Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
10
0
0
Hele tekst
(2) /FEFSMBOETFJOMFJEJOH TBNFOWBUUJOH FODPODMVTJFT.
(3) 7BODBOOBCJTQMBOUUPUNFEJDJKO %JUQSPFGTDISJGUCFTDISJKGUEFLMJOJTDIFGBSNBDPMPHJF XFSLJOHWBOHFOFFT NJEEFMFOCJKEFNFOT WBOFFOBBOUBMDBOOBCJOPuEFOJOEFWSPFHFGBTFWBO EFHFOFFTNJEEFMFOPOUXJLLFMJOH%FUFSNDBOOBCJOPuESFGFSFFSUOBBSDIF NJTDIFTUPGGFOEJFRVBTUSVDUVVSMJKLFOPQ5FUSB)ZESP$BOOBCJOPM UID PG EJFCJOEFOBBODBOOBCJOPuESFDFQUPSFOXBBSEPPSEFFGGFDUFOJOIFUNFO TFMJKLFMJDIBBNUPUTUBOELPNFOUIDJTEFCFMBOHSJKLTUFQTZDIPBDUJFWFTUPG JODBOOBCJTFO[PSHUWPPSIFUHFWPFMWBO´IJHIµ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¾ HVVSJOIPPGETUVL &FOBMHFNFOFJOUSPEVDUJFPWFSDBOOBCJT EFPOUEFL LJOHWBOIFUFOEPDBOOBCJOPuETZTUFFN IFUTZTUFFNWBODBOOBCJTBDIUJHF TUPGGFOJOIFUNFOTFMJKLFMJDIBBN FOEFPOUXJLLFMJOHWBODBOOBCJTBDIUJHF TUPGGFOBMTNFEJDJKOLVOUVMF[FOJOIPPGETUVL. 8FMLFUFTUFO[JKOHFTDIJLUWPPSDBOOBCJTFOUIDTUVEJFT &FOMJUFSBUVVSTUVEJF #JKIFUHFOFFTNJEEFMFOPOEFS[PFLJTEFLFV[FWBOEFUFTUFOEJFUJKEFOTIFU POEFS[PFLXPSEFOBGHFOPNFOFSHCFMBOHSJKL%F[FUFTUFOXPSEFOCJPNBS LFSTHFOPFNEFOLVOOFOCFMBOHSJKLFJOGPSNBUJFHFWFOPWFSEFXFSLJOHWBO IFUQPUFOUJqMFHFOFFTNJEEFM"MKBSFOXPSEUFSWFFMPOEFS[PFLHFEBBOOBBS EFFGGFDUFOWBODBOOBCJTFOUID NBBSXFMLFUFTUFOIFUNFFTUCSVJLCBBS [JKOPNEFFGGFDUFOWBODBOOBCJTBDIUJHFTUPGGFOUFCFTUVEFSFOJTOJFUEVJ EFMJKL)PPGETUVLCFTDISJKGUFFOHSPPUMJUFSBUVVSPOEFS[PFLOBBSEFBDVUF FGGFDUFOWBODBOOBCJTFOUIDPQIFUDFOUSBMF[FOVXTUFMTFMJOHF[POEFNFO TFO &FO EFSHFMJKL MJUFSBUVVSPOEFS[PFL LBO EVJEFMJKL NBLFO XFMLF UFTUFO FFOEVJEFMJKLFFODPOTJTUFOUFSFTQPOTMBUFO[JFOOBUPFEJFOJOHWBODBOOBCJT PGUIDFOXFMLFOJFU&FOUPFOBNFWBOEFIBSUTMBHJTFFOWBOEFCFLFOETUF FGGFDUFOWBODBOOBCJTFOJTEBBSPNPPLNFFHFOPNFOJOIFUMJUFSBUVVSPO EFS[PFL&SXFSEFOBSUJLFMFOHFWPOEFOEJFEFBDVUFFGGFDUFOWBODBO. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(4) OBCJTFOUIDCFTUVEFFSEFOFOEJFWPMEFEFOBBOEFTFMFDUJFDSJUFSJB*OEF[F BSUJLFMFO XFSEFO WFSTDIJMMFOEF UFTUFO FO UFTUWBSJBOUFO HFCSVJLU 0N FFO VJUTQSBBL UF LVOOFO EPFO PWFS XFMLF UFTU HFLP[FO [PV NPFUFO XPS EFOPNIFUFGGFDUWBOFFODBOOBCJTBDIUJHFTUPGUFCFTUVEFSFO XFSEFOWFS HFMJKLCBSFUFTUFOHFHSPFQFFSEJOHSPFQFO DMVTUFST FOIVOCJKCFIPSFOEF GVODUJPOFMFEPNFJOFO)FUGVODUJPOFMFEPNFJO´HFIFVHFOµCFTUBBUCJKWPPS CFFMEVJUEFDMVTUFSTLPSUFUFSNJKOHFIFVHFO XFSLHFIFVHFO MFSFO FO[P WPPSUT6JUEF[FMJUFSBUVVSTUVEJFCMJKLUEBUDBOOBCJTFOUIDPWFSBMJOEFIFS TFOFOVJUFFOMPQFOEFFGGFDUFOIFCCFO IFUHFFOPWFSFFOLPNUNFUIFUGFJU EBUDBOOBCJOPuESFDFQUPSFOXJKEWFSTQSFJE[JKOJOEFIFSTFOFO&FOUPFOBNF WBOEFIBSUTMBHXBTIFUNFFTUDPOTJTUFOUFFGGFDUOBUPFEJFOJOHWBODBO OBCJTPGUID*OCJKOBBMMFTUVEJFTXBBSJOEFIBSUTMBHJTHFNFUFOXFSEFFO TUBUJTUJTDITJHOJ¾DBOUFUPFOBNFHFWPOEFO%BBSOBBTUCMJKLFOTVCKFDUJFWF QBSBNFUFST CJKWPPSCFFME[JDI´IJHIµWPFMFO BHSFTTJFGPGPOUTQBOOFO[JKO PGEFNBUFWBOWFSMBOHFOOBBSDBOOBCJT HPFECSVJLCBBSWPPSIFUNFUFO WBOEFFGGFDUFOWBODBOOBCJTFOUID&SXFSEFOUFWFFMWFSTDIJMMFOEFUFTUFO HFCSVJLUPNFFOEVJEFMJKLFVJUTQSBBLUFLVOOFOEPFOPWFSEFWSBBHPGEF FGGFDUFOUPFOBNFONFUIPHFSFEPTFSJOHFO. )FUFOEPDBOOBCJOPuETZTUFFNJOIFUNFOTFMJKLFMJDIBBN )FUFOEPDBOOBCJOPuETZTUFFNPNWBUDBOOBCJTBDIUJHFTUPGGFOFODBOOBCJT SFDFQUPSFOJOIFUNFOTFMJKLFMJDIBBN5PUPQIFEFO[JKOFSUXFFDBOOBCJ OPuESFDFQUPSFOCFLFOE OBNFMJKLEFDBOOBCJOPuEUZQFSFDFQUPS DC FO DBOOBCJOPu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´IJHIµ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uEFHFEBDIUFOFOBOHTUXPSEFOXFMFFOTHF[JFOOBIFUHFCSVJLWBOIPHF EPTFSJOHFODBOOBCJTPGCJKQFSTPOFOEJFOJFUHFXFOE[JKOPNDBOOBCJTUF SPLFO*OEF[FTUVEJF IPPGETUVL XFSEFOBMMFFOQFSTPOFOHFuODMVEFFSE EJFCFLFOEXBSFONFUEFFGGFDUFOWBODBOOBCJTFONPHFMJKLXBSFOEFEP TFSJOHFOJOPO[FTUVEJFOJFUIPPHHFOPFHPNEF[FFGGFDUFOUFWFSPPS[BLFO 8BUXFMEVJEFMJKLOBBSWPSFOLXBNJTEBUEFFGGFDUFOUPFOBNFONFUIFU UPFOFNFOWBOEFEPTFSJOH/BFMLFUPFEJFOJOHOBNEFIBSUTMBHTOFMUPF NBYJNVNOBNJOVUFO OBNWFSWPMHFOTWSJKTOFMXFFSBGFOXBTWSJKXFM HFOPSNBMJTFFSEWPPSEFWPMHFOEFUPFEJFOJOH%FFGGFDUFOPQIFUDFOUSBMF [FOVXTUFMTFM XBSFO OPH OJFU WFSEXFOFO PQ IFU NPNFOU EBU EF WPMHFOEF EPTFSJOH UID XFSE UPFHFEJFOE FS XBT TQSBLF WBO BDDVNVMBUJF %JU XFSE CJKWPPSCFFMEHF[JFOCJKEJWFSTFWSBHFOMJKTUFOFOCJKFFOMJDIBNFMJKLFTUBCJ MJUFJUTUFTU CPEZTXBZ #JKEF[FUFTUFOEVVSEFIFUJFUTMBOHFSWPPSEBUIFU NBYJNBMFFGGFDUCFSFJLUXFSE OBDBNJOVUFO FOIFUFGGFDUIJFMEPPL MBOHFS BBO %F QVQJMHSPPUUF FO IFU IFSTFO¾MNQKF WFSBOEFSEFO BMMFFO OB. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(6) UPFEJFOJOHWBOEFMBBUTUFFOIPPHTUFEPTFSJOHUIDUIDIBEHFFOFGGFDUPQ PPHCFXFHJOHUFTUFOFOPQFFOPPHIBOEDPzSEJOBUJFUFTU. 'BSNBDPLJOFUJTDIFGBSNBDPEZOBNJTDIFNPEFMMFSJOH 'BSNBDPLJOFUJTDIFGBSNBDPEZOBNJTDIF QLQE NPEFMMFSJOHIFFGUEVJEF MJKLHFNBBLUEBUEFFGGFDUFOWBOUIDPQIFUIBSUFOPQIFUDFOUSBMF[FOVX TUFMTFMXBBSTDIJKOMJKLEPPSWFSTDIJMMFOEFNFDIBOJTNFOWFSPPS[BBLUXPSEFO IPPGETUVL QLQENPEFMMFSJOHJTFFOXJTLVOEJHFCFTDISJKWJOHWBOEFWFS BOEFSJOHWBOEFDPODFOUSBUJFWBOFFOUPFHFEJFOEHFOFFTNJEEFMJOEFUJKE HFLPQQFME BBO EF WFSBOEFSJOH WBO IFU GBSNBDPMPHJTDIF FGGFDU JO EF UJKE )FUQLQENPEFMMBBU[JFOEBUFSJOFFOQFSTPPOXFJOJHWBSJBUJFJTUVTTFO EFUIDDPODFOUSBUJFTJOIFUCMPFECJKEJWFSTFEPTFSJOHFO WBSJBUJFLMFJOFS EBO )FUWFSTDIJMJOUIDDPODFOUSBUJFTUVTTFOWFSTDIJMMFOEFQFSTPOFO JTHSPUFS WBSJBUJFWBO FOJTXBBSTDIJKOMJKLIFUHFWPMHWBOWFSTDIJMMFOEF NBOJFSFOWBOJOIBMFSFO%JUPOEFSTUSFFQUIFUCFMBOHWBOIFUPFGFOFONFU EFJOIBMBUJFNFUIPEFFOIFUPOEFSUPF[JDIUUPFEJFOFOWBOUID )FUQLQENPEFMMJFUPPL[JFOEBUCJKEFFGGFDUFOPQIFUDFOUSBMF[FOVX TUFMTFMFSTQSBLFJTWBOIZTUFSFTF)ZTUFSFTFCFUFLFOUEBUEFFGGFDUFOWBO UIDBDIUFSCMJKWFOCJKEFUIDDPODFOUSBUJFTJOIFUCMPFEUIDXPSEUJOEF MPOHFOWSJKXFMEJSFDUPQHFOPNFOJOIFUCMPFEFOWBOVJUIFUCMPFELPNUUID JOEFIFSTFOFO)JFSWPPSJTUJKEOPEJHFOUFSXJKMEFDPODFOUSBUJFJOIFUCMPFE BGOFFNU OFFNUEFDPODFOUSBUJFJOEFIFSTFOFOUPF%FJOWMPFEWBOUIDPQ UFTUFOEJFFGGFDUFONFUFOPQIFUDFOUSBMF[FOVXTUFMTFMXPSEUHSPUFSNFU IFUUPFOFNFOWBOEFDPODFOUSBUJFJOEFIFSTFOFO)FUFGGFDUPQEFIBSUTMBH LXBNTOFMUPUTUBOEFOOBNPPLXFFSWSJKTOFMBG IFUHFFOFSPQXJKTUEBUEJU FGGFDUEPPSFFOBOEFS WFFMEJSFDUFSNFDIBOJTNFWFSPPS[BBLUXPSEU. 5PFOBNFWBOEFIBSUTMBHEPPSUIDFOBOEFSFDC BHPOJTUFO )FUJTOPHPOEVJEFMJKLIPFEFUPFOBNFWBOEFIBSUTMBHOBIFUHFCSVJLWBO DBOOBCJTPGUIDQSFDJFTUPUTUBOELPNU IPPGETUVL %FUJKEUVTTFOPQ FFOWPMHFOEF IBSUTMBHFO WBSJFFSU IFBSU SBUF WBSJBCJMJUZ FO LBO POEFS JO WMPFE WBO NFEJDJKOFO WFSBOEFSFO )FBSU SBUF WBSJBCJMJUZ HFFGU JOGPSNBUJF PWFSEFBDUJWJUFJUWBOIFUTZNQBUIJTDIFFOQBSBTZNQBUIJTDIF[FOVXTUFMTFM #FJEF [JKO OBVX NFU FMLBBS WFSCPOEFO FO POEFSEFFM WBO IFU POXJMMFLFV SJHF[FOVXTUFMTFM OJFUEJSFDUUFCFuOWMPFEFONFUKFXJM *OIFUBMHFNFFO HFMEUEBUIFUTZNQBUIJTDIFTZTUFFNBDUJFGJTCJKJOTQBOOJOHFOBMTKFXFFS UPU SVTU LPNU JT NFU OBNF EF QBSBTZNQBUJDVT BDUJFG &FO UPFOBNF JO EF IBSUTMBHLBOWFSPPS[BBLUXPSEFOEPPSTUJNVMBUJFWBOEFTZNQBUJDVT NBBS LBOPPLUPUTUBOELPNFOEPPSIFUPOEFSESVLLFOWBOEFBDUJWJUFJUWBOEF. . OFEFSMBOETFJOMFJEJOH TBNFOWBUUJOHFODPODMVTJFT.
(7) QBSBTZNQBUJDVT*OIPPGETUVLTUBBUCFTDISFWFOEBUEFBDUJWJUFJUWBOEF OFSWVTWBHVT EF[XFSWFOEF[FOVX XBBSTDIJKOMJKLPOEFSESVLUXPSEUEPPS UIDXBBSEPPSEFIBSUTMBHUPFOFFNU5FWFOTJTEVJEFMJKLHFXPSEFOEBUEF DCSFDFQUPSCFUSPLLFOJTCJKIFUUPFOFNFOWBOEFIBSUTMBHOBHFCSVJLWBO UID [JFPPLIPPGETUVL 0PL0SHFO0SH UXFFDCBHPOJT UFO IPPGETUVLFO WFSPPS[BLFOFFOUPFOBNFWBOEFIBSUTMBH7PPSEF WFSEFSFPOUXJLLFMJOHWBOEF[FFOBOEFSFDBOOBCJOPuEFOBMTHFOFFTNJEEFM JTIFUWBOCFMBOHEJUNFDIBOJTNFPQUFIFMEFSFOBBOHF[JFOFFOUPFOBNF WBOEFIBSUTMBHOBEFMJHLBO[JKOWPPSNFOTFONFUIBSUFOWBBU[JFLFO 4BNFOWBUUFOEMBUFOIPPGETUVL[JFOEBUEF7PMDBOPWBQPSJ[FSFFO CSVJLCBSFNFUIPEFJTPNUIDUPFUFEJFOFOFOEFFGGFDUFOWBOUIDUFCF TUVEFSFO%BBSOBBTULVOOFONFUEFQLQENPEFMMFOEJFCFTDISFWFOTUBBO JOIPPGETUVLEFPQ[FUWBOWFSWPMHTUVEJFTHFPQUJNBMJTFFSEXPSEFO. %FJOIJCJUJFWBOUIDFGGFDUFOEPPSBWF %PPSUID FFOTUJNVMFSFOEFTUPG JODPNCJOBUJFNFUBWF FFOCMPLLF SFOEFTUPG UPFUFEJFOFOJTEFWFSXBDIUJOHEBUEFFGGFDUFOWBOUIDEFFMTPG HFIFFMHFCMPLLFFSEXPSEFO0QEF[FNBOJFS[JKOEFFGGFDUFOWBOBWF PQ IFU DFOUSBMF [FOVXTUFMTFM FO PQ IFU IBSU CFTUVEFFSE IPPGETUVL FO ;FTFOEFSUJHHF[POEF NBOOFMJKLFWSJKXJMMJHFSTIFCCFONFFHFEBBOBBO EF[F TUVEJF &S XBSFO WJFS TUVEJFEBHFO FO FMLF WSJKXJMMJHFS LSFFH WJFS WBO EF[FTCFTDIJLCBSFCFIBOEFMJOHFO0QFMLFTUVEJFEBHXFSEFFSTUBWF PGPGNH PGFFOQMBDFCPUPFHFEJFOE%SJFVVSMBUFSXFSEHFTUBSU NFUEFWJFSUIDEPTFSJOHFO FONH PGFSXFSEUFMLFOTFFOQMBDFCP UPFHFEJFOE)FUJOUFSWBMUVTTFOEFUIDPGQMBDFCPEPTFSJOHFOXBTnnOVVS 5FTUFO EJF JO EF WPPSHBBOEF TUVEJF IPPGETUVL HFWPFMJH CMFLFO UF [JKO WPPSEFFGGFDUFOWBOUIDXFSEFOHFCSVJLUJOEF[FTUVEJF [PBMTIBSUTMBH MJDIBNFMJKLF TUBCJMJUFJU CPEZ TXBZ FO EJWFSTF WSBHFOMJKTUFO UID WFSPPS [BBLUFEF[FMGEFFGGFDUFOBMTJOEFWPPSHBBOEFTUVEJF UFSXJKMBWF[FMG HFFONFFUCBBSIBEFGGFDUPQEFBGHFOPNFOUFTUFO;PBMTWFSXBDIUCMFFL BWF EF FGGFDUFO WBO UID UF CMPLLFSFO ;FMGT EF MBBHTUF EPTFSJOH WBO NHCMPLLFFSEFCJKOBBMMFFGGFDUFOWBOUID%FDPODFOUSBUJFDBOOBCJT BDIUJHFTUPGGFOEJFJOIFUMJDIBBNWPPSLPNFOFOIVOBG¾OJUFJUWPPSEFDBO OBCJOPuE SFDFQUPS JT WFFM MBHFS EBO EJF WBO EF UPFHFEJFOEF UID %JU [PV LVOOFOCFUFLFOFOEBUWPPSUIFSBQFVUJTDIFEPFMFJOEFOMBHFSFEPTFSJOHFO WPMEPFOEF[JKOWPPSIFUCMPLLFSFOWBOFOEPDBOOBCJOPuEFO,MJOJTDIFTUV EJFTNPFUFOEJUFDIUFSOPHXFMCFWFTUJHFO4BNFOWBUUFOEMBBUEF[FTUVEJF [JFOEBUIFUUFHFMJKLUPFEJFOFOWBOEFDCBOUBHPOJTUBWFNFUUIDFFO CSVJLCBSFNFUIPEFJTPNBBOUFUPOFOEBUBWFJOEFSEBBEEPPSESJOHUJO IFUDFOUSBMF[FOVXTUFMTFM%JUJTFFOCFMBOHSJKLHFHFWFOBBOHF[JFOBWF WFSEFSPOUXJLLFME[BMXPSEFOWPPSEFCFIBOEFMJOHWBO[JFLUFOWBOIFUDFO USBMF[FOVXTUFMTFM. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(8) 0OEFS[PFLWBOUXFFDCBHPOJTUFO /JFUBMMFFOTUPGGFOEJFEFDCSFDFQUPSCMPLLFSFO BOUBHPOJTUFO NBBSPPL TUPGGFOEJFEFDCSFDFQUPSTUJNVMFSFO BHPOJTUFO XPSEFOPOUXJLLFMEWPPS UIFSBQFVUJTDIF EPFMFJOEFO .JEB[PMBN FFO CFO[PEJB[FQJOF IFFGU TFEF SFOEFFJHFOTDIBQQFOFO[PSHUFSWPPSEBUKFUJKEFOTFFOLPSUFDIJSVSHJTDIF JOHSFFQPGFFOEBSNPOEFS[PFLLPSUEVSFOETVGCFOUFOOBIFUPOEFS[PFL WFSHFUFO CFOU EBU IFU POEFS[PFL POQMF[JFSJH XBT #JK EJU TPPSU JOHSFQFO XPSEUWPPSEFQJKOTUJMMJOHWBBLFFOPQJBBU[PBMTNPS¾OFUPFHFEJFOE%JFS NPEFMMFO UPOFO BBO EBU UID TFEFSFOEF oO QJKOTUJMMFOEF FJHFOTDIBQQFO IFFGU %BBSOBBTU [PSHU UID FS PPL WPPS EBU IFU HFIFVHFO NJOEFS HPFE XFSLU%FWFSXBDIUJOHJTEBUDCDCBHPOJTUFOEF[FFJHFOTDIBQQFOPPL IFCCFOFOHFCSVJLULVOOFOXPSEFOCJKLPSUFDIJSVSHJTDIFJOHSFQFOPGFFO EBSNPOEFS[PFL*OIPPGETUVLFOXPSEFOUXFFOJFVXF DCBHPOJTUFO 0SHFO0SH WFSHFMFLFONFUNJEB[PMBN 0SHFO[JKOBDUJFWFNFUBCPMJFU BGCSBBLQSPEVDU 0SHMJKLFO RVBDIFNJTDIFTUSVDUVVSPQUID NBBSOJFUPQ0SH)FUWPPSOBBN TUFEPFMXBTUFPOEFS[PFLFOPGEF[FTUPGGFOTFEFSFOE[JKOFOPG[FIFUHF IFVHFO CFu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qOUFO[FMGTUBOEJHLVOOFOSPOEMPQFOFOXFFSTOFMOBBS IVJTLVOOFOOBUPFEJFOJOHWBO0SHFO0SH%FCPMVTEPTFSJO HFOWBOCFJEFTUPGGFOXFSEFOHPFEWFSESBHFOFOFSXFSEFOOBVXFMJKLTFG GFDUFOXBBSHFOPNFO%JULXBNEPPSEBUBMMFFOEFMBHFSFEPTFSJOHFOEPPS NJEEFMWBOFFOCPMVT[JKOUPFHFEJFOE %FFGGFDUFOWBONJEB[PMBNXFSEFOEPPSEFNFFTUFWSJKXJMMJHFSTBMTFSH QMF[JFSJHFSWBSFO)PHFEPTFSJOHFOWBO0SHFOPSH EJFBMMFFO EPPSNJEEFMWBOFFOMBOH[BBNJOGVVTXFSEFOUPFHFEJFOE CMFLFOPOQMF. . OFEFSMBOETFJOMFJEJOH TBNFOWBUUJOHFODPODMVTJFT.
(9) [JFSJHF FGGFDUFO UF IFCCFO %JWFSTF WSJKXJMMJHFST IBEEFO MBTU WBO BOHTU PG QBOJFL IBMMVDJOBUJFT [JDIWSFFNEWPFMFO UJOUFMJOHFOPGPOXJMMFLFVSJHFCF XFHJOHFOJOBSNFOPGCFOFO0QWSBHFOMJKTUFOXFSEPPLBBOHFWFOEBUEF FGGFDUFO BMT POQMF[JFSJH FSWBSFO XFSEFO %F[F FGGFDUFO DPOUSBTUFSFO NFU EFWFFMBMQMF[JFSJHFFGGFDUFOEJFPQUSFEFOOBIFUSPLFOWBOFFODBOOBCJT TJHBSFU. 4BNFOWBUUJOHFODPODMVTJF )PPGETUVL JT FFO BMHFNFOF TBNFOWBUUJOH FO DPODMVTJF WBO IFU QSPFG TDISJGU %F FGGFDUFO WBO UID 0SH FO 0SH MBUFO [JFO EBU [F XBBSTDIJKOMJKL UPU EF[FMGEF LMBTTF DBOOBCJTBDIUJHF TUPGGFO CFIPSFO &S XPSEUUFWFOTFFOBOUXPPSEHF[PDIUPQEFWSBBHXBBSPNEFCJKXFSLJOHFO WBOUID IPPGETUVL FOFS[JKETFO0SHFO0SH IPPGETUVLFO BOEFS[JKETCFIPPSMJKLWBOFMLBBSWFSTDIJMMFO)FUWFSHFMJKLFOWBOEFESJF TUPGGFOXFSECFNPFJMJKLUEPPSEBUEFTUVEJFPQ[FUXBBSJOUIDJTUPFHFEJFOE BOEFSTXBTEBOEJFWPPS0SHFO0SH%FWFSTDIJMMFOEFFGGFDUFO [PVEFOWFSPPS[BBLULVOOFOXPSEFOEPPSFFOWFSTDIJMJOEPTFSJOH EFTF MFDUJFDSJUFSJBXBBSBBOEFWSJKXJMMJHFSTEJFNFFEFEFONPFTUFOWPMEPFOFO EFNBOJFSWBOUPFEJFOFO 5FO FFSTUF [PV IFU WFSTDIJM JO CJKXFSLJOHFOQSP¾FM WFSLMBBSE LVOOFO XPSEFOEPPSEFIPPHUFWBOEFEPTFSJOH#PWFOEFNBYJNBBMHFUPMFSFFSEF EPTFSJOHWBO0SHFO0SHXFSEFOPOHFXFOTUFQTZDIJTDIFFG GFDUFOXBBSHFOPNFO%FUIDEPTFSJOHFOXBSFOEJDIUCJKEFNBYJNBBMHF UPMFSFFSEFEPTFSJOHBBOHF[JFOUXFFWBOEFUXBBMGWSJKXJMMJHFSTEFIPPHTUF EPTFSJOH NH OJFULSFHFOUPFHFEJFOEWBOXFHFCJKXFSLJOHFO TMBQFSJH IFJE PWFSHFWFO NBBSHFFOQTZDIJTDIFCJKXFSLJOHFO %FTPOEBOLTXFSEFO EFFGGFDUFOWBOUID NFUOBNFIFU´IJHIµHFWPFM EPPSEFNFFTUFWSJKXJM MJHFSTBMTQMF[JFSJHFSWBSFO%JUCFUFLFOUEBUIFUWFSTDIJMJOCJKXFSLJOHFO QSP¾FMXBBSTDIJKOMJKLOJFUUPFUFTDISJKWFOJTBBOFFOWFSTDIJMJOEPTFSJOH%F UXFFEFPQUJF[JKOEFTFMFDUJFDSJUFSJBXBBSBBOEFWSJKXJMMJHFSTNPFTUFOWPM EPFO*OEFUIDTUVEJF IPPGETUVL XFSEFONBUJHFDBOOBCJTHFCSVJLFST HFuODMVEFFSE HFNJEEFMEUXFFLFFSQFSNBBOEDBOOBCJTHFCSVJL UFSXJKM JOEFTUVEJFTNFU0SHFO0SHWSJKXJMMJHFSTXFSEFOHFu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
(10) WPMHFOT FFO WBTU JOIBMBUJFTDIFNB UPFHFEJFOE %F FGGFDUFO WBO UID XFS EFO PWFSXFHFOE BMT QMF[JFSJH FSWBSFO #JK FFO JOIBMBUJFNFUIPEF LBO FFO QSPFGQFSTPPO FOJHF JOWMPFE VJUPFGFOFO PQ EF UPFHFEJFOEF EPTFSJOH #JK WPPSCFFMEEPPSNJOEFSEJFQJOUFBEFNFOPGEPPSEFUIDWJBEFOFVTVJUUF BEFNFOPQIFUNPNFOUEBUIJKEFBEFNNPFUJOIPVEFO0QEF[FNBOJFS [PVFFOWSJKXJMMJHFSPOHFXFOTUFFGGFDUFOFOJHT[JOTLVOOFOWPPSLPNFO#JK JOUSBWFOFV[FUPFEJFOJOHLVOOFOWSJKXJMMJHFSTHFFOJOWMPFEVJUPFGFOFOPQEF UPFHFEJFOEFEPTFSJOH)FUJTFDIUFSNBBSEFWSBBHPGIFUFOJHT[JOTLVO OFO CFu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uOWMPFEU 5FWFOT XFSEFO EFTFEFSFOEFFJHFOTDIBQQFOFOIFUFGGFDUPQIFUHFIFVHFOWBOUXFFDC BHPOJTUFO 0SHFO0SH POEFS[PDIU#FJEFTUPGGFOCMFLFOOJFU TFEFSFOEUF[JKOXBBSEPPS[FOJFUCSVJLCBBS[JKOWPPSLPSUEVSFOEFJOHSFQFO XBBSCJKIFUHFXFOTUJTEBUEFQBUJqOUTVGJT5FWFOTCMFLFO[FOJFUEFHVO TUJHFFGGFDUFOPQIFUHFIFVHFOUFIFCCFO[PBMTEJFHF[JFO[JKOOBUPFEJF OJOHWBONJEB[PMBN0SHFO0SHXPSEFOOVWFSEFSPOUXJLLFME WPPSBOEFSFJOEJDBUJFT7FSHFMJKLJOHWBO0SHFO0SHNFUUID TVHHFSFFSUEBUEFNBOJFSWBOUPFEJFOFOCFMBOHSJKLJTWPPSIFUBMEBOOJFU PQUSFEFOWBOPOHFXFOTUFQTZDIJTDIFCJKXFSLJOHFO%FJOEJUQSPFGTDISJGU CFTDISFWFO TUVEJFT JO HF[POEF WSJKXJMMJHFST FO EF POUXJLLFMEF NPEFMMFO [JKOOJFUBMMFFOCFMBOHSJKLWPPSEFWFSEFSFPOUXJLLFMJOHWBOEFPOEFS[PDIUF DBOOBCPOPuEFO NBBSPPLWPPSBOEFSFDBOOBCJOPuEFOEJFJOPOUXJLLFMJOH [JKOBMTNFEJDJKO. . OFEFSMBOETFJOMFJEJOH TBNFOWBUUJOHFODPODMVTJFT.
(11)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
For both studies several factors that could have influenced the pharmacokinetics of vorico- nazole and hence the voriconazole trough concentration were not included in the
Although a large number of studies have been performed with cannabis and thc (a cb1/cb2 agonist) in healthy volunteers, it is not clear which biomark- ers are useful in
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS
5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH
5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
