……… p. 9 5. Behandeling………... p. 11 6. Prognose………...……….... p. 14 BESPREKING………... p. 16 REFERENTIELIJST……….. p. 18
SAMENVATTING
Adrenaal Geassocieerde Endocrinopathie (AAE) is een aandoening die vooral gezien wordt bij gecastreerde fretten van middelbare leeftijd. De oorzaak is altijd een adenoma, adenocarcinoma of een nodulaire hyperplasie van de bijniercortex waardoor er een hypersecretie van corticoïden ontstaat. Hyperandrogenisme is de vorm die het meeste voorkomt, waarbij de concentraties 17α- hydroxyprogesteron, androsteendion, dehydro-epiandrosteendion en soms ook de concentraties oestradiol zijn gestegen. Bij fretten met AAE speelt de hypofyse geen rol en de ziekte ontstaat altijd onafhankelijk van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) of het α-melanocyt stimulerend hormoon (MSH), en moet dus niet verward worden met de ziekte van Cushing. Een overmatige expressie van receptoren voor het luteïniserend hormoon (LH) en de expressie van cytochrome b5 ter hoogte van de bijniercortex zorgen beiden voor de synthese van geslachtssteroïden in de bijnieren en spelen dus een belangrijke rol in de pathogenese. Gonadectomie, een verlengde blootstelling aan licht, vervroegd spenen en een genetische aanleg zijn allemaal onderliggende oorzaken die kunnen bijdragen aan het ontstaan van de ziekte.
De klinische symptomen van AAE zijn een progressieve bilateraal symmetrische alopecie, pruritis, vulvazwelling bij moertjes, urinaire obstructie en seksueel gedrag bij rammen, het eventueel voelbaar zijn van de vergrote bijnieren op abdominale palpatie en een anemie en/of pancytopenie ten gevolge van een vettige degeneratie van het beenmerg. In een beperkt aantal gevallen is er sprake van polyurie en polydipsie. Spieratrofie, een gezwollen abdomen en een verdunde huid komen soms voor bij chronische gevallen. Zeer zelden kan de tumor erg groot worden, lokaal weefsel invaderen of ruptureren met sterfte tot gevolg.
Op basis van het signalement, de anamnese en het lichamelijk onderzoek kan er met vrij grote zekerheid gezegd worden dat het gaat om een fret met AAE. Om tot een definitieve diagnose te komen zijn er bijkomende diagnostische technieken nodig, zoals een bloedonderzoek en echografie.
Er zijn twee mogelijkheden om AAE te behandelen: het chirurgisch verwijderen van (een deel van) de aangetaste bijnier(en) of een medicamenteuze therapie. De chirurgische benadering geniet in de meeste gevallen de voorkeur omdat dit de enige curatieve behandeling voor AAE is. Een medicamenteuze behandeling is voornamelijk gericht op de onderdrukking van geslachtssteroïden. Er kunnen verschillende soorten medicamenten gebruikt worden: GnRH-agonisten, mitotane, melatonine, androgeen receptor blokkers, anti-oestrogenen en trilostane. Hiervan zijn de GnRH-agonisten de belangrijkste.
De prognose na chirurgisch ingrijpen is over het algemeen erg goed. Bij de meeste fretten verdwijnen alle klinische symptomen geassocieerd met AAE na het verwijderen van de aangetaste bijnier.
Na een medicamenteuze behandeling kunnen de klinische symptomen ook sterk afnemen of zelfs helemaal verdwijnen. Deze effecten zijn echter altijd maar tijdelijk en uiteindelijk komen de klinische symptomen weer terug.
INLEIDING
Sinds 20 september 2001 wordt de fret in België als huisdier erkend. Net zoals veel andere bijzondere diersoorten wordt ook de fret steeds populairder als huisdier. Logischerwijze wordt er de laatste decennia dan ook meer wetenschappelijk onderzoek gedaan naar deze diersoort. De eerste publicaties dateren uit de jaren zeventig van de vorige eeuw.
Bijnierpathologieën bij de hond en kat zijn uitgebreid beschreven, maar de wetenschappelijke informatie hieromtrent kan niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de fret. Pas in de jaren tachtig is men begonnen met onderzoek naar bijnierpathologieën specifiek bij fretten.
Adrenaal geassocieerde endocrinopathie (AAE) is een aandoening die bij fretten tamelijk frequent voorkomt. Het mag niet verward worden met het syndroom van Cushing bij bijvoorbeeld honden en katten. Bij fretten met AAE speelt de hypofyse namelijk geen enkele rol en de ziekte ontstaat altijd onafhankelijk van ACTH of MSH (Schoemaker et al., 2002b). De oorzaak is altijd een adenoma, adenocarcinoma of een nodulaire hyperplasie van de bijniercortex (Rosenthal et al., 1993; Adams et al. 1999; Wagner et al., 2005). Verhoogde concentraties glucocorticoïden worden bij fretten zelden gezien (Rosenthal et al., 1993; Rosenthal en Peterson, 1996).
Nog altijd worden fretten in de praktijk soms onterecht gezien als een soort kleine katachtigen.
Inderdaad, een fret is net als een kat een carnivoor, maar er zijn ook veel verschillen tussen deze twee diersoorten. De vaak toch nog wat beperkte kennis van de gemiddelde dierenarts betreffende de fret en mijn persoonlijke interesse in deze bijzondere diersoort hebben mij ertoe aangezet om mijn literatuurstudie aan deze aandoening te wijden.
Het doel van deze literatuurstudie is om op basis van wetenschappelijke literatuur de adrenaal geassocieerde endocrinopathie bij fretten te beschrijven. Dit zal gedaan door achtereenvolgens aandacht te besteden aan het voorkomen van de aandoening, de etiologie en de pathogenese, de symptomen, de diagnose, de behandeling en de prognose. Vervolgens zullen deze literatuurgegevens kritisch geanalyseerd worden in de bespreking.
LITERATUURSTUDIE
1. VOORKOMEN
Adrenaal geassocieerde endocrinopathie (AAE) wordt vooral gezien bij gecastreerde fretten van middelbare leeftijd (Rosenthal et al., 1993; Wagner et al., 2005). In landen waar het de gewoonte is om fretten te castreren, zoals de Verenigde Staten en Nederland, wordt de aandoening veel vaker gezien als in landen waar men fretten niet routinematig castreert, zoals het Verenigd Koninkrijk (Schoemaker et al., 2000). De aandoening komt net zoveel voor bij mannelijke als bij vrouwelijke dieren en de prevalentie in Nederland onder de normale frettenpopulatie bedraagt 0,55%
(Schoemaker et al., 2000).
2. ETIOLOGIE EN PATHOGENESE
De oorzaak van AAE is altijd een adenoma, adenocarcinoma of een nodulaire hyperplasie van de bijniercortex (Rosenthal et al., 1993; Adams et al. 1999; Wagner et al., 2005). Deze tumoren kunnen grote hoeveelheden corticoïden produceren: mineralocorticoïden, glucocorticoïden en geslachtssteroïden (Rosenthal et al., 1993). Hyperandrogenisme is de vorm die het meeste voorkomt (Schoemaker et al., 2002a), waarbij de concentraties 17α-hydroxyprogesteron, androsteendion, dehydro-epiandrosteendion en soms ook de concentraties oestradiol zijn gestegen (Rosenthal en Peterson, 1996).
De aandoening moet niet verward worden met het syndroom van Cushing bij honden, katten, paarden en de mens. Hierbij wordt een verhoogde concentratie van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) of het α-melanocyt stimulerend hormoon (MSH) geproduceerd door de hypofyse met als resultaat een overstimulatie van de bijniercortex en een hypersecretie van cortisol (Rijnberk, 1996). Verhoogde concentraties glucocorticoïden worden bij fretten echter zelden gezien (Rosenthal et al., 1993;
Rosenthal en Peterson, 1996). Bij fretten met AAE speelt de hypofyse geen rol en de ziekte ontstaat altijd onafhankelijk van ACTH of MSH (Schoemaker et al., 2002b).
Schoemaker et al. (2002a) hebben in een studie aangetoond dat de ziekte ontstaat door overmatige expressie van receptoren voor het luteïniserend hormoon (LH) ter hoogte van de bijniercortex. Deze receptoren staan in voor de productie van steroïden. Gonadotrope hormonen (en dan voornamelijk LH) spelen dus een rol in de pathogenese en zijn betrokken bij de synthese van androsteendion en 17α-hydroxyprogesteron. Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat in de hyper- of neoplastische bijnieren van fretten actieve LH-receptoren teruggevonden konden worden. Deze receptoren werden ook teruggevonden in de bijnieren van gezonde fretten, maar waren bij deze dieren niet functioneel.
Er is door deze studie dus een duidelijk verband aangetoond tussen hyper- of neoplastische transformatie van de bijnieren en de activatie van deze LH-receptoren.
Behalve de actieve LH-receptoren is er bij de meeste tumoren van de bijniercortex ook een expressie van cytochrome b5 teruggevonden, een allosterische regulator die de 17,20-lyase activiteit van cytochrome P450 17a-hydroxylase/17,20-lyase (P450c17) verhoogt. Deze verhoogde lyase activiteit
van P450c17 zorgt ervoor dat de synthese van androgenen in neoplastisch bijnierweefsel mogelijk wordt (Wagner et al., 2008).
Er worden verschillende onderliggende oorzaken genoemd die bij kunnen dragen aan het ontstaan van AAE. Men vermoedt dat gonadectomie een belangrijke rol speelt, aangezien de aandoening vooral gezien wordt bij gecastreerde fretten (Rosenthal et al., 1993, Schoemaker et al., 2000). Fretten kunnen, net als muizen, gonadectomie-geïnduceerde adrenocorticale neoplasie ontwikkelen (Bielinska et al., 2006). In de Verenigde Staten, waar het gangbaar is om een castratie reeds op een leeftijd van gemiddeld 6 weken uit te voeren, werd een hoge prevalentie van de ziekte vastgesteld bij fretten (Rosenthal et al., 1993). De ziekte wordt daar gediagnostiseerd op een gemiddelde leeftijd van 3,4 jaar (Rosenthal et al.,1993), waardoor de theorie is ontstaan dat vroegtijdige castratie een aanleiding zou kunnen zijn voor het ontwikkelen van AAE (Rosenthal et al., 1993; Lightfoot, 2009).
Schoemaker et al. (2000) hebben in een studie aangetoond dat het ontstaan van AAE niet zozeer te maken heeft met het vroeg castreren van fretten, maar wel dat er een significante correlatie bestaat tussen de leeftijd waarop de gonadectomie wordt uitgevoerd en de leeftijd waarop AAE ontstaat. Uit zijn onderzoek bleek dat fretten in Nederland op een gemiddelde leeftijd van 1 jaar een gonadectomie ondergingen en dat de diagnose van AAE gemiddeld 3,5 jaar later werd gesteld, tegenover een gemiddeld interval van 3,3 jaar bij de Amerikaanse frettenpopulatie.
Er wordt aangenomen dat na gonadectomie de negatieve feedback van de gonaden op het gonadotropine releasing hormoon (GnRH), wat gesecreteerd wordt door de hypothalamus, wegvalt.
Hierdoor blijft de hypofyse follikel stimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) produceren, waardoor de bijniercortex chronisch gestimuleerd wordt. Dit zou uiteindelijk leiden tot een hyper- of neoplasie van de bijniercortex (figuur 1) (Rosenthal et al., 1993; Lumeij, 1997).
Figuur 1: Schematische weergave van de regulatie van reproductie bij intacte fretten, de consequenties van een gonadectomie en een tekort aan melatonine en de mogelijke rol hiervan op het ontstaan van AAE
(Uit: Schoemaker, 2003).
Een verlengde blootstelling aan licht (>8 uur), voornamelijk gezien bij fretten die binnenshuis gehouden worden, zou ook een predisponerende factor zijn. Hierdoor ontwikkelt zich een tekort aan melatonine, dat vooral ’s nachts in de epifyse wordt aangemaakt en een antigonadotrope werking heeft doordat het de GnRH vrijstelling onderdrukt. Door dit tekort aan melatonine neemt de GnRH productie dus toe, wat uiteindelijk kan leiden tot AAE (Figuur 1) (Wagner et al., 2005, Ramer et al., 2006).
Tevens bestaat er het vermoeden dat vervroegd spenen (Paterson, 2006) en een genetische aanleg (Oglesbee, 2006) predisponerend zouden kunnen zijn voor het ontstaan van AAE.
3. SYMPTOMEN
3.1 Klinisch beeld
Het meest voorkomende klinische symptoom is progressieve bilateraal symmetrische alopecie (figuur 2) (Rosenthal, 1997; Paterson, 2006; Simone-Freilicher, 2008). Meer dan 90% van de fretten met AAE vertoont een vorm van haarverlies (Rosenthal, 1997). Dit begint meestal op de romp, staart of flank om zich uiteindelijk uit te breiden over beide flanken, de rug en ook de buik (Rosenthal, 1997;
Paterson, 2006). Meestal begint het haarverlies in het begin van de lente of aan het einde van de winter. Soms zal het haar de daaropvolgende herfst nog teruggroeien, maar na enkele jaren zal de alopecie permanent aanwezig zijn (Rosenthal, 1997). Hoge concentraties oestrogeen of cortisol zijn de oorzaak van het haarverlies (Lawrence et al., 1993).
Figuur 2: Een 4-jarig gecastreerd moertje met zeer uitgebreide alopecie t.g.v. AAE (Uit: Rosenthal en Wyer, 2011)
Bij ongeveer 70% van de gesteriliseerde moertjes met AAE is er een vulvazwelling te zien (figuur 3).
Dit kan variëren van slechts een lichte zwelling tot een sterk gezwollen vulva waardoor het lijkt alsof het moertje loops is. Dit kan gepaard gaan met een seromuceuze uitvloei en vaginitis (Rosenthal, 1997). Ook hier liggen de verhoogde oestrogeenspiegels ten grondslag aan de symptomen (Lawrence et al., 1993).
Figuur 3: Vulvazwelling bij een vrouwelijke fret met AAE (Uit: Rosenthal en Wyer, 2011)
Uit een onderzoek van Rosenthal et al. (1993) bleek dat ruim een derde van de vijftig onderzochte fretten pruritis vertoonde, die meestal gepaard ging met alopecie. Deze pruritis bevond zich dikwijls tussen de schouderbladen en reageerde niet op medicamenteuze behandelingen of shampoo’s.
Opvallend is dat een endocriene alopecie bij andere diersoorten, zoals de hond, zelden pruritis veroorzaakt (Cerundolo, 1999; Rybníçek et al., 2009). Een oorzaak voor de pruritis werd in dit onderzoek echter niet gegeven en de enige manier om het te doen verdwijnen was het behandelen van de primaire oorzaak: de AAE.
Urinaire obstructie is een symptoom dat regelmatig gezien wordt bij rammen met AAE. Dit kan verklaard worden door het hyperplastisch worden van hormoongevoelige cellen in de buurt van de prostaat waardoor een vernauwing van de urethra ontstaat (Rosenthal, 1997; Paterson, 2006) Coleman et al. (1998) hebben in een onderzoek aangetoond dat er een verband bestaat tussen AAE (en het daarmee gepaarde hyperoestrogenisme) en cysteuze prostatitis.
Gecastreerde mannetjes kunnen tevens opnieuw seksuele activiteit gaan vertonen, zich agressief gaan gedragen tegenover soortgenoten en een penetrantere lichaamsgeur ontwikkelen (Paterson, 2006).
Bij een abdominale palpatie is het mogelijk de vergrote bijnieren te voelen, waarbij de linker bijnier het gemakkelijkst te palperen is (Rosenthal, 1997). Deze is tevens het meest frequent aangetast (Simone- Freilicher, 2008).
Als de concentratie van oestrogeenprecursoren gedurende een langere tijd verhoogd is kan er in sommige gevallen een vettige degeneratie van het beenmerg ontstaan met een anemie en/of pancytopenie tot gevolg. Dit kan bleke mucosae, petechiën en echymosen veroorzaken. (Rosenthal, 1997).
In een beperkt aantal gevallen is er sprake van polyurie en polydipsie (Rosenthal et al., 1993).
Spieratrofie, een gezwollen abdomen en een verdunde huid komen soms voor bij chronische gevallen van AAE (Oglesbee, 2006). Zeer zelden kan de tumor erg groot worden, lokaal weefsel invaderen of ruptureren met sterfte tot gevolg (Wagner et al., 2005).
3.2 Macroscopisch beeld
Normale bijnieren zijn witachtig-roze gekleurd, 2-3 mm breed en 6-8 mm lang (Lightfoot et al., 2011).
Bij fretten met AAE is er een unilaterale (84%) of bilaterale (16%) vergroting van de bijnieren te zien en hebben deze een onregelmatige vorm. Bij een unilaterale aantasting is er geen atrofie van de contralaterale bijnier te zien (Rosenthal et al., 1993; Lumeij, 1997; Lightfoot et al., 2011)
3.3 Microscopisch beeld
Histopathologisch gezien kan AAE onderverdeeld worden in een bijnier hyperplasie (26%), adenoma (64%) of carcinoma (10%) (Rosenthal, 1997; Wheler en Kamieniecki, 1998; Adams et al.,1999;
Wagner et al., 2005) (figuur 4).
Adenomas zijn goed afgelijnde laesies die voornamelijk bestaan uit polyhedrale cellen. Carcinomas zijn meestal grote laesies die het adrenale kapsel invaderen en vaak een mix van kleine basofiele ovoïde cellen, grote polyhedrale cellen en grote opgeklaarde cellen met gevacuoliseerd cytoplasma bevatten (Beuschlein et al., 2012)
Figuur 4: Histologisch beeld van vier verschillende bijnieren. A) Normale bijnier, B) Nodulaire adrenocorticale hyperplasie,C) Adrenocorticaal adenoma, D) Adrenocorticaal carcinoma (Uit: Adams et al., 1999).
C D
B A
In studies van Gliatto et al. (1995) en Newman et al. (2004) werden spoelvormige celvarianten van adrenale tumoren beschreven (figuur 5). Microscopisch leken deze cellen op gladde spiercellen, en de ultrastructurele bevindingen (voornamelijk de aanwezigheid van dunne contractiele filamenten) wezen erop dat deze spoelvormige celcomponenten afkomstig waren van glad spierweefsel. Zij kunnen geassocieerd worden met meer maligne tumoren.
Figuur 5: Elektronen-microscopisch beeld van een adrenocorticale tumor met een matige spoelvormige celcomponent.Een adrenocorticale cel (A) wordt omgeven door spoelvormige cellen (pijlen) (Uit: Gliatto et al., 1995)
Peterson et al. (2003) beschreven een variant van een adrenocorticaal carcinoma met een duidelijke mucine productie, wat geïnterpreteerd kan worden als een myxoide differentiatie (figuur 6). Dit soort adrenocorticale carcinomas zijn bij fretten meer maligne dan andere adrenocorticale carcinomas.
Figuur 6: Adrenocorticaal carcinoma met myxoide differentiatie. De cysteuze ruimtes afgelijnd door neoplastische cellen bevatten een overvloedig muceus
product (M) (Uit: Peterson et al. 2003)
Verder zijn er ook nog andere vormen van adrenale neoplasie beschreven, zoals teratomas en myelolipomas, maar deze komen veel minder vaak voor (Lightfoot et al., 2011).
4. DIAGNOSE
Aan de hand van het signalement, de anamnese en het lichamelijk onderzoek kan er met grote zekerheid gezegd worden dat gaat om een fret met AAE (Weiss et al., 1999). Om tot een definitieve diagnose te komen zijn er bijkomende diagnostische technieken nodig.
Een stijging in de serumconcentratie van één of meerdere geslachtshormonen (oestradiol, androsteendion, dehydro-epiandrosteendion en 17-hydroxyprogesteron) wijst op AAE (Rosenthal en Peterson, 1996; Schoemaker, 2009). Bij gezonde, gecastreerde fretten worden deze hormonen in minimale hoeveelheden teruggevonden, terwijl bij fretten met AAE de serumconcentratie voor één of meer van deze hormonen gestegen kan zijn (Rosenthal en Peterson, 1996; Paterson, 2006). In tabel 1 zijn de serumconcentraties van deze steroïdhormonen weergegeven voor zowel intacte en gecastreerde gezonde fretten als voor fretten met AAE. Door de concentratie van meerdere van deze hormonen te bepalen kan de sensitiviteit van de diagnose verbeterd worden (Rosenthal en Peterson, 1996).
Tabel 1: Serumconcentraties van steroïdhormonen bij intacte en gecastreerde gezonde fretten en bij fretten met AAE (Uit:
Rosenthal en Wyer, 2011)
Als gevolg van de verhoogde concentratie oestrogenen kan er een beenmergsupressie ontstaan, wat zich zal uiten in een normocytaire, normochrome anemie, leukopenie, thrombocytopenie of pancytopenie (Rosenthal, 1997; Oglesbee, 2006).
Biochemisch onderzoek van het bloed vertoont meestal geen abnormaliteiten. Af en toe wordt er een stijging van het alanine aminotransferase (ALT) gezien, maar dit lijkt niet gerelateerd te zijn aan een klinische leveraandoening. Hypoglycemie kan voorkomen indien er een tumor van de beta-cellen van de pancreas aanwezig is. Deze tumoren komen regelmatig voor bij oudere fretten en hun aanwezigheid in combinatie met AAE kan op toeval berusten ( Rosenthal, 1997).
Fretten met AAE vertonen zelden verhoogde cortisolgehaltes in het bloed, in tegenstelling tot honden die lijden aan de ziekte van Cushing (Rosenthal en Peterson, 1996). De dexamethasone supressie test die vaak gebruikt worden voor het stellen van de diagnose van de ziekte van Cushing bij de hond heeft bij de fret dus geen diagnostische waarde (Rosenthal, 1993; Schoemaker, 2002b).
Echografie kan zeer nuttig zijn bij het stellen van de diagnose. Hiermee kunnen de vorm, de grootte en de architectuur van de bijnieren geëvalueerd worden. Niet alleen afwijkende bijnieren zijn ermee te detecteren, maar ook een intacte vrouwelijke genitaaltractus, restanten van een ovarium of pathologieën die vaak gelijktijdig optreden samen met AAE (zoals lever- of nieraandoeningen, metastasen van een pancreas insulinoma of vergrootte lymfeknopen) kunnen ermee ontdekt worden (Rosenthal, 1997; Besso et al.,2000). Uit de studie van Besso et al. (2000) is gebleken dat bij fretten met adrenale laesies (adenocarcinomas, adenomas of hyperplasie) de bijnieren vaak breder (>3,9 mm) en ronder zijn en een heterogeen uitzicht met een verhoogde echogeniciteit hebben (figuur 8).
Een normaal echografisch beeld van de bijnieren kan AAE echter niet volledig uitsluiten en de klinische symptomen zijn niet direct gecorreleerd met de grootte van de bijnieren.
Figuur 8: Sterk vergrote, bolvormige linker bijnier van een 8 jaar oude fret met AAE. (Bron: Prof. Dr. J. Saunders)
Radiografie heeft over het algemeen geen grote toegevoegde diagnostische waarde. In uitzonderlijke gevallen kan een vergrote bijnier voor verplaatsing van andere organen zorgen en zeer zelden worden er mineralisaties gezien (Rosenthal, 1997). Een RX opname kan echter wel helpen bij het opsporen van aandoeningen die samen met AAE kunnen voorkomen, zoals een hartafwijking, splenomegalie (Rosenthal, 1997), prostatomegalie of urogenitale cysten (Oglesbee, 2006).
Een CT-scan van het abdomen kan abnormaliteiten van de bijnieren aantonen, maar vanwege de nadelen zoals een hoge kostprijs en de algemene anesthesie die hiervoor nodig is wordt dit zelden gedaan (Rosenthal, 1997).
In 2009 hebben Protain et al. onderzocht of er een verband bestaat tussen het cytologisch beeld van de preputiale epitheelcellen en de hormoonconcentraties in het bloed en de klinische symptomen van
AAE. Uit dit onderzoek is gebleken dat er inderdaad een correlatie is tussen het percentage verhoornde preputiale epitheelcellen en een verhoogde serumconcentratie van 17- hydroxyprogesteron en de klinische symptomen. Er is echter nog wel verder aanvullend onderzoek nodig om het onderliggende mechanisme hiervan op te helderen.
5. BEHANDELING
Er zijn twee mogelijkheden om AAE te behandelen: het chirurgisch verwijderen van (een deel van) de aangetaste bijnier(en) of een medicamenteuze therapie. De chirurgische benadering geniet in de meeste gevallen de voorkeur omdat dit de enige curatieve behandeling voor AAE is (Wagner et al., 2005; Weiss et al., 1999). In het geval dat de algemene gezondheidstoestand van de patiënt een chirurgische ingreep niet toelaat, wanneer er al een unilaterale adrenalectomie werd uitgevoerd of als de eigenaar bijvoorbeeld wegens financiële redenen geen operatie wenst, kan een medicamenteuze therapie uitkomst bieden (Bartlett, 2002; Johnson-Delaney, 2004; Swiderski et al., 2008; Quesenberry en Wyer, 2011).
Wanneer men besluit om over te gaan tot een chirurgische ingreep, wordt het aangeraden om pre- operatief een volledig bloedonderzoek uit te voeren (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Ook thoracale en abdominale radiografieën, een urine-onderzoek, een hartworm test en eventueel een echo van de thorax en het abdomen kunnen helpen om eventuele abnormaliteiten of tegelijkertijd voorkomende ziekteprocessen aan het licht te brengen (Bartlett, 2002). Soms wordt er een hypoglycemie vastgesteld omdat bij sommige fretten met AAE tegelijkertijd ook insuline-secreterende pancreastumoren voorkomen (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Indien dit het geval is moet er tijdens de ingreep een 5% dextrose infuus toegediend worden (Beeber, 2011). Verder kunnen ook cardiomyopathie, lymfoma’s of een vergroting van de milt voorkomen (Rosenthal, 1997, Bartlett, 2002).
Bij het uitvoeren van de celiotomie is het belangrijk om een volledige exploratie van het abdomen te doen om de gezondheid van belangrijke organen en de gastro-intestinale tractus te evalueren (Rosenthal, 1997; Bartlett, 2002; Bennett, 2007; Beeber, 2011). Extra aandacht dient hierbij uit te gaan naar de pancreas en de aanwezigheid van eventuele para-uretherale cysten bij mannelijke fretten (Beeber, 2011).
De linker bijnier is iets medio-craniaal van de linker nier gelokaliseerd en ligt vaak ingebed in retroperitonaal vetweefsel (figuur 9) (Rosenthal, 1997; Bartlett, 2002; Bennett, 2007; Beeber, 2011).
Indien deze is aangetast zal er vaak een onregelmatig oppervlak en soms zelfs een bruin-gele verkleuring te zien zijn (Beeber, 2011).
Omdat de rechter bijnier gelegen is onder de caudale leverlob en dicht tegen de v. cava caudalis aanligt (figuur 10), is het technisch gezien moeilijker om deze te verwijderen dan de linker bijnier (Rosenthal, 1997; Bartlett, 2002; Bennett, 2007; Beeber, 2011). In het geval dat de rechter bijnier te dicht tegen de v. cava caudalis aanligt, kunnen er speciale technieken aangewend worden, zoals de
intracapsulaire techniek. Hierbij wordt het bijnierkapsel ingesneden en wordt het grootste deel van het klierweefsel verwijderd (Beeber, 2011).
Afhankelijk van de graad van aantasting van de bijnier(en) en de mogelijkheid tot het volledig verwijderen, kan men kiezen voor een unilaterale dan wel bilaterale partiële of volledige adrenalectomie. Als er slechts één van de bijnieren in aangetast, wordt volledige verwijdering van deze bijnier aangeraden (Rosenthal, 1997; Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Bij aantasting van beide bijnieren bestaan er verschillende meningen over wat de beste aanpak zou zijn. Sommige auteurs adviseren om een subtotale bilaterale adrenalectomie uit te voeren, waarbij een deel van het bijnierweefsel intact wordt gelaten (Rosenthal et al. 1993; Rosenthal, 1997). Anderen raden echter aan om een complete bilaterale adrenalectomie uit te voeren indien dit mogelijk is (Bartlett, 2002;
Beeber, 2011).
Na een volledige bilaterale adrenalectomie is het bij fretten niet noodzakelijk om levenslang gluco- en mineralocorticoïden toe te dienen (Beeber, 2011). Een verklaring hiervoor wordt niet gegeven, maar uit onderzoeken uit de humane geneeskunde blijkt dat na een bilaterale adrenalectomie er in sommige gevallen een endogene productie van corticoïden aanwezig blijft. Deze productie zou ofwel afkomstig kunnen zijn van resterend functioneel bijnierweefsel, ofwel uit ectopische adrenale haarden (Kemink, 2003; Thompson et al. 2007). Mayer (2006) raadt aan om alleen na de volledige verwijdering van beide bijnieren 1mg/kg dexamethasone intramusculair toe te dienen en daarna een aantal weken 1mg/kg prednisolone per os éénmaal per dag te geven. Bennett (2007) adviseert daarentegen om in alle gevallen postoperatief 1 mg/kg dexamethasone toe te dienen, gevolgd door 3 dagen 0,1 mg/kg prednisolone éénmaal per dag en daarna nog drie maal dezelfde dosis om de dag. Het postoperatief toedienen van steroïden is niet strikt noodzakelijk, maar zou wel het herstel bevorderen. Na een volledige bilaterale adrenalectomie raadt hij aan om de glucocorticoïden langer toe te dienen. Indien de patiënt klinische tekenen van hypoadrenocorticisme gaat vertonen (depressie en dehydratatie ten gevolge van een abnormale natrium/kalium ratio) is het noodzakelijk om ook mineralocorticoïden te supplementeren (Bennett, 2007; Beeber, 2011).
Figuur 9: Linker bijnier (pijl); renaal vet (a); dunnedarm (b) (Uit Beeber, 2011)
Figuur 10: Tumor van de rechter bijnier (pijl); leverlob (a);
caudale vena cava (pijlhoofd) (Uit Beeber, 2011)
Behalve een volledige of gedeeltelijke adrenalectomie kan ook cryochirurgie toegepast worden om de tumor te verwijderen. Dit wordt echter niet aangeraden wanneer het gaat om een partiële verwijdering van de bijnier (Swiderski et al., 2008).
Een medicamenteuze behandeling van AAE is voornamelijk gericht op de onderdrukking van geslachtssteroïden. Het zal de tumorgroei niet stoppen, maar de klinische symptomen zullen er wel mee verdwijnen (Wagner et al., 2005). Er kunnen verschillende soorten medicamenten gebruikt worden: GnRH-agonisten, mitotane, melatonine, androgeen receptor blokkers, anti-oestrogenen en trilostane (Johnson-Delaney, 2004). Hiervan zijn de GnRH-agonisten de belangrijkste (Simone- Freilicher, 2008).
Het werkingsmechanisme van de GnRH-agonisten is gebaseerd op het feit dat de hormonen van de hypothalamus (GnRH) en de hypofyse (LH en FSH) normaal gezien pulsatiel vrijgesteld worden. LH en FSH worden enkel afgegeven door de hypofyse wanneer er sprake is van een pulsatiele GnRH stimulatie. Door het aanbrengen van een GnRH-implantaat of door het toedienen van een depot injectie verdwijnen die pulsaties en ontstaat er een constante concentratie van GnRH. Hierdoor wordt de vrijstelling van de gonadotropinen geremd en zal bijgevolg de productie van geslachtshormonen in de bijnierschors afnemen (Schoemaker, 2009). In eerste instantie zullen deze agonisten een stimulerende werking hebben op de afgifte van de gonadotropinen, maar op lange termijn zullen ze zorgen voor een downregulatie van de gonadotrope receptoren in de hypofyse, waardoor de vrijstelling van LH en FSH geremd zal worden en de klinische symptomen zullen verdwijnen (Wagner et al., 2001; Wagner et al., 2005; Quesenberry en Wyer, 2011). Er zijn twee soorten GnRH-agonisten verkrijgbaar: leuprolide acetaat (Lucrin®) en desloreline acetaat (Suprelorin®). Leuprolide acetaat bestaat in een kortwerkende vorm (één maand werkzaam) en een langwerkende vorm (drie maanden werkzaam) (Johnson-Delaney, 2004). Er is echter voornamelijk onderzoek gedaan naar de kortwerkende vorm. Het wordt intramusculair toegediend en zorgt voor een reductie in de plasmaconcentraties van oestradiol, 17α-hydroxyprogesteron, androsteendion en dehydro- epiandrosteendion (Wagner et al., 2001; Johnson-Delaney, 2004). Desloreline acetaat is ongeveer dertig maal potenter dan GnRH en wordt op de markt gebracht als een ‘slow-release’ implantaat dat ongeveer 8 maanden werkzaam is en subcutaan ingebracht moet worden. Na implantatie wordt ook hier een afname gezien in de plasmaconcentraties van oestradiol, 17α-hydroxyprogesteron en androsteendion (Wagner et al., 2005).
Mitotane, of o,p-DDD (Lysodren®) is een chemotherapeuticum dat een destructie van de bijnierschors veroorzaakt en was tot een paar jaar geleden het meest gebruikte middel bij de behandeling van hypofyse-afhankelijke Cushing bij de hond (Daminet, 2012-2013). Men heeft het ook gebruikt om AAE bij fretten te behandelen, maar de resultaten hiervan waren zelden succesvol: de plasmaconcentratie cortisol daalde, maar de concentratie geslachtshormonen bleef verhoogd (Rosenthal, 1997). Vanwege het minimale succes en de talloze nevenwerkingen wordt mitotane maar zelden gebruikt bij fretten met AAE (Johnson-Delaney, 2004; Schoemaker, 2009).
Ook melatonine wordt vermeld als mogelijke behandeling van AAE. Dit hormoon heeft een antigonadotrope werking omdat het de GnRH vrijstelling onderdrukt (Wagner et al., 2005, Ramer et al., 2006). Zoals hierboven is vermeld, kan een tekort aan melatonine een rol spelen in het ontstaan
van de aandoening. Uit een studie van Ramer et al. (2006) is gebleken dat een orale toediening van 0,5 mg melatonine per dag zorgt voor een tijdelijke afname van de klinische symptomen voor tenminste acht maanden. De omvang van de bijnieren was echter na twaalf maanden behandeling toegenomen, en bij sommige fretten werd er een significante stijging gezien in de serumconcentraties van 17α-hydroxyprogesteron en prolactine.
De androgeen receptor blokkers worden voornamelijk gebruikt bij fretten met prostaatproblemen secundair aan AAE, in combinatie met leuprolide acetaat of chirurgie. Flutamide blokkeert vooral testosteron, maar verder onderzoek is nodig bij het gebruik bij fretten. Finasteride voorkomt de synthese van dihydrotestosteron en wordt vooral bij honden gebruikt. Het werd anekdotisch ook bij fretten gebruikt, die het goed leken te verdragen (Johnson-Delaney, 2004). Bicalutamide gaat in competitie met androgenen, maar leidt tot verhoogde concentraties testosteron en oestradiol wanneer het alleen gegeven wordt. Het wordt daarom het beste toegediend in combinatie met een antigonadotropine. Er zijn geen toxicologische studies beschikbaar over het gebruik van bicalutamide bij fretten (Johnson-Delaney, 2004).
Onder de anti-oestrogenen vallen de middelen tamoxifen en anastrozole. Tamoxifen is een oestrogeen receptor blokker met een minimaal succes bij honden en fretten. Toxische bijwerkingen bij fretten worden al gezien bij zeer lage dosissen. Anastrozole is een aromatase inhibitor die de omzetting van androsteendion naar oestradiol verhindert. Dit middel zou nuttig kunnen zijn als aanvulling op een behandeling met leuprolide acetaat bij prostaataandoeningen die veroorzaakt zijn door een overmaat aan oestrogenen. Er zijn echter geen studies gedaan naar de toxiciteit van anastrozole (Johnson-Delaney, 2004).
Als laatste is er dan nog trilostane (Vetoryl®), een geneesmiddel dat in 2006 geregistreerd werd in België voor de levenslange behandeling van hypercortisolisme bij de hond. Het is een 3-ß- hydroxysteroid dehydrogenase blokker die een reversibele blokkade veroorzaakt van de synthese van steroïden in de bijnierschors (Daminet, 2012-2013). Er is nog niet veel bekend over het gebruik van trilostane bij fretten en meer onderzoek is dan ook nodig alvorens dit geneesmiddel aangewend kan worden bij de behandeling van AAE (Schoemaker, 2009).
.
6. PROGNOSE
De prognose na chirurgisch ingrijpen is over het algemeen erg goed. Uit een studie van Swiderski et al. (2008) bleek dat van de 130 fretten met AAE die chirurgisch behandeld waren er na één jaar nog 98% in leven was en na twee jaar nog 88%. De histologische karakteristieken van de tumor, welke bijnier er was aangetast (links, rechts of bilateraal), en volledige versus partiële adrenalectomie hadden geen invloed op de overlevingskansen. Bij de meeste fretten verdwijnen alle klinische symptomen geassocieerd met AAE na het verwijderen van de aangetaste bijnier. Bij moertjes begint de zwelling van de vulva al na één of twee dagen af te nemen (Beeber, 2011). Para-uretherale cysten verdwijnen ook na één of twee dagen en de vacht herstelt zich na ongeveer twee tot vier maanden (Oglesbee, 2006; Bennett, 2007). Bij sommige fretten kunnen de symptomen terugkeren wanneer de
andere bijnier aangetast raakt of door het teruggroeien van cellen bij een gedeeltelijk verwijderde bijnier (Beeber, 2011).
Zowel na een behandeling met leuprolide acetaat als na het plaatsen van een implantaat met desloreline acetaat is er een duidelijke reductie van de geslachtshormonen te zien en zullen als gevolg hiervan de klinische symptomen sterk afnemen of zelfs volledig verdwijnen. Deze effecten zijn echter maar tijdelijk en uiteindelijk komen de klinische symptomen terug (Wagner et al., 2001;
Johnson-Delaney, 2004; Wagner et al., 2005). Bij leuprolide acetaat gebeurt dit gemiddeld drie maanden na de behandeling (Wagner et al., 2001; Johnson-Delaney, 2004), en bij desloreline acetaat kunnen de symptomen vanaf 8,5 maand na het plaatsen van het implantaat terug beginnen komen indien het implantaat niet vervangen wordt (Wagner et al., 2005).
Wat betreft de prognose na een behandeling met mitotane, melatonine, androgeen receptor blokkers, anti-oestrogenen en trilostane en de prognose zonder behandeling zijn geen gegevens bekend.
BESPREKING
Adrenaal geassocieerde endocrinopathie is een aandoening die niet zelden bij fretten wordt gezien.
De benaming voor deze aandoening verschilt echter nogal per auteur. In veel gevallen wordt er gesproken over “hyperadrenocorticisme” of over “adrenal cortical disease.” Letterlijk genomen hebben deze termen betrekking op de gehele bijniercortex, terwijl bij AAE enkel de zona reticularis betrokken is en er voornamelijk een teveel aan geslachtssteroïden is. Volgens Whieler en Kamieniecki (1998) is
“adrenal-associated endocrinopathy” dan ook een meer geschikte benaming. Hierdoor wordt namelijk niet de valse indruk gewekt dat de volledige bijniercortex in het ziekteproces betrokken zou zijn.
Het is duidelijk dat gonadectomie een belangrijke rol speelt in het ontstaan van AAE, aangezien de aandoening vooral gezien wordt bij gecastreerde fretten (Rosenthal et al., 1993, Schoemaker et al., 2000). De meningen verschillen er echter over of dit te maken zou hebben met een vroegtijdige castratie of met het interval tussen het tijdstip van castratie en de leeftijd waarop AAE ontstaat.
Rosenthal et al. (1993) en Lightfoot (2009) denken dat een vroegtijdige castratie aanleiding zou kunnen zijn voor het ontwikkelen van AAE, terwijl Schoemaker et al. (2000) in zijn studie heeft aangetoond dat er een verband bestaat tussen de leeftijd waarop de gonadectomie wordt uitgevoerd en de leeftijd waarop AAE ontstaat.
De omschrijving van de klinische symptomen behorend bij AAE is in alle publicaties grotendeels hetzelfde. Opvallend is wel dat er overal gesproken wordt over een alopecie die vaak gepaard gaat met pruritis, maar dat er nergens een verklaring gegeven wordt voor deze pruritis. Bij andere diersoorten gaat een endocriene alopecie zelden gepaard met pruritis (Cerundolo, 1999; Rybníçek et al., 2009). Dit doet de vraag rijzen wat bij fretten deze pruritis dan veroorzaakt, maar dit is blijkbaar nooit (goed) onderzocht. Feit is wel dat de pruritis zeker te maken heeft met de AAE, aangezien het volledig verdwijnt na het behandelen van de AAE (Rosenthal, 1993).
Om een definitieve diagnose te kunnen stellen wordt er aangeraden om naast de anamnese en het lichamelijk onderzoek ook nog gebruik te maken van bijkomende diagnostische technieken. Meest gebruikt hiervoor zijn op dit moment een bloedonderzoek en echografie. Protain et al. hebben in 2009 een nieuwe diagnostische techniek ontwikkeld, namelijk door te kijken naar het percentage verhoornde preputiale epitheelcellen. Omdat het onderliggende mechanisme van deze verhoorning nog niet duidelijk is zal verder onderzoek nodig zijn voordat deze techniek op grote schaal gebruikt kan worden, zoals de auteur van het onderzoek zelf ook aangeeft.
In alle publicaties is men het er over eens dat een chirurgische benadering de enige curatieve behandeling van AAE is. Er bestaan echter meningsverschillen over wat de beste aanpak zou zijn bij aantasting van beide bijnieren. Rosenthal (1997) adviseert om een subtotale bilaterale adrenalectomie uit te voeren, terwijl Bartlett (2002) en Bieber (2011) aanraden om een complete bilaterale adrenalectomie uit te voeren indien dit mogelijk is. Waarschijnlijk zullen beide technieken zowel hun
voor- als nadelen hebben. Het voordeel van een subtotale bilaterale adrenalectomie zou kunnen zijn dat de productie van gluco- en mineralocorticoïden niet in het gedrang zal komen, terwijl een nadeel zou kunnen zijn dat de symptomen later kunnen terugkeren wanneer het resterende weefsel ook tumoraal gaat ontaarden. Bij een complete bilaterale adrenalectomie is er veel minder kans op recidieven, maar een nadeel kan wel zijn dat het een technisch ingewikkelde ingreep is vanwege de moeilijke bereikbaarheid van de rechter bijnier. Wat betreft de prognostische gegevens bij chirurgisch ingrijpen wordt verder geen onderscheid gemaakt tussen een complete of subtotale bilaterale adrenalectomie. Om er zeker van te zijn welke techniek de beste prognose heeft zou hier nog verder onderzoek naar gedaan kunnen worden.
Wat betreft de medicamenteuze behandeling van AAE zijn de GnRH-agonisten het belangrijkste (Simone-Freilicher, 2008). Er is voornamelijk onderzoek gedaan naar de kortwerkende varianten en de prognose na behandeling is relatief goed, alhoewel het altijd om tijdelijke effecten gaat. Trilostane (Vetoryl®) wordt tegenwoordig veel gebruikt bij de behandeling van hypercortisolisme bij de hond (Daminet, 2012-2013). Omdat het hier een relatief nieuw product betreft, is er helaas nog niet veel bekend over het gebruik ervan bij fretten. Het zou zeker zeer interessant kunnen zijn om hier verder onderzoek naar te doen, zodat trilostane in de toekomst ook bij fretten met AAE aangewend zou kunnen worden. Over een aantal andere medicijnen die in de literatuur aangehaald worden als mogelijke behandelingsoptie voor AAE, zoals de androgeen receptor blokkers en anastrozole, zijn geen toxicologische studies beschikbaar bij het gebruik bij fretten. De vraag is of het nog wel nodig is om hier onderzoek naar te doen, aangezien de GnRH-agonisten goede resultaten geven en trilostane (Vetoryl®) in de toekomst ook een goede optie zou kunnen zijn.
Ter conclusie kan er gesteld worden dat men de afgelopen decennia steeds meer te weten is gekomen over adrenaal geassocieerde endocrinopathie bij fretten. Het onderzoek staat echter nog lang niet zo ver als het onderzoek naar bijnierproblemen bij honden en katten. Zowel wat betreft de etiologie, de pathogenese, de behandelingsmogelijkheden als de prognose bestaan er hier en daar nog wat onduidelijkheden en meningsverschillen. Verdere studies naar AAE zijn zeker niet overbodig en zullen in de toekomst hopelijk een nog beter inzicht kunnen creëren in deze aandoening.
REFERENTIELIJST
1. Adams L.A., Ayoob, A.L., Greenacre, C.B., Campagnoli, R.P., Latimer, K.S. (1999). Estradiol immunoreactivity and plasma estradiol concentrations in domestic ferrets (Mustela putorius furo) with adrenal gland hyperplasia and neoplasia. Internetreferentie:
http://www.vet.uga.edu/vpp/archives/ivcvm/1999/adams/index.php
2. Bartlett L.W. (2002). Ferret Soft Tissue Surgery. Seminars in Avian and Exotic Pet Medicine 11, p. 221-230
3. Beeber N.L. (2011). Surgical management of adrenal tumors and insulinomas in ferrets.
Journal of Exotic Pet Medicine 20, p. 206-216.
4. Bennett R.A. (2007). Common surgical procedures in ferrets. Proceeding of the North American Veterinary Conference january 13-27, Orlando, Florida. Internetreferentie:
www.ivis.org.
5. Besso J.G., Tidwell A.S., Gliatto J.M. (2000). Retrospective study of the ultrasonographic features of adrenal lesions in 21 ferrets. Veterinary Radiology and Ultrasound 41, p. 345-352.
6. Beuschlein F., Galac S., Wilson D.B. (2012). Animal models of adrenocortical tumorigenesis.
Molecular and Cellulair Endocrinology 351, p. 78-86.
7. Bielinska M., Kiiveri S., Parviainen H., Mannisto S, Heikinheimo M., Wilson D.B. (2006).
Gonadectomy-induced adrenocortical neoplasia in the domestic ferret (Mustela putorius furo) and laboratory mouse. Veterinary Pathology. 43, p. 97-117.
8. Cerundolo R. (1999). Symmetrical alopecia in the dog. In practice, 21, p. 350-359.
9. Coleman G.D., Chavez M.A., Williams B.H. (1998). Cystic prostatic disease associated with adrenocortical lesions in the ferret (Mustela putorius furo). Veterinary Pathology 35, p. 547- 549.
10. Daminet, S. (2012-2013) Geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren. Vakgroep Geneeskunde en Klinische Biologie van de Kleine Huisdieren, Faculteit Diergeneeskunde Gent.
11. Gliatto J.M., Alroy J., Schelling S.H., Engler S.J., Dayal Y. (1995). A light microscopical, ultrastructural and immunohistochemical study of spindle-cell adrenocortical tumours of ferrets. Journal of Comparative Pathology 113, p. 175-183.
12. Kemink S.A.G. (2003). Bilateral adrenalectomy as treatment for Cushing’s disease.
Proefschrift Katholieke Universiteit Nijmegen.
13. Lawrence H.J., Gould W.J., Flanders J.A., Rowland P.H., Yeager A.E. (1993). Unilateral adrenalectomy as a treatment for adrenocortical tumors in ferrets: Five cases (1990–1992).
Journal of the American Veterinary Medical Association 203, p. 267-270.
14. Lightfoot T.L. (2009). Ferret adrenal disease. Proceedings of the Southern European Veterinary Conference, Barcelona, Spain, October 1-3. Internetreferentie: www.ivis.org.
15. Lightfoot T., Rubinstein J., Aiken S., Ludwig L. (2011). Soft tissue surgery. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. (Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 3rd edition, WB Saunders, Philadelphia, p. 141-156.
16. Lumeij J.T. (1997). Hyperadrenocorticisme bij het fret. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, 122, p. 146–147.
17. Newman S.J., Bergman P.J., Williams B., Scase T., Craft D. (2004). Characterization of spindle cell component of ferret (Mustela putorius furo) adrenal cortical neoplasms–correlation to clinical parameters and prognosis. Veterinary and Comparative Oncology 2, p.13-124.
18. Oglesbee B.L. (2006). Ferret and rabbit. In: The 5-Minute Veterinary Consult. 1st Edition, Blackwell Publishing, Iowa, Oxford, Victoria, p. 2–6.
19. Paterson S. (2006). Skin Diseases of Exotic Pets. 1th Edition, Blackwell Publishing, Iowa, Oxford, Victoria, p. 204–220.
20. Peterson R.A., Kiupel M., Capen C.C. (2003) Adrenal cortical carcinomas with myxoid differentiation in the domestic ferret (Mustela putorius furo). Veterinary Pathology 40, p.136- 142.
21. Protain H.J., Kutzler M.A., Valentine B.A. (2009). Assessment of cytologic evaluation of preputial epithelial cells as a diagnostic test for detection of adrenocortical disease in castrated ferrets. American Journal of Veterinary Research 70, p. 619-623.
22. Ramer J.C., Benson K.G., Morrisey J.K., O’Brien R.T., Paul-Murphy J. (2006). Effects of mela- tonin administration on the clinical course of adrenocortical disease in domestic ferrets.
Journal of the American Veterinary Medical Association 229, p. 1743-1748.
23. Rijnberk A. Adrenals (1996). In: Rijnberk A, ed. Clinical endocrinology of dogs and cats.
Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers, p. 61–94.
24. Rosenthal K.L., Peterson M.E., Quesenberry K.E., Hillyer E.V., Beeber N.L., Moroff S.D., Lothrop C.D. (1993). Hyperadrenocorticism associated with adrenocortical tumor or nodular hyperplasia of the adrenal gland in ferrets: 50 cases (1987-1991). Journal of the American Veterinary Medical Association 203, p. 271-275.
25. Rosenthal K.L., Peterson M.E. (1996). Evaluation of plasma androgen and estrogen concentrations in ferrets with hyperadrenocorticism. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, p. 1097-1102.
26. Rosenthal K.L. (1997). Adrenal gland disease in ferrets. Veterinary Clinics of North America:
Small Animal Practice 27, p.401-418.
27. Rosenthal K.L., Wyer N.R. (2011). Endocrine diseases. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. (Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 3rd edition, WB Saunders, Philadelphia, p. 86-102.
28. Rybníçek J., Lau-Gillard P.J., Harvey R., Hill P.B. (2009). Further validation of a pruritus severity scale for use in dogs. Veterinary Dermatology, 20, p. 115–122.
29. Schoemaker N.J., Schuurmans M., Moorman H., J. (Sjeng) T. Lumeij (2000). Correlation between age at neutering and age at onset of hyperadrenocorticism in ferrets. Journal of the American Veterinary Medical Association 216, p. 195-197.
30. Schoemaker N.J., Teerds K.J., Mol J.A., Thijssen J.H.H., Rijnberk A. (2002a). The role of luteinizing hormone in the pathogenesis of hyperadrenocorticism in neutered ferrets.
Molecular and Cellular Endocrinology 197, p. 117–125.
31. Schoemaker N.J., Mol J.A., Lumeij J.T., Rijnberk A. (2002b). Plasma concentrations of adrenocorticotropic hormone and α-melanocyte-stimulating hormone in ferrets (Mustula putorius furo) with hyperadrenocorticism. American Journal of Veterinary Research 63, p.
1395-1399.
32. Schoemaker N.J. (2003). Hyperadrenocorticisme bij fretten. Proefschrift Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht.
33. Schoemaker N.J. (2009). Ferrets: endocrine and neoplastic disease: hyperadrenocorticism. In:
Keeble E. and Meredith A. (Editors). BSAVA Manual of Rodents and Ferrets, BSAVA, Gloucester, p. 322-325.
34. Simone-Freilicher E. (2008). Adrenal gland disease in ferrets. Veterinary Clinics of North America: Exotic Animals 11, p. 125-137.
35. Swiderski J.K., Seim III H.B., MacPhail C.M., Campbell T.W., Johnston M.S., Monnet E.
(2008). Long-term outcome of domestic ferrets treated surgically for hyperadrenocorticism:
130 cases (1995-2004). Journal of the American Veterinary Medical Association 232, p. 1338- 1343.
36. Thompson S.K., Hayman A.V., Ludlam W.H., Deveney C.W., Loriaux D.L., Sheppard B.C.
(2007). Improved quality of life after bilateral laparoscopic adrenalectomy for Cushing’s disease – A 10-year experience. Annals of surgery, 245, p. 790-794.
37. Wagner R.A., Bailey E.M., Schneider J.F., Oliver J.W. (2001). Leuprolide acetate treatment of adrenocortical disease in ferrets. Journal of the American Veterinary Medical Association 218, p. 1272-1274.
38. Wagner R.A., Piché C.A., Jöchie W., Oliver J.W. (2005). Clinical and endocrine responses to treatment with deslorelin acetate implants in ferrets with adrenocortical disease. American Journal of Veterinary Research 66, p. 910-914.
39. Wagner S., Kiupel, M., Peterson, R.A., Heikinheimo, M., Wilson, D.B. (2008). Cytochrome b5 expression in gonadectomy-induced adrenocortical neoplasms of the domestic ferret (Mustela putorius furo). Veterinary Pathology 45, p. 439-442.
40. Weiss C.A., Williams B.H., Scott J.B., Scott M.V. (1999). Surgical treatment and long-term outcome of ferrets with bilateral adrenal tumors or adrenal hyperplasia: 56 cases (1994-1997).
Journal of the American Veterinary Medical Association 215, p. 820-823.
41. Wheler C.L., Kamieniecki C.L. (1998). Ferret adrenal-associated endocrinopathy. Canadian Veterinary Journal 39, p. 175-176.
