Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
27
0
0
Hele tekst
(2) 1IBSNBDPEZOBNJDBOE QIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUT PGUIFJOUSBWFOPVTMZ BENJOJTUFSFEDC SFDFQUPSBHPOJTU 0SHJOIFBMUIZ NBMFWPMVOUFFST "DDFQUFEGPSQVCMJDBUJPOCZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ +BOVBSZ. -JOFLF;VVSNBO 1BVM$$.1BTTJFS .BSJFLF-EF,BN )VVC+,MFJKO "EBN'$PIFO +PPQ."WBO(FSWFO . $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET. OW0SHBOPO 0TT 5IF/FUIFSMBOET.
(3) "CTUSBDU DCDC BHPOJTUT BSF SFQPSUFE UP IBWF TFEBUJWF BNOFTUJD BOBMHFTJD BOE BOUJFNFUJDQSPQFSUJFT XIJDIXPVMENBLFUIFNJEFBMESVHTGPSPVUQBUJFOU USFBUNFOUT VOEFS DPOTDJPVT TFEBUJPO 5IF NBJO PCKFDUJWF PG UIJT ¾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¾OFEBTBNJOJNBMMZ EFQSFTTFEMFWFMPGDPOTDJPVTOFTTUIBUSFUBJOTUIFQBUJFOUµTBCJMJUZUPJOEF QFOEFOUMZBOEDPOUJOVPVTMZNBJOUBJOBOBJSXBZBOESFTQPOEBQQSPQSJBUFMZ UP QIZTJDBM TUJNVMBUJPO PS WFSCBM DPNNBOET 6OEFS DPOTDJPVT TFEBUJPO UIFQBUJFOUEPFTOPUSFDFJWFHFOFSBMBOBFTUIFTJBCVUJTUSFBUFEXJUIESVH DPNCJOBUJPOTTVDIBTNJEB[PMBNBOEBOPQJPJE PSXJUIMPXTFEBUJWFEPTFT PGQSPQPGPMBOEBOPQJPJEUPQSPEVDFTFEBUJPOBOEBOBMHFTJB SFTQFDUJWF MZ"MUIPVHIUIFTFDPNCJOBUJPOTBSFVTVBMMZRVJUFTBGF UIFZIBWFBTNBMM DIBODFPGDBVTJOHSFTQJSBUPSZPSDBSEJBDEFQSFTTJPO OBVTFBBOEWPNJUJOH PSQTZDIPNPUPSFGGFDUT5IFJEFOUJ¾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
(4) BHPOJTU0SH XIJDIJTTUSVDUVSBMMZVOSFMBUFEUPUID NBZIBWFBQIBS NBDPMPHJDBMQSP¾MFTVJUBCMFGPSPVUQBUJFOUTVSHJDBMQSPDFEVSFT"MUIPVHI UIFBG¾OJUZPG0SHJTTJNJMBSGPSUIFDCBOEDCSFDFQUPS UIFFG¾DBDZ PG0SHGPSUIFDCSFDFQUPSIBTOPUCFFODMBSJ¾FEJOEFUBJM 0SHBOPO EBUBPO¾MF $BOOBCJOPJE BDUJWBUJPO JO SPEFOUT QSPEVDFT B DPOTJTUFOU EFDSFBTF JO TQPOUBOFPVTMPDPNPUPSBDUJWJUZ JOEJDBUJPOGPSTFEBUJPO BTXFMMBTIZQP UIFSNJB BOBMHFTJBBOEDBUBMFQTZ3PEFOUNPEFMTTIPXFEUIBU0SH IBTTFEBUJWFQSPQFSUJFTJOBEEJUJPOUPBOBMHFTJDFGGFDUT0SHDBVTFT EPTFEFQFOEFOUCSBEZDBSEJBBOEIZQPUFOTJPOCVUEPFTOPUJOEVDFSFTQJSB UPSZEFQSFTTJPO 0SHBOPO EBUBPO¾MF 5IFTFEBUBTVHHFTUUIBU0SH NJHIUIBWFCPUITFEBUJWFBOEBOBMHFTJDQSPQFSUJFTJOIVNBOTBTXFMM *NQPSUBOUBJNTPGUIFDVSSFOU¾STUJOIVNBOTUVEZXFSFUPBTTFTUIF QIBSNBDPLJOFUJD QL BOE QIBSNBDPEZOBNJD QE QSPQFSUJFT PG JOUSB WFOPVTMZBENJOJTUFSFE0SH5IFQSJNBSZPCKFDUJWFPGUIFTUVEZXBT UP BTTFTT UIF TFEBUJWF QPUFOUJBM PG 0SH 0UIFS VTFGVM QSPQFSUJFT PG B TFEBUJWF DPNQPVOE GPS PVUQBUJFOU USFBUNFOUT XPVME CF BNOFTJB UIF QBUJFOU EPFT OPU SFNFNCFS UIF QSPDFEVSF MBDL PG QPTUVSBM JOTUBCJMJUZ QBUJFOUDBOHPIPNFTPPOBGUFSUSFBUNFOU BTIPSUUJNFUPNBYJNVNFG GFDU UNBY BOEBTIPSUIBMGMJGF SFMBUFEUPGBTUPOTFUBOEEJTBQQFBSBODF PG UIF FGGFDUT QPTJUJWF TVCKFDUJWF FGGFDUT BOE B MBDL PG VOEFTJSBCMF TZT UFNJD FGGFDUT IZQPUFOTJPO SFTQJSBUPSZ EFQSFTTJPO OBVTFBWPNJUJOH 5IFTFQSPQFSUJFTPG0SHXFSFTUVEJFEBTXFMM.JEB[PMBN BCFO[P EJB[FQJOF IBTTFEBUJWFBOEBNOFTUJDQSPQFSUJFTBOEJTGSFRVFOUMZVTFEJO PVUQBUJFOU TVSHJDBM QSPDFEVSFT *U IBT TPNF EFTJSBCMF QSPQFSUJFT GPS PVU QBUJFOUQSPDFEVSFT TVDIBTBOYJPMZTJT BNOFTJB TFEBUJPO BOEBGBTUPOTFU BOETIPSUEVSBUJPOPGBDUJPO)PXFWFS NJEB[PMBNµTUNBYNBZWBSZBOEJU DBODBVTFCBMBODFJNQBJSNFOUBOESFTQJSBUPSZEFQSFTTJPOBUIJHIFSEPTFT PS JO DPNCJOBUJPO XJUI PUIFS DFOUSBM OFSWPVT TZTUFN DOT EFQSFTTBOUT .JEB[PMBNXBTVTFEBTBQPTJUJWFDPOUSPM BTBCFODINBSLGPSUIFFGGFDU QSP¾MFPG0SH . .FUIPET EFTJHO 5IJT XBT B TJOHMFDFOUSF EPVCMFCMJOE QBSUJBMMZ SBOEPNJ[FE QMBDFCP BOEBDUJWFDPOUSPMMFE XBZDSPTTPWFSJOUSBWFOPVTTJOHMFBTDFOEJOHEPTF TUVEZ XIFSF0SHXBTBENJOJTUFSFEGPSUIF¾STUUJNFUPIFBMUIZNBMF WPMVOUFFST 4VCKFDUT XFSF EPTFE PO ¾WF DPOTFDVUJWF EBZT BOE TUBZFE BU UIFDMJOJDVOUJMUIFNPSOJOHBGUFSUIFMBTUEPTJOH5IFTUVEZQSPUPDPMXBT BQQSPWFECZUIF.FEJDBM&UIJDT3FWJFX#PBSEPG-FJEFO6OJWFSTJUZ.FEJDBM $FOUFS BOE QFSGPSNFE BDDPSEJOH UP QSJODJQMFT PG JDIHDQ BOE %VUDI DMJOJDBMUSJBMMBX. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(5) TVCKFDUT 5XFOUZPOFNBMFIFBMUIZWPMVOUFFSTXFSFTDSFFOFEBOEGPVOEUPCFIFBMUIZ EFUFSNJOFE GSPN NFEJDBM IJTUPSZ QIZTJDBM FYBNJOBUJPO MBCPSBUPSZ BOE VSJOF TDSFFOT BOE FMFDUSPDBSEJPHSBQIZ "MM TVCKFDUT IBE OFHBUJWF VSJOBSZ ESVHTDSFFOTBUTDSFFOJOHBOEQSJPSUPFBDITUVEZPDDBTJPO FYDFQUGPSPOF TVCKFDUXIPXBTFYDMVEFEPOIJT¾STUTUVEZEBZCFGPSFNFEJDBUJPOXBTBE NJOJTUFSFE CFDBVTFPGBQPTJUJWFDPDBJOFTDSFFO5IFTUVEZXBTSFTUSJDUFE UPNBMFTTJODFUIFSFQSPEVDUJWFUPYJDPMPHZEBUBXFSFOPUZFUBWBJMBCMF5IF BHFTPGUIFUXFOUZFOSPMMFETVCKFDUTXFSFJOUIFSBOHFZFBSTXJUIB NFBOPGZFBST5IFJSNFBOIFJHIUBOEXFJHIUXFSFDN SBOHF °DN BOELH SBOHF°LH XJUIBNFBOCPEZNBTT JOEFYPGLHN SBOHF°LHN $BOOBCJTXBTOPUVTFEXJUIJO POFNPOUICFGPSFTDSFFOJOHBOEEJEOPUFYDFFEBMJGFUJNFVTFPG¾WFUJNFT /POFPGUIFTVCKFDUTIBEBQSJPSOFHBUJWFFYQFSJFODFXJUIDBOOBCJTVTF B IJTUPSZPGQTZDIPTJTPSIBEB¾STUEFHSFFSFMBUJWFXJUIQTZDIPTJT4VCKFDUT XFSFFYDMVEFEJGUIFZTNPLFENPSFUIBO¾WFDJHBSFUUFTBEBZBOEUIFZIBE UP SFGSBJO GSPN TNPLJOH PO TUVEZ EBZT *O BEEJUJPO UIFZ IBE UP CF BCMF UPSFGSBJOGSPNVTFPG NFUIZM YBOUIJOFT FHDPGGFF UFB DPLF DIPDPMBUF GSPNIPVSTQSJPSUPUIF¾STUEPTFVOUJMUIFMBTUQIBSNBDPLJOFUJDCMPPE TBNQMFXBTUBLFO4VCKFDUTXFSFOPUBMMPXFEUPVTFBOZNFEJDBUJPO"GPM MPXVQWJTJUXBTTDIFEVMFEXJUIJOEBZTBGUFSUIFMBTUCMPPETBNQMFXBT UBLFO USFBUNFOUT 5IF TUVEZ DPOTJTUFE PG UXP QIBTFT JO XIJDI PO ¾WF DPOTFDVUJWF EBZT NFEJDBUJPO XBT BENJOJTUFSFE JOUSBWFOPVTMZ %VSJOH UIF ¾STU QIBTF 0SH XBTBENJOJTUFSFEBTBTMPXJOGVTJPOBOEEVSJOHBTVCTFRVFOUTFDPOE QIBTFBTBOJOUSBWFOPVTCPMVT'JGUFFOTVCKFDUTXFSFJODMVEFEJO1IBTF* HSPVQ **** BOE ¾WF JO 1IBTF ** HSPVQ *7 #FUXFFO FBDI DPOTFDVUJWF HSPVQXBTPOFXFFLGPSJOUFSJNBOBMZTJT 5BCMF %VSJOHUIF¾STUQIBTF FBDITVCKFDUSFDFJWFEUISFFBTDFOEJOHEPTFTPG0SHXJUIBDPOTUBOU JOGVTJPO QVNQ SBUF GPS VQ UP NJOVUFT 1MBDFCP WFIJDMF PG 0SH .BOOJUPM XBT VTFE BT B TPMWFOU BOE NJEB[PMBN NHLH XFSF SBOEPNMZ JOUFSTQFSTFE CFUXFFO UIF UISFF TJOHMF BTDFOEJOH EPTFT PG 0SH 5BCMF 5IF JOGVTJPO XBT TUPQQFE BGUFS NJOVUFT GVMM EPTF BENJOJTUFSFE PSXIFOBTVCKFDUXBTBTMFFQBTEFUFSNJOFECZUIFNPEJ¾FE 0CTFSWFSµT "TTFTTNFOU PG "MFSUOFTT4FEBUJPO PBBT TDBMF TDPSF 5BCMF *OUIJTXBZ EPTFTPG0SHXFSFJODSFBTFEGSPNUP HLHJOUISFFDPOTFDVUJWFHSPVQTPG¾WFTVCKFDUTFBDI5IFBDUVBMEPTFT XIJDI QBSUMZ PWFSMBQQFE BNPOH HSPVQT BSF QSFTFOUFE JO 5BCMF "GUFS FBDI HSPVQ * ** BOE *** BO JOUFSJN BOBMZTJTXBTQFSGPSNFEUP TFMFDU UIF EPTFSBOHFGPSUIFOFYUHSPVQ. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(6) "GUFS UIF TMPX NJOVUF JOGVTJPO QIBTF QLQE BOBMZTJT XBT QFSGPSNFE UPQSFEJDUUIFPQUJNBMCPMVTEPTFPG0SH*OUIJTTVCTFRVFOUQIBTF 1IBTF** ¾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¾OHFSUPNFBTVSF4Q0DPOUJOVPVTMZGPSNJOVUFTBGUFSUIFTUBSUPG UIFJOGVTJPO IFBSUSBUFBOECMPPEQSFTTVSF #MPPEQSFTTVSFBOEIFBSUSBUFXFSFNFBTVSFEJOTVQJOFQPTJUJPOBGUFSBSFTU PG BQQSPYJNBUFMZ NJOVUFT "MM NFBTVSFNFOUT XFSF DBSSJFE PVU XJUI BO. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(7) BVUPNBUFETQIZHNPNBOPNFUFS /JIPO,PIEFO -JGF4DPQFFD 5PLZP +B QBO .FBTVSFNFOUTXFSFUBLFOUXJDFBUCBTFMJOF EVSJOHUIFNJOVUFJO GVTJPOBU BOENJOVUFTBGUFSUIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO*OBEEJUJPO NFBTVSFNFOUTXFSFUBLFO BOENJOVUFTBGUFS UIFTMPXJOGVTJPOXBTTUPQQFEPSBGUFSUIFCPMVTEPTFXBTBENJOJTUFSFE. QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT 4VCKFDUTXFSFBDRVBJOUFEXJUIUIFFYQFSJNFOUBMNFUIPETBOEDPOEJUJPOT JOBUSBJOJOHTFTTJPOXJUIJOPOFXFFLCFGPSFUIF¾STUTUVEZEBZ1IBSNBDP EZOBNJDBTTFTTNFOUXBTQFSGPSNFEJOBRVJFUBOEUFNQFSBUVSFDPOUSPMMFE SPPNXJUITUBOEBSEJTFEJMMVNJOBUJPOXJUIPOMZPOFTVCKFDUQFSTFTTJPOJO UIFTBNFSPPN"MMUFTUTXFSFNFBTVSFEUXJDFQSFEPTFBOEPCUBJOFEGSF RVFOUMZBU¾YFEUJNFQPJOUTBGUFSUIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO5BCMFEFTDSJCFT UIF TFU PG BTTFTTNFOUT DPOEVDUFE BU CBTFMJOF BOE EJSFDUMZ GPMMPXJOH UIF TUBSUPGUIFJOGVTJPO5FTUTXFSFBMXBZTNFBTVSFEJOUIFTBNFPSEFS TBDDBEJDFZFNPWFNFOU 4BDDBEJDQFBLWFMPDJUZJTBOPCKFDUJWFNFBTVSFPGTFEBUJPO3FDPSEJOHBOE BOBMZTJTPGTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTXBTDPOEVDUFEXJUIBQFSTPOBMDPNQV UFSVTJOHBWBMJEBUFE4QJLFTDSJQU $BNCSJEHF&MFDUSPOJD%FTJHO-JNJUFE $BNCSJEHF VL %JTQPTBCMF TJMWFSTJMWFS DIMPSJEF FMFDUSPEFT .FEJTDPSF WEQ.FEJDBM /JFVXFHFJO 5IF/FUIFSMBOET XFSFBQQMJFEPOUIFGPSFIFBE BOE CFTJEF UIF MBUFSBM DBOUIJ PG CPUI FZFT PG UIF TVCKFDU GPS SFHJTUSBUJPO PG UIF FMFDUSPPDVMPHSBQIJD TJHOBMT 4LJO SFTJTUBODF XBT SFEVDFE UP MFTT UIBOL0INCFGPSFBQQMJDBUJPOPGUIFFMFDUSPEFT)FBENPWFNFOUTXFSF SFTUSBJOFE VTJOH B ¾YFE IFBE TVQQPSU 5IF FRVJQNFOU VTFE GPS TUJNVMVT EJTQMBZXBTNBOVGBDUVSFECZ/JIPO,PIEFO /JIPO,PIEFO -JGF4DPQFFD 5PLZP +BQBO 'PSTJHOBMDPMMFDUJPOBOEBNQMJ¾DBUJPOB(SBTT5FMFGBDUPS G FCC BOE B MU TFSJFT "NQMJ¾FS 4ZTUFNT (SBTT5FMFGBDUPS #SBJOUSFF VTB XBTVTFE 5IFUBSHFUDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIUFNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFE BUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BDDBEJDFZFNPWFNFOUTXFSFSFDPSE FEGPSTUJNVMVTBNQMJUVEFTPGBQQSPYJNBUFMZEFHSFFTUPFJUIFSTJEF'JG UFFOTBDDBEFTXFSFSFDPSEFEXJUIJOUFSTUJNVMVTJOUFSWBMTWBSZJOHSBOEPNMZ CFUXFFOBOETFDPOET"WFSBHFWBMVFTPGTBDDBEJDQFBLWFMPDJUZPGBMM BSUFGBDUGSFFTBDDBEFTXFSFVTFEBTQBSBNFUFST.FBTVSFNFOUTXFSFUBLFO UXJDF BU CBTFMJOF EVSJOH UIF NJOVUF JOGVTJPO BU BOE NJOVUFT BGUFSUIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO*OBEEJUJPO NFBTVSFNFOUTXFSFUBLFO BOENJOVUFTBGUFSUIFTMPXJOGVTJPOXBTTUPQQFE PSBGUFSUIFCPMVTEPTFXBTBENJOJTUFSFE. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(8) FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. FFHSFDPSEJOHTXFSFNBEFVTJOHTJMWFSDIMPSJEFFMFDUSPEFT ¾YFEXJUIDPM MPEJPOBU'[ $[ 1[BOE0[QPTJUJPOT XJUIUIFTBNFDPNNPOHSPVOEFMFD USPEF BT GPS UIF FZF NPWFNFOU SFHJTUSBUJPO JOUFSOBUJPOBM TZTUFN 5IF FMFDUSPEF SFTJTUBODFT XBT LFQU CFMPX L0IN FFH TJHOBMT XFSF PC UBJOFEGSPNMFBET'[$[BOE1[0[BOEBTFQBSBUFDIBOOFMUPSFDPSEFZF NPWFNFOUT GPS BSUFGBDUT 5IF TJHOBMT XFSF BNQMJ¾FE CZ VTF PG B (SBTT 5FMFGBDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾FS4ZTUFNT (SBTT5FMFGBDUPS #SBJOUSFF VTB XJUIBUJNFDPOTUBOUPGTFDPOETBOEBMPXQBTT¾MUFS BU)[%BUBDPMMFDUJPOBOEBOBMZTJTXFSFQFSGPSNFEVTJOHBWBMJEBUFE 4QJLF TDSJQU $BNCSJEHF &MFDUSPOJDT %FTJHO $BNCSJEHF VL 1FS TFT TJPOFJHIUDPOTFDVUJWFCMPDLTPGFJHIUTFDPOETXFSFSFDPSEFE5IFTJHOBM XBTBEDPOWFSUFEVTJOHBDFE1PXFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO $BNCSJEHF VL %BUBCMPDLTDPOUBJOJOHBSUFGBDUTXFSFJEFOUJ¾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¾FE0CTFSWFSµT"TTFTTNFOUPG"MFSUOFTT 4FEBUJPO PBBT TDBMFXBTTDPSFEPOQBQFSCZUSBJOFEBUUFOEJOHQIZTJDJBOT. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(9) 5BCMF .FBTVSFNFOUTXFSFUBLFOUXJDFBUCBTFMJOFBOEBU BOE NJOVUFTBGUFSTUBSUPGUIFNJOVUFJOGVTJPO*OBEEJUJPO NFBTVSFNFOUT XFSFUBLFO BOENJOVUFTBGUFSUIFTMPX JOGVTJPOXBTTUPQQFEPSBGUFSUIFCPMVTEPTFXBTBENJOJTUFSFE4VCKFDUJWF FGGFDUTXFSFJOEJDBUFEPOTJYUFFO7JTVBM"OBMPHVF4DBMFTBDDPSEJOHUP#POE BOE-BEFS NNTDBMF FMFDUSPOJDWFSTJPO 'SPNUIFTFNFBTVSFNFOUT UISFFGBDUPSTXFSFEFSJWFEBMFSUOFTT GSPNOJOFTDPSFT DPOUFOUFEOFTT PG UFODBMMFENPPE GSPN¾WFTDPSFT BOEDBMNOFTT GSPNUXPTDPSFT 1TZ DIPUSPQJDFGGFDUTXFSFNPOJUPSFECZBOBEBQUFEWFSTJPOPGUIFWBTEFTDSJCFE CZ#PXEMF NNTDBMF FMFDUSPOJDWFSTJPO 1SFWJPVTTUVEJFTXJUIUID TIPXFEUIBUUXPTFQBSBUFNPEBMJUJFTPGQTZDIFEFMJDFGGFDUTDBOCFEFSJWFE GSPN#PXEMFWBTTDPSFT OBNFMZFYUFSOBMBOEJOUFSOBMQFSDFQUJPO&YUFS OBMQFSDFQUJPOSF¿FDUTBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSBDIBOHF JOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT*UJTDBMDVMBUFEBTUIFBWFS BHF BGUFSMPHUSBOTGPSNBUJPO
(10) PGUIFGPMMPXJOHWBTTDPSFTDIBOHJOHPG CPEZQBSUT DIBOHFTPGTVSSPVOEJOHT BMUFSFEQBTTJOHPGUJNF EJG¾DVMUZDPO USPMMJOHUIPVHIUT DIBOHFTJODPMPVSJOUFOTJUZBOEDIBOHFTJOTPVOEJOUFO TJUZ5IFJOUFSOBMQFSDFQUJPOSF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBUEPOPUDPSSFTQPOE XJUISFBMJUZ BOEJTDPNQPTFEPGGFFMJOHTPGVOSFBMJUZ IFBSJOHWPJDFTTPVOET UIJOHTIBWFBTQFDJ¾DQBSUJDVMBSNFBOJOH QBSBOPJBBOEGFFMJOHBOYJPVT WBT#POEBOE-BEFSBOEWBT#PXEMFXFSFNFBTVSFEUXJDFBUCBTFMJOF BOEBU BOENJOVUFTBGUFSUIFTUBSUPGUIFNJOVUFJOGVTJPO*OBE EJUJPO NFBTVSFNFOUTXFSFUBLFO BOENJO VUFTBGUFSUIFFOEPGESVHBENJOJTUSBJPO*OBEEJUJPO UIFTVCKFDUTJOEJDBUFE UIFJSTVCKFDUJWFRVBMJ¾DBUJPOPGUIFESVHµTFGGFDUTPO¾WFEJGGFSFOUWBT NNTDBMF QBQFSWFSTJPO BUIPVSBOENJOVUFTBGUFSUFSNJOBUJPOPGUIF JOGVTJPO 4VCKFDUT XFSF BTLFE UIF GPMMPXJOH RVFTUJPOT ´IBWF ZPV GFMU BOZ HPPEESVHFGGFDUT µ ´IBWFZPVGFMUBOZCBEESVHFGGFDUT µ ´IBWFZPVGFMUBOZ IBOHPWFSFGGFDUT µ ´IBWFZPVSFDPWFSFEGSPNUIFFGGFDUTPGUIFTUVEZESVH µ BOE´IPXNVDIEPZPVMJLFUIFESVHFGGFDUT µ WJTVBMWFSCBMMFBSOJOHUFTU 5IF7JTVBM7FSCBM-FBSOJOH5FTU WWMU DPOUBJOTUISFFEJGGFSFOUTVCUFTUTPG MFBSOJOH CFIBWJPVS OBNFMZ JNNFEJBUF SFDBMM EFMBZFE SFDBMM BOE EFMBZFE SFDPHOJUJPO*OUIJTTUVEZTJYEJGGFSFOUWFSTJPOTPGUIFWWMUXFSFVTFEUP FOTVSFUIBUFBDITVCKFDUSFDFJWFEBOFXUFTUWFSTJPOPOFBDIPGUIF¾WFTUVEZ EBZT FBDIEJGGFSFOUGSPNUIFUSBJOJOHWFSTJPO5IVT MFBSOFEFGGFDUTXFSF QSFWFOUFE0OFBDITUVEZEBZUIFUFTUXBTQFSGPSNFEPODF NJOVUFT BGUFS UIF ESVH JOGVTJPO TUPQQFE TVCKFDUT XFSF QSFTFOUFE XPSETJOUISFFDPOTFDVUJWFXPSEMFBSOJOHUSJBMT JFXPSEMFBSOJOHUFTU &BDIUSJBMFOEFEXJUIBOJNNFEJBUFGSFFSFDBMMUFTUUPEFUFSNJOFBDRVJTJUJPO BOETIPSUUFSNSFUFOUJPOPGJOGPSNBUJPO5IFJOTUSVDUJPOTXFSFUPNFOUJPO. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(11) FBDIXPSEUIFZSFDBMMFEPOMZPODF'SPNFBDIUSJBMUIFGPMMPXJOHTDPSFTXFSF DPVOUFE OVNCFS PG DPSSFDU XPSET OVNCFS PG JODPSSFDU XPSET BT XFMM BT XPSETUIBUXFSFNFOUJPOFENPSFUIBOPODFBOEXPSETUIBUXFSFOPUQSF TFOUFE*GB JO DPSSFDUXPSEXBTNFOUJPOFEUXJDF UIFPWFSBMMTDPSFJODMVE FE JO DPSSFDUSFTQPOTFBOEEPVCMFSFTQPOTF'PSUZNJOVUFTBGUFSTUBSUPG UIF¾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¾DBUJPOXBTQHNMBOEVQQFSMJNJUPG RVBOUJ¾DBUJPOXBTQHN-5IFJOUFSBTTBZDPFG¾DJFOUPGWBSJBUJPOXBT CFUXFFOBOE/PODPNQBSUNFOUBMQIBSNBDPLJOFUJDBOBMZTFTXFSF QFSGPSNFEVTJOHTBTWFSTJPOPOBQDSVOOJOHVOEFS8JOEPXTYQW QIBSNBDPEZOBNJDT QE. %BUBGSPNUIFTMPXJOGVTJPOT HSPVQT**** XFSFBOBMZTFETFQBSBUFMZGSPN EBUBGSPNGSPNUIFCPMVTJOGVTJPOT HSPVQ*7 4PNFEPTFTXFSFBENJOJT UFSFEJONPSFUIBOPOFHSPVQ HSPVQT**** 5IFEBUBGSPNBQBSUJDVMBSEPTF BENJOJTUFSFE JO EJGGFSFOU HSPVQT XFSF HSPVQFE BOE BOBMZTFE UPHFUIFS "OBMZTJTPGUIFQIBSNBDPEZOBNJDEBUBXBTQFSGPSNFEVTJOHNJYFENPEFM BOBMZTJTPGWBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE XJUIUSFBUNFOU TUVEZEBZ UJNF BOE USFBUNFOU CZ UJNF BT ¾YFE FGGFDUT BOE TVCKFDU TVCKFDU CZ UJNF BOE TVCKFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPNFGGFDU BOEXJUIUIFBWFSBHFCBTFMJOFWBMVF BT DPWBSJBUF *G OFDFTTBSZ UP NFFU SFRVJSFNFOUT PG UIF BODPWB UIF EBUB XFSFMPHUSBOTGPSNFE*ODBTFPGBTJHOJ¾DBOUUSFBUNFOUFGGFDU DPOUSBTUT CFUXFFOUIFUSFBUNFOUTBOEQMBDFCPXFSFDBMDVMBUFE-PHUSFBUNFOUFTUJ NBUFTXFSFCBDLUSBOTGPSNFESFTVMUJOHJOHFPNFUSJDNFBOUSFBUNFOUFTUJ NBUFTDPSSFDUFEGPSQPUFOUJBMEJGGFSFODFTJOCBTFMJOFWBMVFT$POUSBTUTBOE DPO¾EFODFJOUFSWBMTCFUXFFOUSFBUNFOUTXFSFCBDLUSBOTGPSNFESF TVMUJOHJOHFPNFUSJDNFBOSBUJPTXIJDIXFSFTVCTFRVFOUMZUSBOTMBUFEJOUP QFSDFOUBHFJODSFBTFPGUIFUSFBUNFOUSFMBUJWFUPUIFQMBDFCP"MMSFQPSUFE TJHOJ¾DBOUFGGFDUTBSFNFBOUSFBUNFOUFGGFDUTPSTJHOJ¾DBOUDPOUSBTUTCF UXFFOBDFSUBJOEPTFBOEQMBDFCP. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
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¾MFTXFSFPCUBJOFEVTJOH UIFTFFTUJNBUFT.PEFMDIPJDFXBTCBTFEPOUIFHPPEOFTTPG¾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¾FE 0C TFSWFSµ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¾SNFECZUIFNFBODPODFOUSBUJPOWFSTVT UJNFQSP¾MFTEVSJOHBOEBGUFSJOGVTJPO 'JHVSF 5IFNBYJNVNDPODFOUSB UJPOPG0SHUIBUXBTGPVOEJOBIPVSCMPPETBNQMFXBTOHNM JOBTJOHMFTVCKFDU 'PS UIF NJOVUF JOGVTJPO UIF GPMMPXJOH QPQVMBUJPO NFBO BQQSPYJ NBUFTFPGQPQVMBUJPONFBOTFN QIBSNBDPLJOFUJDQBSBNFUFSTXFSFFT UJNBUFE FMJNJOBUJPO IBMGMJGF IPVST JOUFSJOEJWJEVBM DPFG¾DJFOU PG WBSJBODF JJDW DMFBSBODF-I TF JJDW 'PSUIF CPMVT EPTF BENJOJTUSBUJPO UIF QIBSNBDPLJOFUJD QBSBNFUFST XFSF FMJNJ OBUJPO IBMGMJGF IPVST JOUFSJOEJWJEVBM DPFG¾DJFOU PG WBSJBODF JJDW DMFBSBODF-I TF JJDW %VSJOHUIFTFSJPVTTZNQUPNTPGTVCKFDU IJTNBYJNVNQMBTNBDPO DFOUSBUJPOPG0SHXBTOHN- XIJDIXBTBUUIFMPXFSFOEPGUIF FYQFDUFE DPODFOUSBUJPO SBOHF 5IF NBYJNVNUPMFSBUFE EPTF PG HLH DPSSFTQPOETUPBQMBTNBDPODFOUSBUJPOPGOHN- NFBOTE GPS. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(14) UIFNJOVUFJOGVTJPO"ENJOJTUFSFEBTBNJOVUFCPMVTEPTFUIFNBYJ NVNQMBTNBDPODFOUSBUJPOXBTOHN- NFBOTE IBFNBUPMPHZ CJPDIFNJTUSZBOEVSJOBOBMZTJT 5IFSFXFSFOPDMJOJDBMMZTJHOJ¾DBOUBCOPSNBMWBMVFTJOUIJTUSJBMGPSIBFNB UPMPHZ CJPDIFNJTUSZBOEVSJOBMZTJTQBSBNFUFST FDH TQPNPOJUPSJOH IFBSUSBUFBOECMPPEQSFTTVSF /PDMJOJDBMMZTJHOJ¾DBOUDIBOHFTXFSFPCTFSWFEJOFDHSFDPSEJOHTBOE4Q0 NPOJUPSJOH#MPPEQSFTTVSFXBTOPUDIBOHFECZ0SHPSNJEB[PMBN BENJOJTUSBUJPO)FBSUSBUFJODSFBTFETJHOJ¾DBOUMZJODPNQBSJTPOXJUIQMB DFCPBGUFSTMPXNJOVUFJOGVTJPOPG0SHHLH
(15) CQN$*
(16)
(17) BOEHLH
(18) CQN$*
(19)
(20) 'JHVSF )FBSUSBUFEJE OPUDIBOHFBGUFSJOGVTJPOPGEPTFT0SH HLH NJOVUFJOGVTJPO PSNJOVUFCPMVT PSBGUFSNJEB[PMBNBENJOJTUSBUJPO TBDDBEJDFZFNPWFNFOU 4BDDBEJD QFBL WFMPDJUZ EJE OPU DIBOHF BGUFS BENJOJTUSBUJPO PG 0SH 'JHVSF #ZDPOUSBTU NJEB[PMBNEFDSFBTFEUIJTQBSBNFUFSTJHOJ¾DBOUMZ EFHTFD$* 'JHVSF FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. "GUFS0SHBENJOJTUSBUJPOOPDIBOHFTXFSFPCTFSWFEJOBOZPGUIFFFH QBSBNFUFST.JEB[PMBNEFDSFBTFEUIFQPXFSPG1[0[BMQIB $* BOEJO'[$[UIFUB $* BOEJO DSFBTFECFUBBDUJWJUZJOUIF'[$[SFHJPO
(21) $*
(22)
(23) BOEJOUIF1[0[SFHJPO
(24) $*
(25)
(26) /PDIBOHFTXFSF PCTFSWFEJOEFMUBBDUJWJUZ CPEZTXBZ 1PTUVSBM TUBCJMJUZ XBT OPU BTTFTTFE EVSJOH UIF JOGVTJPOT "GUFS UIF TMPX NJOVUF JOGVTJPO PG 0SH XBT TUPQQFE B EPTFSFMBUFE BWFSBHF JO DSFBTFJOCPEZTXBZDPNQBSFEUPQMBDFCPXBTPCTFSWFE0SHHLH
(27) $*
(28)
(29) HLH
(30) $*
(31)
(32) BOEHLH
(33) $*
(34)
(35) 'JHVSF #PEZTXBZEJEOPU DIBOHFBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGEPTFT0SHHLH NJOVUFJOGV TJPO PSBGUFSJOGVTJPOPGUIFUISFFCPMVTEPTFTPG0SH$PNQBSFEUP QMBDFCP JOGVTJPOPGNJEB[PMBNTIPXFEBTJHOJ¾DBOUJODSFBTFJOCPEZTXBZ
(36) $*
(37)
(38) 'JHVSF . . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(39) WJTVBMBOBMPHVFTDBMFT WBT. PCTFSWFSµTBTTFTTNFOUPGBMFSUOFTTTFEBUJPO PBBT. /PTJHOJ¾DBOUDIBOHFTIBWFCFFOPCTFSWFEPOPBBTBGUFSJOGVTJPOPGBOZPG UIFEPTFTPG0SH 'JHVSF )PXFWFS BIJHIFSTDPSFPOPBBTXBTPC TFSWFEBGUFSJOGVTJPOPGNJEB[PMBN
(40) $*
(41)
(42) 'JHVSF WBTBMFSUOFTT $PNQBSFEUPQMBDFCP UIFTMPXNJOVUFJOGVTJPOPG0SHDBVTFEB EPTFSFMBUFEEFDSFBTFJOWBTBMFSUOFTT4JHOJ¾DBOUMZMPXFSTDPSFTXFSFTFFO BGUFSTMPXNJOVUFJOGVTJPOPG0SHHLH NN$* HLH NN$* HLH NN$* BOE HLH NN$* 'JHVSF /PTJHOJ¾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
(43) $*
(44)
(45) BOE HLH
(46) $*
(47)
(48) 'JHVSF /PTJHOJ¾DBOUDIBOHFTXFSF PCTFSWFE BGUFS JOGVTJPO PG 0SH HLH PS MFTT TMPX JOGVTJPO PS NJOVUF CPMVT )JHIFS TDPSFT XFSF BMTP PCTFSWFE BGUFS JOGVTJPO PG NJEB [PMBN
(49) $*
(50)
(51) 'JHVSF . . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(52) WBTFYUFSOBMQFSDFQUJPO 5IFDPNQPTJUFTDPSFPGFYUFSOBMQFSDFQUJPOIBEBTJNJMBSUJNFQSP¾MFBTUIF JOUFSOBMQFSDFQUJPO&YUFSOBMQFSDFQUJPOTIPXFEIJHIFSTDPSFTBGUFSTMPX NJOVUFJOGVTJPOPG0SHHLH
(53) $*
(54)
(55) BOE HLH
(56) $*
(57) /PTJHOJ¾DBOUDIBOHFTXFSFPCTFSWFE BGUFSTMPXPSCPMVTJOGVTJPOPGEPTFTMPXFSUIBO0SHHLH.JEB [PMBNBMTPQSPEVDFEIJHIFSTDPSFT
(58) $*
(59)
(60) WBTGPSBTTFTTNFOUPGTVCKFDUTµRVBMJGJDBUJPOPGESVHFGGFDU 5BCMFQSPWJEFTBTVNNBSZPGUIFTVCKFDUJWFRVBMJ¾DBUJPOTPG0SH BOENJEB[PMBN/PFGGFDUXBTTFFOBGUFSTMPXNJOVUFJOGVTJPOPG0SH HLHPSQMBDFCPBOEBGUFSUIFCPMVTEPTFTPG0SHBOE HLH5IFTFEBUBBSFUIFSFGPSFOPUQSFTFOUFEJOUIFUBCMF WJTVBMWFSCBMMFBSOJOHUFTU 0OBWFSBHF GFXFSXPSETXFSFSFDBMMFEBGUFSUIFNJEB[PMBNJOGVTJPO BWFS BHFXPSET UIBOBGUFSQMBDFCP BWFSBHFXPSET 5BCMF %VSJOHBDUJWF EFMBZFESFDBMM POBWFSBHFXPSETDPVMECFSFUSJFWFEEVSJOHUIFNJEB[PMBN PDDBTJPO DPNQBSFEUPXPSETXJUIQMBDFCP5IFEJGGFSFODFXBTTNBMMFS EVSJOHEFMBZFESFDPHOJUJPO XIFOXPSETXFSFDPSSFDUMZJEFOUJ¾FEEVSJOH QMBDFCPBOEXJUINJEB[PMBN 5IFNFNPSZFGGFDUTPG0SHEJGGFSFEGSPNNJEB[PMBN*NNFEJBUF XPSESFDBMMXBTTPNFXIBUSFEVDFECZUIFIJHIFTUUXPEPTFTPG0SH BMCFJUTMJHIUMZMFTTUIBOXJUINJEB[PMBN 5BCMF 5IJTXBTBMTPPCTFSWFE EVSJOHEFMBZFESFDBMM XIJDITIPXFEUIBUUIFIJHIFTUEPTFTPG0SH DBVTFE B TJHOJ¾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¾UUFECZBUXPDPN QBSUNFOUBMNPEFMXJUIBSBOEPNFGGFDUTUSVDUVSFGPSBMMQIBSNBDPLJOFUJD QBSBNFUFSTBOEBDPNCJOFEQSPQPSUJPOBMBOEBEEJUJWFSFTJEVBMFSSPSNPE FM5IFCPMVTEPTFEBUBXFSFCFTU¾UUFECZBUISFFDPNQBSUNFOUBMNPEFM. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
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¾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
(62) EJGGFSFE5IFNBYJNVNUPMFSBUFEEPTFPGHLHJOEVDFETPNFFGGFDUTPO CPEZTXBZBOEWBTBMFSUOFTTBGUFSTMPXJOGVTJPO*ODPOUSBTU UIFNJOVUF CPMVTPOMZDBVTFETPNFDIBOHFTJOUIFWBTPGUIFTVCKFDUTµRVBMJ¾DBUJPOPG ESVHFGGFDU)JHIFSEPTFT BOEHLH IBEBNVDINPSFQSPOPVODFE FGGFDUPOUIFQIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUTBOEDBVTFEVOUPXBSEQTZ DIPUSPQJDFGGFDUT CVUUIFTFEPTFTXFSFPOMZHJWFOBTBTMPXJOGVTJPO5IF SFBTPOTGPSUIFBQQBSFOUEJGGFSFODFCFUXFFOUIFFGGFDUTPGUIFTMPXJOGV TJPOBOEUIFCPMVTBENJOJTUSBUJPOBSFOPUJNNFEJBUFMZBQQBSFOU5IFDOT FGGFDUTEPOPUTFFNUPCFEJSFDUMZSFMBUFEUPQMBTNBDPODFOUSBUJPOT5IF CPMVTIBENPSFMJNJUFEFGGFDUTUIBOUIFJOGVTJPO EFTQJUFNVDIIJHIFSQFBL QMBTNBDPODFOUSBUJPOT 'JHVSF 5IFSFJTBMTPOPJNNFEJBUFSFMBUJPOTIJQ CFUXFFOBVDT XIJDIXFSFTJNJMBSBNPOHUIFUXPBENJOJTUSBUJPONPEFT BOEDOTFGGFDUT XIJDIEJGGFSFE 5IFSBUFPGJOGVTJPOXBTNVDIIJHIFSXJUI UIFCPMVT CVUGBTUSBUFTXPVMECFFYQFDUFEUPDBVTFNPSFDOTFGGFDUTSBUI FSUIBOMFTT$POTFRVFOUMZ UIFDPODFOUSBUJPOFGGFDUSFMBUJPOTIJQTGPSUIF TMPXNJOVUFJOGVTJPOBOECPMVTEBUBDPVMEOPUCFDBQUVSFEJOBTJOHMF QLQENPEFM5IFQIBSNBDPLJOFUJDEJGGFSFODFTCFUXFFOUIFTMPXJOGVTJPO BOECPMVTEPTFBENJOJTUSBUJPOBSFNPTUMJLFMZDBVTFECZUIFIJHIFSWBSJ BCJMJUZPCTFSWFEJOUIFNJOVUFJOGVTJPODPODFOUSBUJPOWFSTVTUJNFQSP ¾MFT BOECZUIFGBDUUIBUUIFGBTUEJTUSJCVUJPOQSPDFTTFTBSFIBSEUPJEFOUJGZ XIFOUIFDPNQPVOEJTBENJOJTUFSFEBTBTMPXJOGVTJPO TFEBUJPO 0SHEJEOPUDBVTFUIFTBNFUZQFPGDPOTDJPVTTFEBUJPOBTNJEB[PMBN .JEB[PMBNJOEVDFEDPOTDJPVTTFEBUJPOXJUIJOUFONJOVUFT XIJDIMBTUFE GPSBCPVUNJOVUFT*ODPOUSBTUUPNJEB[PMBN 0SHTIPXFEB EJTDSFQBODZCFUXFFOTVCKFDUJWFBOEPCKFDUJWFTFEBUJPO5IFTDPSFTGPSWBT BMFSUOFTT BO JOEJDBUJPO GPS TVCKFDUJWF TFEBUJPO XFSF TJHOJ¾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
(63) TJHOJ¾DBOUMZ SFEVDFE JNNFEJBUF XPSE MFBSOJOH BOE SFUSJFWBM EJG¾DVMUJFT PG OFXMZ TUPSFE JOGPSNBUJPO TIPXO CZ TJHOJ¾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
(64) BOE
(65) SFTQFDUJWFMZ $PNQBSFE UP NJEB[PMBN UIF FGGFDUT PO UIF CPEZ TXBZ MBTUFE POF IPVS MPOHFSBGUFSJOGVTJPOPG0SH HLH )PXFWFS UISFFIPVSTJTTUJMM TIPSUFOPVHIUPCFVTFGVMJOPVUQBUJFOUUSFBUNFOUTBOECPMVTEPTFTVQUP HLHDBVTFEOPDIBOHFTJOCPEZTXBZ TVCKFDUJWFFGGFDUT 0SHDBVTFEQSPOPVODFETVCKFDUJWFBOEQTZDIPNJNFUJDFGGFDUTUIBU EJE OPU TFFN UP BHSFF XJUI UIF VTVBM QMFBTBOU FGGFDUT PG SFMBYBUJPO BOE NJMEFVQIPSJBTFFOBGUFSSFDSFBUJPOBMDBOOBCJTVTF*OUIJTTUVEZ0SH XBTBENJOJTUFSFEUPTVCKFDUTXIPTFMJGFUJNFVTFEJEOPUFYDFFE¾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
(66) SFTUMFTTOFTT4JNJMBSFGGFDUTXFSFPCTFSWFEBGUFSJOUSBWFOPVTBENJOJTUSBUJPO PGUID UIFNBJOBDUJWFJOHSFEJFOUPGDBOOBCJT 0SHDBVTFEBSBOHFPGTVCKFDUJWFFGGFDUTDIBSBDUFSJTFECZDIBOH FTJOJOUFSOBMBOEFYUFSOBMQFSDFQUJPOPOUIF#PXEMFWBT BOESFEVDUJPOT PGDBMNOFTTBOENPPE PSDPOUFOUFEOFTT POUIF#POEBOE-BEFSWBT BOE CZBOVOGBWPVSBCMFBTTFTTNFOUPOUIFTVCKFDUTµPXORVBMJ¾DBUJPOPG0SH )PXFWFS UIFTFFGGFDUTXFSFNBJOMZOPUFEBGUFSJOGVTJPOPGEPTFTPG HLHPSIJHIFS BOEOPTJHOJ¾DBOUBEWFSTFTVCKFDUJWF QIBSNBDPEZOBNJD PSDMJOJDBMFGGFDUTXFSFPCTFSWFEBGUFSBOZCPMVTEPTFPG0SHVQUP HLH*ODPNQBSJTPO NJEB[PMBNJOEVDFEPOMZTNBMMTVCKFDUJWFDIBOHFT XJUIUIFFYDFQUJPOPGDPOTJEFSBCMZSFEVDFEBMFSUOFTT DBSEJPWBTDVMBSFGGFDUT /P DBSEJPWBTDVMBS FGGFDUT PG NJEB[PMBN XFSF PCTFSWFE JO UIJT TUVEZ BM UIPVHI JU IBT CFFO EFTDSJCFE UIBU IJHIFS EPTFT PG NJEB[PMBN EFDSFBTF CMPPEQSFTTVSFBOEJODSFBTFIFBSUSBUF*OHFOFSBMUIFDBSEJPWBTDVMBSFG GFDUTPG0SHJOSPEFOUTXFSFDPNQBSBCMFUPUIFFGGFDUTPGUID UIF SFGFSFODF DPNQPVOE JO UIF QSFDMJOJDBM TUVEJFT PG 0SH *O IVNBOT UIFDBSEJPWBTDVMBSFGGFDUTPGUIDBSFXFMMLOPXOBOEJODMVEFBOJODSFBTF JO IFBSU SBUF CZ TNPLJOH PSBM PS JOUSBWFOPVTMZ BENJOJTUFSFE .BYJNBMIFBSUSBUFJODSFBTFPDDVSTUPNJOVUFTBGUFSQFBLQMBTNBUID DPODFOUSBUJPO4JNJMBSDIBOHFTJOIFBSUSBUF XFSFPCTFSWFEBGUFS JOGVTJPOPG0SH HLH )PXFWFS OPDIBOHFTJOIFBSUSBUFXFSF PCTFSWFEBGUFSCPMVTBENJOJTUSBUJPOPG0SH HLH 5IFFGGFDUTPG UIDPOCMPPEQSFTTVSFBSFDPNQMFY CPUIJODSFBTFTBOEEFDSFBTFTJOCMPPE QSFTTVSF IBWF CFFO SFQPSUFE *O UIJT TUVEZ CMPPE QSFTTVSF XBT OPU DIBOHFECZ0SH TVNNBSZ 5IJTTUVEZTIPXTUIBUB¾STUJOIVNBOTUVEZDBOQSPWJEFBSBOHFPGWBMV BCMFEBUBGPSUIFGVSUIFSEFWFMPQNFOUPGBESVH0SHJTEPFTOPUQSP WJEFFOPVHITFEBUJPOGPSPVUQBUJFOUTVSHJDBMQSPDFEVSFT EPFTOPUJOEVDF BOUFSPHSBEFBNOFTJBBOEDBVTFTVOEFTJSBCMFTVCKFDUJWFFGGFDUTBUIJHIFS EPTFT )PXFWFS CPMVT EPTFT VQ UP LH XJUI NBYJNVN JOJUJBM QMBTNB DPODFOUSBUJPOTPGOHN- PSNFBOQMBTNBMFWFMTVQUPOHN-BSFXFMM UPMFSBUFEBOENBLFJUXPSUIXIJMFUPGVSUIFSFYQMPSFUIFBOBMHFTJDPSBOUJ FNFUJDQSPQFSUJFTPGUIJTDCBHPOJTU. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(67) 'JHVSF. .FBO TE PCTFSWFEUJNFQSP¾MFPGQMBTNB0SH OHN- -FGUEVSJOHBOEBGUFSNJOVUFJOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 3JHIUNJOVUFCPMVTBENJOJTUSBUJPO1MFBTFOPUFUIFEJGGFSFOU DPODFOUSBUJPOTDBMFGPSUIFJOUSBWFOPVTBOECPMVTBENJOJTUSBUJPOT 5 DPSSFTQPOETUPUIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFT UIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU5 NJOVUFT4JODFIBSEMZBOZFGGFDU XBTPCTFSWFEBGUFSCPMVTBENJOJTUSBUJPO GPSDMBSJUZQVSQPTFTOP CPMVTEBUBBSFQSFTFOUFEJOUIFPUIFSHSBQIT. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGIFBSUSBUFEVSJOHBOEBGUFSNJOVUF JOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 5 DPSSFTQPOETUPUIFTUBSUPG UIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU5 NJOVUFT. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(68) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGTBDDBEJDQFBLWFMPDJUZEVSJOHBOEBGUFS NJOVUFJOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 5 DPSSFTQPOETUP UIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGV TJPOBU5 NJOVUFT. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGCPEZTXBZEVSJOHBOEBGUFSNJOVUF JOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 5 DPSSFTQPOETUPUIFTUBSU PGUIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU 5 NJOVUFT%VSJOHUIFJOGVTJPOOPCPEZTXBZNFBTVSFNFOUT XFSFQFSGPSNFE. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(69) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPG0CTFSWFST"TTFTTNFOUPG"MFSUOFTT 4FEBUJPOEVSJOHBOEBGUFSNJOVUFJOGVTJPOPG0SH HSPVQ *°*** 5 DPSSFTQPOETUPUIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO5IFBSSPX JOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU5 NJOVUFT. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGWBTBMFSUOFTTEVSJOHBOEBGUFSNJOVUF JOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 5 DPSSFTQPOETUPUIFTUBSUPG UIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU5 NJOVUFT. . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(70) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGJOUFSOBMQFSDFQUJPOEVSJOHBOEBGUFS NJOVUFJOGVTJPOPG0SH HSPVQ*°*** 5 DPSSFTQPOETUPUIF TUBSUPGUIFJOGVTJPO5IFBSSPXJOEJDBUFTUIFTUPQPGUIFJOGVTJPOBU 5 NJOVUFT. 5BCMF. 4UVEZEFTJHOPGQBSU* NJOVUFJOGVTJPO BOEQBSU** NJOVUF CPMVT %BOE%BDSFQSFTFOU0SH 1QMBDFCPBOE. NJEB[PMBNBENJOJTUBUJPO0OFTVCKFDUQBSUJDJQBUFEQFSTFRVFODF 1BSU*(SPVQ* ** *** NJOVUFJOGVTJPO. 1BSU**(SPVQ*7 NJOVUFCPMVT. .P. 5VF. 8FE. 5IVS. 'SJ. .P. 5VF. 8FE. 5IVS. .. %. %. %. 1. %B. %C. %D. 1. %. .. %. 1. %. %B. %C. 1. %D. %. %. 1. .. %. %B. %C. 1. %D. %. 1. .. %. %. %B. 1. %C. %D. 1. %. %. %. .. 1. %B. %C. %D. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(71) 5BCMF. %PTFTPG0SHBOENJEB[PMBNEVSJOHTMPXNJOVUFJOGVTJPO QBSU* BOENJOVUFCPMVT QBSU** /VNCFSCFUXFFOUIFCSBDLFUT JTUIFBDUVBMOVNCFSPGTVCKFDUTEPTFE 1BSU* (SPVQ*. 0SH HLH. .JEB[PMBN NHLH. (SPVQ**. 1BSU** (SPVQ***. (SPVQ*7. . . . . . . . . . . . . . . . . 5IFTVCKFDUTJOUIJTHSPVQXFSFXJUIESBXOBOEUIFTVCTFRVFOUEPTJOHSFHJNFOXBTSFWJTFECFDBVTFPGBTFSJPVTBEWFSTFFWFOUPO UIJTHSPVQµTTFDPOETUVEZPDDBTJPO. 5BCMF. .PEJ¾FE0CTFSWFSµT"TTFTTNFOUPG"MFSUOFTT4FEBUJPO4DPSF. . BXBLF PSJFOUBUFE. . SFQPSUTGFFMJOHESPXTZ RVJDLSFBDUJPOWFSCBMTUJNVMVT DMFBSMPPL OPSNBMTQFFDI. . TMPXSFBDUJPOUPWFSCBMTUJNVMVT. . JOBCJMJUZUPQFSGPSNTBDDBEFTDPSSFDUMZ MFUIBSHJDSFTQPOTFUPWFSCBMTUJNVMVT HMB[FEMPPL TMPXJOHPGTQFFDI. . SFBDUTUPTPGUUPVDIBOESFQFBUFEWFSCBMTUJNVMVT. . SFBDUTUPSFQFBUFEMPVEWFSCBMTUJNVMVT HMB[FEMPPLBOEQUPTJT NVTDMFSFMBYBUJPO TMVSSFETQFFDI. . SFBDUTUPOPOQBJOGVMTUJNVMVT. . OPSFBDUJPOUPOPOQBJOGVMTUJNVMVT FZFTDMPTFE GFXSFDPHOJ[BCMFXPSET. . SFBDUTUPQBJOGVMTUJNVMVT. . OPSFBDUJPOUPQBJOGVMTUJNVMVT. 5BCMF. 4FUPGBTTFTTNFOUTDPOEVDUFEBUCBTFMJOFBOEEJSFDUMZGPMMPXJOH UIFTUBSUPGUIFJOGVTJPO%VSJOHUIFTMPXNJOVUFJOGVTJPO UIJTTFDUJPOXBTSFQFBUFEUJNFT"OFNQUZDFMMNFBOTOP NFBTVSFNFOU. 5JNF NJOVUF. . 0""4 IFBSUSBUF CMPPEQSFTTVSF. . #MPPETBNQMF. . 4BDDBEJDFZFNPWFNFOU. . &&(. . #MPPETBNQMF. . 7"4#POEBOE-BEFS. . 7"4#PXEMF. . . QIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDFGGFDUTPGPSH.
(72) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU
(73)
(74) . .
(75)
(76) . )BWFZPVGFMUBOZHPPEESVHFGGFDU. )BWFZPVSFDPWFSFEGSPNUIFFGGFDUTPG UIFTUVEZESVH. )PXNVDIEPZPVMJLFUIFESVHFGGFDU.
(77)
(78) .
(79) .
(80)
(81) .
(82)
(83)
(84) .
(85)
(86)
(87) . HLH O . . . .
(88)
(89)
(90) .
(91)
(92)
(93) . HLH O . JOGVTJPO NJOVUFT. . . .
(94)
(95)
(96) .
(97)
(98)
(99) . HLH O . CPMVT NJOVUF.
(100) .
(101)
(102) . .
(103)
(104)
(105) .
(106)
(107)
(108) . HLH O . NJEB[PMBN.
(109)
(110) .
(111) .
(112)
(113) .
(114)
(115)
(116) .
(117)
(118)
(119) . NHLH O .
(120)
(121) .
(122)
(123) .
(124)
(125)
(126) .
(127) .
(128)
(129) . 0SHHLH O . 0SHHLH O . 0SHHLH O . 0SHHLH O .
(130) . NJEB[PMBN. 0SHHLH O .
(131) . 3FDBMM. QMBDFCP. 5SFBUNFOU.
(132) .
(133) .
(134)
(135)
(136) .
(137)
(138) .
(139)
(140)
(141) .
(142) .
(143) .
(144) .
(145) .
(146)
(147) .
(148)
(149) .
(150) .
(151) .
(152) . 3FDBMM.
(153) .
(154) .
(155)
(156)
(157) .
(158)
(159) .
(160)
(161) .
(162) .
(163) . *NNFEJBUFSFDBMM 3FDBMM. 3FUSJFWBM %FMBZFESFDBMM. 4UPSBHF XPSLJOHNFNPSZBOEMFBSOJOH.
(164)
(165)
(166) .
(167)
(168)
(169) .
(170)
(171)
(172) .
(173)
(174)
(175) .
(176)
(177)
(178) .
(179) .
(180) . %FMBZFESFDPHOJUJPO. $POTPMJEBUJPO. "WFSBHFOVNCFSPGDPSSFDUXPSETXJUI$*BGUFSEJGGFSFOUUSFBUNFOUTPOUIF7JTVBM7FSCBM-FBSOJOH 5FTU XPSET #PMEOVNCFSTJOEJDBUFBTJHOJ¾DBOUSFTVMUDPNQBSFEUPQMBDFCP.
(181)
(182) . 5BCMF.
(183)
(184) . HLH O . )BWFZPVGFMUBOZIBOHPWFSFGGFDU. .FBTVSFNFOU. WBTGPSBTTFTTNFOUPGTVCKFDUTµRVBMJ¾DBUJPOPG0SH3FTVMUTBSFQSFTFOUFEBTUIFBWFSBHFFGGFDU NN DPNQBSFEUPQMBDFCPXJUI$*#PMEOVNCFSTJOEJDBUFBTJHOJ¾DBOUSFTVMU. )BWFZPVGFMUBOZCBEESVHFGGFDU. 5BCMF.
(185) SFGFSFODFT . . . . . . . . . . . "NFSJDBOEFOUBMBTTPDJBUJPOHVJEFMJOFTGPSUIF VTFPGDPOTDJPVTTFEBUJPO EFFQTFEBUJPOBOE HFOFSBMBOFTUIFTJBGPSEFOUJTUT XXX BEBPSH (SPUFOIFSNFO'1IBSNBDPLJOFUJDTBOEQIBS NBDPEZOBNJDTPGDBOOBCJOPJET$MJO1IBSNB DPLJOFU "NFSJ"5IFFGGFDUTPGDBOOBCJOPJETPOUIF CSBJO1SPH/FVSPCJPM 5SBNFS.3 $BSSPMM% $BNQCFMM'" 3FZOPMET %+ .PPSF3" .D2VBZ)+$BOOBCJOPJETGPS DPOUSPMPGDIFNPUIFSBQZJOEVDFEOBVTFBBOE WPNJUJOHRVBOUJUBUJWFTZTUFNBUJDSFWJFX#.+ ;VVSNBO- 3PZ$ 4DIPFNBLFS3$ )B[FLBNQ " )BSUJHI+EFO #FOEFS+$.& 7FSQPPSUF3 1JORVJFS+- $PIFO"' (FSWFO+."WBO&G GFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJO IVNBOT BDDFQUFECZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBS NBDPMPHZ"VHVTU 5BSU$5.BSJKVBOBJOUPYJDBUJPODPNNPO FYQFSJFODFT/BUVSF 8FJM"5 ;JOCFSH/& /FMTFO+.$MJOJDBMBOE QTZDIPMPHJDBMFGGFDUTPGNBSJIVBOBJONBO 4DJFODF 5IPNBT3 $IFTIFS(5IFQIBSNBDPMPHZPG NBSJIVBOB.FE+"VTU %µ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µ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
(186) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(187)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO
QIBSNBDPLJOFUJDT " OPOMJOFBS EPTF EFQFOEFOU JODSFBTF JO QMBTNB BWF DPODFOUSBUJPOT XBT PCTFSWFE XJUI NPEFSBUF UP IJHI JOUFSTVCKFDU WBSJBCJMJUZ XJUI IJHIFS
TVCKFDUT0OMZUIFTMPXJOGVTJPOPG0SHQSPEVDFEQTZDIPMPHJDBMBE WFSTFFGGFDUT TPUIJTXBTVOSFMBUFEUPBSBQJEJODSFBTFJOQMBTNB PSCSBJO
UJWFNFBTVSFPGTFEBUJPOGPSCFO[PEJB[FQJOFT 5IFTFUXPDPNQPVOET BSFUIFSFGPSFOPUTVJUBCMFGPSQSPWJEJOHTFEBUJPOGPSEBZDBSFTVSHJDBMQSP DFEVSFT " XFMMLOPXO DIBSBDUFSJTUJD PG NJEB[PMBN
%FFGGFDUFOWBOUIDFOFFOOJFVXFNBOJFSWBOUPFEJFOFO 0NEFJOUFSBDUJFUVTTFOUIDFOBWFUFLVOOFOCFTUVEFSFOJTFFSTUFFO
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
5 For the development of cannabinoids in general it is worthwhile to unravel the complex cardiovascular mechanisms in humans since cardiovascular side effects
