Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
13
0
0
Hele tekst
(2) *OUSPEVDUJPO.
(3) 3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS UIFQSPEVDUJPOPGSPQF DMPUITBOEQBQFS BOEJUTTFFETGPSTPBQBOEPJM &WFOB´IFNQDBSµXBTDPOTUSVDUFECZ)FOSZ'PSE 'JHVSF $BOOBCJTJT FTQFDJBMMZLOPXOGPSJUTSFDSFBUJPOBMVTFBTB´TPGUESVHµ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¿PXFST PG UIF GFNBMF QMBOUT BSF VTFE GPS SFDSFBUJPOBM BOE NFEJDJOBMQVSQPTFT5IFTF¿PXFSTDPOUBJOIJHIRVBOUJUJFTPGUIFQTZDIP BDUJWF TVCTUBODF EFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM PS TJNQMZ UID 5XP PSBM GPSNVMBUJPOT ESPOBCJOPM .BSJOPM BOEOBCJMPOF $FTBNFU BTZOUIFUJD UIDBOBMPHVF BSFSFHJTUFSFEJOTFWFSBMDPVOUSJFTBTBOUJFNFUJDBOEBOUJ BOPSFYJDBHFOUTGPSQBUJFOUTXJUIDBODFSPSIJW5IFTFQSPEVDUTBSFOPUSFH JTUFSFEJOUIF/FUIFSMBOET "DDPSEJOHUPUIF%VUDIMBXPODPOUSPMMFETVCTUBODFT 0QJVN"DU ´0QJ VNXFUµ DBOOBCJTJTDPOTJEFSFEBDPOUSPMMFETVCTUBODF5IFSFJTIPXFWFSB QPMJDZPGUPMFSBODFUPXBSETVTFBOEQPTTFTTJPOPGTNBMMRVBOUJUJFTPGDBO OBCJT 4JODF 4FQUFNCFS TU QBUJFOUT JO UIF /FUIFSMBOET DBO PCUBJO NFEJDJOBMDBOOBCJTPOEPDUPSµTQSFTDSJQUJPOGPSUIFUSFBUNFOUPGTQBTUJDJUZ XJUIQBJO NVMUJQMFTDMFSPTJTBOETQJOBMDPSEJOKVSZ OBVTFBBOEWPNJUJOH JOEVDFE CZ DIFNPUIFSBQZSBEJPUIFSBQZ PS USFBUNFOU XJUI IJW NFEJDB UJPO DISPOJDOFVSBMHJDQBJO (JMMFTEFMB5PVSFUUFTZOESPNFBOEUIFQBM MJBUJWFUSFBUNFOUPGDBODFSBOEIJWBJET XXXDBOOBCJTCVSFBVOM 5IF0G ¾DFPG.FEJDJOBM$BOOBCJT ´#VSFBV.FEJDJOBMF$BOOBCJTµ PGUIF.JOJTUSZ PG)FBMUI 8FMGBSFBOE4QPSU ´.JOJTUFSJFWBO7PMLTHF[POEIFJE 8FM[JKOFO 4QPSUµ JTSFTQPOTJCMFGPSUIFTVQQMZPGNFEJDJOBMDBOOBCJTUPBMMQIBSNB DJFTJOUIF/FUIFSMBOETBOENPOJUPSTUIFPSJHJOBOEJUTDPNQPTJUJPO'PS SFTFBSDIQVSQPTFTDBOOBCJTDBOCFPCUBJOFEGSPNUIF´#VSFBV.FEJDJOBMF $BOOBCJTµ BT XFMM 5IJT JT DBOOBCJT HSPXO VOEFS (PPE "HSJDVMUVSBM 1SBD UJDFDPOEJUJPOTJOHSFFOIPVTFT VTJOHIZESPDVMUVSF BSUJ¾DJBMMJHIU B¾YFE SFHJNFPGEBZBOEOJHIUUFNQFSBUVSFT HSPXUIQFSJPEBOEEBZMFOHUI BOE XJUIPVUUIFVTFPGQFTUJDJEFT"MUIPVHITNPLJOHDBOOBCJTQSPWJEFTBSFMJ BCMFQIBSNBDPLJOFUJDQSP¾MF DBOOBCJTTNPLFIBTUIFEJTBEWBOUBHFUIBU JUDPOUBJOTBNJYUVSFPGQTZDIPBDUJWFBOEQBSUMZOPYJPVTDPNQPVOET BOE UIBUUIFBDUJWFESVHJTQBSUMZMPTUCZIFBU5PPWFSDPNFUIFTFJTTVFTQVSF UIDJOTUFBEPGDBOOBCJTXBTVTFEJOUIJTUIFTJTUIDXBTQVSJ¾FEBDDPSEJOH. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(4) UPHNQDPNQMJBOUQSPDFEVSFT 'BSNBMZTFCW ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET GSPNUIF¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWBHSPXOVOEFS(PPE"HSJDVMUVSBM1SBDUJDF #FESPDBOCW.FEJDJOBM$BOOBCJT 7FFOEBN 5IF/FUIFSMBOET . $BOOBCJTFGGFDUT 0OFPGUIFCFTULOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJTJTFVQIPSJB DPNNPOMZLOPXOBT ´GFFMJOHIJHIµPS´CFJOHTUPOFEµ#FTJEFTFVQIPSJBQFPQMFGFFMSFMBYFE IBWF BOJNQBJSNFOUPGTIPSUUFSNNFNPSZ BOJODSFBTFJOIFBSUSBUF NBZIBWF VODPOUSPMMBCMF¾UTPGMBVHIUFS BOEFYQFSJFODFDIBOHFTJOUIFBXBSFOFTTPG UIFJSTVSSPVOEJOHT$PMPVSTTFFNCSJHIUFS TPVOETBSFFOIBODFE BOEFWFO NJMEWJTVBMBOEBVEJUPSZIBMMVDJOBUJPOTNBZPDDVS*OBSFDSFBUJPOBMTFUUJOH UIFTF TZNQUPNT BSF NPTUMZ NJME BOE BQQSFDJBUFE 'PS JOFYQFSJFODFE VT FSTPSBGUFSUIFDPOTVNQUJPOPGIJHIEPTFTUIFTFTZNQUPNTDBOCFNPSF TFWFSFBOENBZJOEVDFVODPOUSPMMBCMFNPWFNFOUT BOYJFUZ EFSFBMJ[BUJPO BOEFWFOQTZDIPTJT"OPUIFSXFMMLOPXOFGGFDUPGDBOOBCJTJTUIBUJUTUJNV MBUFTBQQFUJUF$BOOBCJTVTFSTPGUFOVTFUIFUFSN´IBWJOHUIFNVODIJFTµ .PTUMZUIJTJTBEFTJSFGPSGBTUGPPETBOETXFFUTPSPUIFSIJHIDBMPSJDGPPET 5IJTIJHIDBMPSJDJOUBLFNBZDPOUSJCVUFUPXFJHIUHBJO5BCMFTVNNBSJ[FT UIFQIZTJPMPHJDBMFGGFDUTPGUIDXIJDIEFNPOTUSBUFTUIBUDBOOBCJTIBTBO FYUFOTJWFFGGFDUPONFOUBMBOEQIZTJPMPHJDBMGVODUJPOT. &OEPDBOOBCJOPJETZTUFN "MUIPVHI DBOOBCJT XBT VTFE BOE TUVEJFE UISPVHIPVU UIF BHFT JUT NBJO QTZDIPBDUJWF DPNQPOFOU XBT OPU JEFOUJ¾FE VOUJM *O 3BQIBFM .FDIPVMBNBOEIJTUFBNJTPMBUFEUIDJOBQVSFGPSNGSPN$BOOBCJTTBUJWB BOEEFTDSJCFEJOEFUBJMJUTDIFNJDBMTUSVDUVSF.FDIPVMBNµTEJTDPWFSZMFE UPOFXSFTFBSDIQSPHSBNTBMMPWFSUIFXPSME*OUIFNFBOXIJMFTFWFSBMEP[ FOTPGDBOOBCJOPJETIBWFCFFOJEFOUJ¾FEJO$BOOBCJTTBUJWB5IFUFSN´DBO OBCJOPJEµSFGFSTUPDIFNJDBMDPNQPVOETUIBUBSFTUSVDUVSBMMZSFMBUFEUPUID PSCJOEUPDBOOBCJOPJESFDFQUPST $BOOBCJOPJETJOEVDFUIFJSQIBSNBDPMPHJDBMFGGFDUTCZCJOEJOHUPDBO OBCJOPJESFDFQUPST XIJDIBSFJOIJCJUPSZHQSPUFJODPVQMFESFDFQUPST6OUJM OPXUXPDBOOBCJTSFDFQUPST DCBOEDC IBWFCFFOJEFOUJ¾FEXJUIDFS UBJOUZ5IFDCSFDFQUPSXBTDMPOFEJOBOEUIFDCSFDFQUPSJO 5IFDCSFDFQUPSTBSFQSFEPNJOBOUMZTJUVBUFEJOUIFCSBJOXJUIUIFIJHIFTU EFOTJUJFTJOUIFIJQQPDBNQVT DFSFCFMMVNBOETUSJBUVN XIJDIBDDPVOUGPS UIFXFMMLOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJTPONPUPSDPPSEJOBUJPOBOETIPSUUFSN NFNPSZ QSPDFTTJOH DC SFDFQUPST BSF FYQSFTTFE BU MPX MFWFMT JO UIF CSBJOTUFN-PXFSEFOTJUJFTPGDCSFDFQUPSTIBWFBMTPCFFOGPVOEPOJN NVOFBOEGBUDFMMT JOIFBSU MVOH SFQSPEVDUJWFBOEHBTUSPJOUFTUJOBMUJTTVFT. . JOUSPEVDUJPO.
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´BOBOEBµ NFBOJOHCMJTT5IFFGGFDUTPGBOBOEBNJEF QBSBMMFMUIPTFDBVTFECZQTZDIPUSPQJDDBOOBCJOPJETMJLFUIDBSBDIZM EPOZMHMZDFSPM BH 'JHVSF BSBDIZMEPOZMHMZDFSPMFUIFS WJSPEIBNJOF BOEOBSBDIJEPOZMEPQBNJOFXFSFBMTPJEFOUJ¾FEBTFOEPDBOOBCJOPJET 5IFQIZTJPMPHJDBMTJHOJ¾DBODFPGFOEPDBOOBCJOPJETJTOPUGVMMZFMVDJEBUFE )PXFWFS FOEPDBOOBCJOPJESFDFQUPSTGPSNPOFPGUIFNPTUXJEFMZEJTUSJC VUFEQIBSNBDPMPHJDBMTZTUFNTJOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFN XIJDIQSP WJEFTNBOZPQQPSUVOJUJFTGPSOFXQBUIPQIZTJPMPHJDBMQFSDFQUJPOTBOEGPS UIFEFWFMPQNFOUPGOFXNFEJDJOFT. 1IBSNBDPLJOFUJDTPGUID 4NPLJOHJTUIFQSFGFSSFESPVUFPGDBOOBCJTVTFUIDJTBIJHIMZMJQPQIJMJD DPNQPVOEXIJDIJTSBQJEMZBCTPSCFEBOEEJTUSJCVUFEUPIJHIMZWBTDVMBSJ[FE UJTTVFTBOEUIFCSBJO DBVTJOHJUTQMFBTVSBCMFFGGFDUT*OIVNBOT QMBTNB UIDDPODFOUSBUJPOQSP¾MFTBSFTJNJMBSBGUFSTNPLJOHPSJOUSBWFOPVTBENJO JTUSBUJPOXJUIQSPNQUPOTFUBOETUFBEZEFDMJOF-JNJUFEBOEWBSJBCMF CJPBWBJMBCJMJUZJTPCTFSWFEBGUFSPSBMBENJOJTUSBUJPO XIJDIJTQSPCBCMZ EVFUPBOFYUFOTJWF¾STUQBTTFGGFDU.FUBCPMJTNPGUIDPDDVSTNBJOMZJOUIF MJWFSCZNJDSPTPNBMIZESPYZMBUJPO BOEPYJEBUJPODBUBMZ[FECZFO[ZNFTPG UIFDZUPDISPNFQDPNQMFY/FBSMZNFUBCPMJUFTIBWFCFFOJEFOUJ¾FE GPSUID#FTJEFTUIFMJWFS PUIFSUJTTVFTMJLFUIFIFBSUBOEUIFMVOHTBSFBMTP BCMFUPNFUBCPMJ[FDBOOBCJOPJETBMCFJUUPBNVDIMFTTFSEFHSFF5IFUXP NBKPSNFUBCPMJUFTPGUIDBSFPIUIDBOEOPSDBSCPYZUID 'JHVSF PIUIDJTUIFNPTUJNQPSUBOUQTZDIPUSPQJDNFUBCPMJUFPGUID XIJDI JTFRVJQPUFOUPSUXJDFBTQPUFOUBTUID BOEIBTBTJNJMBSLJOFUJDQSP ¾MF BT UIF QBSFOU NPMFDVMF OPSDBSCPYZUID JT B OPOQTZDIPUSPQJD NFUBCPMJUFPGUID 5IFQMBTNBIBMGMJWFTPGUIDBOEJUTNFUBCPMJUFTBSF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(6) MPOH SBOHJOHGSPNIPVSTGPSUIDBOEPIUIDBOEIPVSTGPS OPSDBSCPYZUID 5IFTMPXFMJNJOBUJPOPGUIFTFDPNQPVOETJTEVF UPUIFTMPXSFEJGGVTJPOGSPNCPEZGBUBOEPUIFSUJTTVFTJOUPUIFCMPPE5IF USVFFMJNJOBUJPOIBMGMJWFPGUIDJTEJG¾DVMUUPDBMDVMBUFTJODFJUSBQJEMZQFO FUSBUFTIJHIMZWBTDVMBSJ[FEUJTTVFTSFTVMUJOHJOBSBQJEEFDSFBTFJOQMBTNB DPODFOUSBUJPOXIJDIBSFEJG¾DVMUUPBOBMZ[F*OBEEJUJPO UIFSFEJGGVTJPOPG UIDGSPNUIFCPEZGBUBOEPUIFSUJTTVFTJTBTMPXQSPDFTTDPOUSJCVUJOHUPMPX QMBTNBDPODFOUSBUJPOTBTXFMM .FUBCPMJTNJTUIFNBKPSSPVUFGPSUIFFMJNJOBUJPOPGUIDGSPNUIFCPEZ 'JHVSF 0OMZ OFHMJHJCMF BNPVOUT PG UID BSF FYDSFUFE BT VODIBOHFE UID.PTUPGUIFBCTPSCFEUID JTFYDSFUFEBTNFUBCPMJUFTJOUIF GBFDFTBOEBMFTTFSBNPVOUJTTFDSFUFEJOUIFVSJOF "NPOHUIF NFUBCPMJUFT OPSDBSCPYZUIDJTBNBKPSNFUBCPMJUFJEFOUJ¾FEJOCPUI VSJOFBOEGBFDFT3FQPSUFEVSJOBSZFYDSFUJPOIBMGMJWFTGPSOPSDBS CPYZUIDWBSZGSPNIPVSTOPSDBSCPYZUIDDBOCFEFUFDUFE JOVSJOFVQUPEBZT. &BSMZEFWFMPQNFOUPGDBOOBCJOPJETBTNFEJDJOF "TEFTDSJCFEJOUIFQBSBHSBQIPO´DBOOBCJTFGGFDUTµ UIDIBTBOFYUFOTJWF FGGFDUPONFOUBMBOEQIZTJPMPHJDBMGVODUJPOT 5BCMF 5IFTFPCTFSWFEEF TJSFEBOEVOEFTJSFEFGGFDUTMFEBGUFSUIFEJTDPWFSZPGDBOOBCJOPJESFDFQ UPSTBOEFOEPDBOOBCJOPJETUPUIFEFWFMPQNFOUPGTZOUIFUJDDBOOBCJOPJET 5IFTFTZOUIFUJDESVHTIBWFCFFOVTFEFYUFOTJWFMZJOQSFDMJOJDBMSFTFBSDIUP GVSUIFSJOWFTUJHBUFUIFSPMFPGUIFFOEPDBOOBCJOPJETZTUFNJOIFBMUIBOE EJTFBTF8FTFFNUPCFBUUIFCFHJOOJOHPGBOFXFSBPGNFEJDJOFCBTFEPO UIFFOEPDBOOBCJOPJETZTUFN5IFSBQFVUJDJOEJDBUJPOTBSFNBJOMZCBTFEPO UIFPCTFSWFEFGGFDUTPGDBOOBCJTBOEUIFEJTUSJCVUJPOPGDBOOBCJOPJESFDFQ UPSTDCDCBHPOJTUNBZUIFSFGPSFCFPGUIFSBQFVUJDVTFGPSNVTDMFSFMBYB UJPO JNNVOPTVQQSFTTJPO TFEBUJPO JNQSPWFNFOUPGNPPE OFVSPQSPUFD UJPO BOBMHFTJB BOESFEVDUJPOPGJOUSBPDVMBSQSFTTVSF)PXFWFS UIFSPMF PGFOEPDBOOBCJOPJETGPSUIFTFJOEJDBUJPOTJTMBSHFMZVOLOPXO5IFFGGFDUT PGUID UIFNBJOQTZDIPBDUJWFJOHSFEJFOUPGDBOOBCJTDBOCFVTFEJOTFWFSBM XBZTUPHVJEFUIFEFWFMPQNFOUPGOPWFMESVHTUIBUBDUPOUIFFOEPDBOOBCJ OPJETZTUFN *OUIF¾STU´DBOOBCJOPJEESVHµSJNPOBCBOU BTFMFDUJWFDCBOUBH POJTU XBTSFHJTUFSFEGPSUIFUSFBUNFOUPGPCFTJUZ'FFMJOHIVOHSZJTBXFMM LOPXOFGGFDUPGDBOOBCJTBOEQSFDMJOJDBMTUVEJFTTIPXFEUIBUBDUJWBUJPOPG DCSFDFQUPSTCZFOEPHFOPVTDBOOBCJOPJET TVDIBTBOBOEBNJEF TUJNV MBUFTFBUJOHCFIBWJPS#MPDLBEFPGDCSFDFQUPSTCZSJNPOBCBOUMFBETUP BEFDSFBTFJOBQQFUJUFBOEIBTTIPXOUPCFFGGFDUJWFJOUIFUSFBUNFOUPG PCFTJUZ *OBEEJUJPO DCSFDFQUPSBOUBHPOJTUTNBZBMTPCFVTFGVMJO UIFUSFBUNFOUPGTNPLJOHDFTTBUJPO DPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµT. . JOUSPEVDUJPO.
(7) EJTFBTFBOETDIJ[PQISFOJBBOEGPSBEWBODFE1BSLJOTPOµTEJTFBTF CVU UIJTTUJMMSFRVJSFTDMJOJDBMDPO¾SNBUJPO'JOBMMZ IJHIEPTFTPGDBOOBCJTNBZ JOEVDFQTZDIJBUSJDFGGFDUTMJLFBOYJFUZ IBMMVDJOBUJPOT EFSFBMJ[BUJPO QBSB OPJBBOEQTZDIPTJT *OUIFPSZ DBOOBCJOPJEBOUBHPOJTNNBZQPTFBOFX NFDIBOJTNPGBDUJPOGPSBOUJQTZDIPUJDESVHT 5IFTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUTSJNPOBCBOUBOEBWF VOQVCMJTIFE EBUB BSFEFWPJEPGNFBTVSBCMFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNFGGFDUT$BOOBCJ OPJEBOUBHPOJTUBDUJWJUZDBOCFEFNPOTUSBUFECZTIPXJOHJOIJCJUPSZBDUJWJUZ POUIFFGGFDUTPGBDCDCBHPOJTUMJLFUID"MUIPVHIBMBSHFOVNCFSPG TUVEJFTIBWFCFFOQFSGPSNFEXJUIDBOOBCJT JUJTOPUDMFBSXIJDICJPNBSLFST NPTUBDDVSBUFMZSF¿FDUUIFBDUJWJUJFTPGUIFDBOOBCJOPJETZTUFN$IBQUFS EFTDSJCFTBTZTUFNBUJDSFWJFXPGTUVEJFTXJUIDBOOBCJTBOEUIDJOIFBMUIZ WPMVOUFFSTBOESFWFBMTUFTUTUIBUTIPXBDMFBS DPOTJTUFOUSFTQPOTFUPDBO OBCJTPSUIDBDSPTTTUVEJFT5IJTJOGPSNBUJPONBZCFVTFGVMUPFOIBODFUIF ESVHEFWFMPQNFOUQSPHSBNNFPGBOFXDBOOBCJOPJEESVHBUBOFBSMZTUBHF 5PTUVEZUIFJOIJCJUPSZBDUJWJUZPGDCBOUBHPOJTUTPOUIDJOEVDFEFG GFDUTBSFQSPEVDJCMFBOEQSBDUJDBMNPEFPGUIDBENJOJTUSBUJPOXJUIBSF MJBCMFQIBSNBDPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDUJNFQSP¾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¾MFT PG UID 0SH BOE 0SH DBO EFNPOTUSBUF QIBSNBDPMPHJDBM EJGGFSFODFT BOE TJNJMBSJUJFTCFUXFFOUIFTFDCDCBHPOJTUT DIBQUFS $PNQPVOETGSPN BTJNJMBSESVHDMBTTBSFFYQFDUFEUPIBWFTJNJMBSQSPQPSUJPOBMFGGFDUTPOEJG GFSFOUDOTQBSBNFUFST. $PODMVTJPOT "MUIPVHI DBOOBCJT JT FTQFDJBMMZ LOPXO GPS JUT SFDSFBUJPOBM VTF BT B ´TPGU ESVHµ JUTQPUFOUJBMUIFSBQFVUJDQSPQFSUJFTIBWFCFFOSFDPHOJ[FEGPSIVO ESFETPGZFBST4JODFUIFJTPMBUJPOPGUIDGSPN$BOOBCJTTBUJWB UIFEJTDPWFSZ PGDBOOBCJOPJESFDFQUPSTBOEUIFJSOBUVSBMMJHBOET FOEPDBOOBCJOPJET MFE UPUIFBDDFMFSBUJPOPGUIFEFWFMPQNFOUPGOPWFMDBOOBCJOPJETBTNFEJDJOF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(8) 5IJTUIFTJTEFTDSJCFTVTFGVMDBOOBCJTCJPNBSLFSTBOEUIFDMJOJDBMQIBSNB DPMPHZPGTPNFDBOOBCJOPJEBHPOJTUTBOEBOUBHPOJTUTJOFBSMZESVHEFWFM PQNFOU5IJTJODMVEFTBOPWFMNPEFPGQVSFJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJT USBUJPOUIBUDBOCFVTFEBTBCFODINBSLGPSOPWFMDCDCBHPOJTUT PSUP EFNPOTUSBUFJOIJCJUPSZBDUJWJUZPGDCBOUBHPOJTUT*OBEEJUJPO UIFQIBS NBDPEZOBNJDT BOE QIBSNBDPLJOFUJDT PG UXP OPWFM DCDC BHPOJTUT BSF FWBMVBUFEBOEDPNQBSFEXJUIUIFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUQSP¾MFPGUID. . JOUSPEVDUJPO.
(9) 'JHVSF. )FOSZ'PSEEFNPOTUSBUFTIJTFYQFSJNFOUBMBVUPNPCJMFXJUIB QMBTUJDCPEZ CFUUFSLOPXOBT)FOSZ'PSEµT´IFNQDBSµ 'SPNIUUQNFNJNBHFDBSEPNBJOOFUNFNCFS@JNBHFT XFC@@GVMMKQH. 'JHVSF. 1SFBOEQPTUTZOBQUJDOFSWFUFSNJOBMPGBDCSFDFQUPS. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(10) 'JHVSF. $IFNJDBMTUSVDUVSFTPGUIFUXPCFTUDIBSBDUFSJ[FEFOEPDBOOBCJ OPJETBOBOEBNJEF MFGU BOEBSBDIJEPOZMHMZDFSPM BH SJHIU . 'JHVSF. UIDµ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¿PX EFDSFBTFPGJOUSBPDVMBSQSFTTVSF. 3FTQJSBUPSZTZTUFN. #SPODIPEJMBUJPO. (BTUSPJOUFTUJOBMUSBDU. )ZQPTBMJWBUJPOBOEESZNPVUI SFEVDFECPXFMNPWFNFOUTBOEEFMBZFEHBTUSJDFNQUZJOH. )PSNPOBMTZTUFN. *O¿VFODFPOMVUFJOJTJOHIPSNPOF GPMMJDMFTUJNVMBUJOHIPSNPOF UFTUPTUFSPOF QSPMBDUJO TPNBUPUSPQJO UIZSPJETUJNVMBUJOHIPSNPOF HMVDPTFNFUBCPMJTN SFEVDFETQFSNDPVOU BOETQFSNNPUJMJUZ EJTUVSCFENFOTUSVBMDZDMFBOETVQQSFTTFEPWVMBUJPO. *NNVOFTZTUFN. *NQBJSNFOUPGDFMMNFEJBUFEBOEIVNPSBMJNNVOJUZ JNNVOFTUJNVMBUJPO BOUJ JO¿BNNBUPSZBOEBOUJBMMFSHJDFGGFDUT. 'FUBMEFWFMPQNFOU. .BMGPSNBUJPOT HSPXUISFUBSEBUJPO JNQBJSNFOUPGGFUBMBOEQPTUOBUBMDFSFCSBM EFWFMPQNFOU JNQBJSNFOUPGDPHOJUJWFGVODUJPOT. (FOFUJDNBUFSJBMBOEDBODFS. "OUJOFPQMBTUJDBDUJWJUZ JOIJCJUJPOPGTZOUIFTJTPG%/" 3/"BOEQSPUFJOT. . JOUSPEVDUJPO.
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¾U[- 6IM(3%JTDPWFSZPGUIFQSFTFODFBOEGVOD UJPOBMFYQSFTTJPOPGDBOOBCJOPJEDCSFDFQ UPSTJOCSBJO"OO/:"DBE4DJ %FWBOF8" )BOVT- #SFVFS" 1FSUXFF3( 4UFWFOTPO-" (SJG¾O( (JCTPO% .BOEFM CBVN" &UJOHFS" .FDIPVMBN3*TPMBUJPO BOETUSVDUVSFPGBCSBJODPOTUJUVFOUUIBUCJOET UPUIFDBOOBCJOPJESFDFQUPS4DJFODF 'SJEF& .FDIPVMBN31IBSNBDPMPHJDBM BDUJWJUZPGUIFDBOOBCJOPJESFDFQUPSBHPOJTU BOBOEBNJEF BCSBJODPOTUJUVFOU&VS+1IBS NBDPM 1BDIFS1 #BULBJ4 ,VOPT(5IFFOEPDBOOBCJ. . . . . . . . . . . . OPJETZTUFNBTBOFNFSHJOHUBSHFUPGQIBSNB DPUIFSBQZ1IBSNBDPM3FW /PZFT3+S #SVOL4' #BSBN%" $BOUFS""O BMHFTJDFGGFDUPGEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM +$MJO1IBSNBDPM )VTBJO4 ,IBO*"OVQEBUFPODBOOBCJT SFTFBSDI#VMM/BSD .BUIFX3+ 8JMTPO8) 5VSLJOHUPO5( )BXL 5$ $PMFNBO3& %F(SBEP53 1SPWFO[BMF+ 5JNFDPVSTFPGUFUSBIZESPDBOOBCJOPMJOEVDFE DIBOHFTJOSFHJPOBMDFSFCSBMCMPPE¿PXNFBT VSFEXJUIQPTJUSPOFNJTTJPOUPNPHSBQIZ 1TZDIJBUSZ3FT 0IMTTPO" -JOEHSFO+& 8BIMFO" "HVSFMM4 )PMMJTUFS-& (JMMFTQJF),1MBTNBEFMUBUFU SBIZESPDBOOBCJOPMDPODFOUSBUJPOTBOEDMJOJDBM FGGFDUTBGUFSPSBMBOEJOUSBWFOPVTBENJOJTUSB UJPOBOETNPLJOH$MJO1IBSNBDPM5IFS )PMMJTUFS-& (JMMFTQJF), 0IMTTPO" -JOEHSFO +& 8BIMFO" "HVSFMM4%PQMBTNBDPODFOUSB UJPOTPGEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPMSF¿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²MPXTUFQ³EFUPYJ¾DBUJPOXBSE 'PSFOTJD4DJ*OU $IJBOH$/ 3BQBLB341IBSNBDPLJOFUJDT BOEEJTQPTJUJPOPGDBOOBCJOPJET/*%"3FT .POPHS )VFTUJT." $POF&+6SJOBSZFYDSFUJPOIBMG MJGFPGOPSDBSCPYZEFMUBUFUSBIZESPDBO OBCJOPMJOIVNBOT5IFS%SVH.POJU $PPQFS4+&OEPDBOOBCJOPJETBOEGPPEDPO TVNQUJPODPNQBSJTPOTXJUICFO[PEJB[FQJOF BOEPQJPJEQBMBUBCJMJUZEFQFOEFOUBQQFUJUF &VS+1IBSNBDPM . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(12) 7BO(BBM-' 3JTTBOFO". 4DIFFO"+ ;JFHMFS 0 3PTTOFS4&GGFDUTPGUIFDBOOBCJOPJE SFDFQUPSCMPDLFSSJNPOBCBOUPOXFJHIUSF EVDUJPOBOEDBSEJPWBTDVMBSSJTLGBDUPSTJO PWFSXFJHIUQBUJFOUTZFBSFYQFSJFODFGSPN UIFSJP&VSPQFTUVEZ-BODFU 7BO(BBM-' 3JTTBOFO" 4DIFFO"+ ;JFHMFS0 BOE3PTTOFS4&GGFDUPGSJNPOBCBOUPOXFJHIU SFEVDUJPOBOEDBSEJPWBTDVMBSSJTL"VUIPSTµ SFQMZ-BODFU .FTOBHF7 )PVFUP+- #POOFU". $MBWJFS* "SOVMG* $BUUFMJO' -F'VS( %BNJFS1 8FMUFS .- "HJE:/FVSPLJOJO# OFVSPUFOTJO BOE DBOOBCJOPJESFDFQUPSBOUBHPOJTUTBOE1BSLJO TPOEJTFBTF$MJO/FVSPQIBSNBDPM 'FSOBOEF[&TQFKP& $BSBCBMMP* EF'POTFDB '3 &M#BOPVB' 'FSSFS# 'MPSFT+" (BMBO 3PESJHVF[#$BOOBCJOPJEDCBOUBHPOJTUT QPTTFTTBOUJQBSLJOTPOJBOFG¾DBDZPOMZJOSBUT XJUIWFSZTFWFSFOJHSBMMFTJPOJOFYQFSJNFO UBMQBSLJOTPOJTN/FVSPCJPM%JT #FOBSSPDI&&OEPDBOOBCJOPJETJOCBTBM HBOHMJBDJSDVJUTJNQMJDBUJPOTGPS1BSLJOTPO EJTFBTF/FVSPMPHZ +PIOT"1TZDIJBUSJDFGGFDUTPGDBOOBCJT#S+ 1TZDIJBUSZ $MBSL4$ (SFFOF$ ,BSS(8 .BD$BOOFMM,- .JMTUFJO4-$BSEJPWBTDVMBSFGGFDUTPGNBSJ IVBOBJONBO$BO+1IZTJPM1IBSNBDPM . . JOUSPEVDUJPO.
(13) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(14)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
Although a large number of studies have been performed with cannabis and thc (a cb1/cb2 agonist) in healthy volunteers, it is not clear which biomark- ers are useful in
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH
5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO
For both studies several factors that could have influenced the pharmacokinetics of vorico- nazole and hence the voriconazole trough concentration were not included in the
