• No results found

Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H."

Copied!
23
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.. Citation Zuurman, H. H. (2008, May 28). Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12869 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12869. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2)  &GGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZ UIDBENJOJTUSBUJPO JOIVNBOT "DDFQUFEGPSQVCMJDBUJPOCZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ "VHVTU. -JOFLF;VVSNBO $ISJTUJOF3PZ 3JL$4DIPFNBLFS  "SOP)B[FLBNQ +BOEFO)BSUJHI +PIBO$.&#FOEFS  3PC7FSQPPSUF +FBO-PVJT1JORVJFS "EBN'$PIFO  +PPQ."WBO(FSWFO. . $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET. . 4BOP¾BWFOUJT 3FDIFSDIF%nWFMPQQFNFOU 1BSJT 'SBODF.  %FQBSUNFOUPG1IBSNBDPHOPTZPG-FJEFO6OJWFSTJUZ -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET  )PTQJUBM1IBSNBDZ-FJEFO6OJWFSTJUZ.FEJDBM$FOUFS -FJEFO  'BSNBMZTFCW ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET.

(3) "CTUSBDU 5IJT SBOEPNJTFE  EPVCMFCMJOE  QMBDFCPDPOUSPMMFE  DSPTTPWFS TUVEZ XBT EFTJHOFEUPJEFOUJGZXIJDIQIBSNBDPEZOBNJDQBSBNFUFSTNPTUBDDVSBUFMZ RVBOUJGZ UIF FGGFDUT PG EFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID  UIF QSFEPNJ OBOUMZQTZDIPBDUJWFDPNQPOFOUPGDBOOBCJT*OBEEJUJPO XFJOWFTUJHBUFE UIF BDDFQUBCJMJUZ BOE VTFGVMOFTT PG B OPWFM NPEF PG JOUSBQVMNPOBSZ UID BENJOJTUSBUJPOVTJOHB7PMDBOPˆWBQPSJ[FSBOEQVSFUIDJOTUFBEPGDBO OBCJT 3JTJOHEPTFTPGUID   BOENH PSWFIJDMFXFSFBENJOJTUFSFEXJUI NJOVUFTJOUFSWBMTUPUXFMWFIFBMUIZNBMFTVTJOHB7PMDBOPˆWBQPSJ[FS 7FSZMPXCFUXFFOTVCKFDUWBSJBCJMJUZXBTPCTFSWFEJOUIDQMBTNBDPODFO USBUJPOT  DIBSBDUFSJTJOH UIF 7PMDBOPˆ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¾FEJOUIFQMBOU$BO OBCJTTBUJWB$BOOBCJOPJETDBVTFUIFJSQIBSNBDPMPHJDBMFGGFDUTCZCJOEJOHUP DBOOBCJOPJESFDFQUPST XIJDIBSFHQSPUFJODPVQMFESFDFQUPST"UUIFNP NFOUUXPDBOOBCJTSFDFQUPST DCBOEDC IBWFCFFOJEFOUJ¾FE5IFDCSF DFQUPSTBSFQSFEPNJOBOUMZTJUVBUFEJOUIFCSBJOXJUIUIFIJHIFTUEFOTJUJFTJO UIFIJQQPDBNQVT DFSFCFMMVNBOEUIFTUSJBUVN XIJDIBDDPVOUTGPSUIFXFMM LOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJTPONPUPSDPPSEJOBUJPOBOETIPSUUFSNNFNPSZ QSPDFTTJOH XIFSFBTUIFZBSFFYQSFTTFEBUMPXMFWFMTJOUIFCSBJOTUFN DCSFDFQUPSTBSFQSFEPNJOBOUMZQSFTFOUJOUIFTQMFFOBOEJOIBFNBUPQPJ FUJDDFMMTDCSFDFQUPSTBSFPOMZQSFTFOUJOUIFTFUJTTVFTJOMPXEFOTJUZ. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

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µTEJTFBTF BOE DPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµ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¾MF  *OUSBWFOPVTBENJOJTUSBUJPOXPVMEPWFSDPNFUIFVOGBWPVSBCMFDIBSBD UFSJTUJDTPGPSBMMZBENJOJTUFSFEDBOOBCJOPJET TVDIBTMJNJUFEBOEWBSJBCMF CJPBWBJMBCJMJUZ)PXFWFS BEFRVBUFJOKFDUJPO¿VJETBSFEJG¾DVMUUPNBOV GBDUVSFEVFUPUIFIJHIMZMJQPQIJMJDQSPQFSUJFTPGUID*ONBO QMBTNBUID DPODFOUSBUJPOQSP¾MFTBSFTJNJMBSBGUFSTNPLJOHPSJOUSBWFOPVTBENJOJTUSB UJPOXJUIQSPNQUPOTFUBOETUFBEZEFDMJOF  "MUIPVHITNPLJOHDBOOBCJTQSPWJEFTBSFMJBCMFQIBSNBDPLJOFUJDQSP ¾MF  DBOOBCJTTNPLFIBTUIFEJTBEWBOUBHFUIBUJUDPOUBJOTBNJYUVSFPG QTZDIPBDUJWF BOE QBSUMZ OPYJPVT DPNQPVOET  BOE UIBU UIF BDUJWF ESVH JT QBSUMZMPTUCZIFBU5IF7PMDBOPˆWBQPSJ[FSJTBOPWFMNPEFPGJOUSBQVMNP OBSZUIDBENJOJTUSBUJPOUIBUPWFSDPNFTUIFTFJTTVFT*OUIJTTUVEZ XF JOWFTUJHBUFEUIFQIBSNBDPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTBGUFSJO IBMBUJPOPGQVSFUIDVTJOHB7PMDBOPˆWBQPSJ[FS  "MUIPVHIBIVHFOVNCFSPGTUVEJFTIBWFCFFOQFSGPSNFEXJUIDBOOB CJT NBOZPGUIFTFIBWFBEESFTTFEUIFDPOTFRVFODFTPGDISPOJDDBOOBCJT VTFBOEBGUFSBDVUFBENJOJTUSBUJPOBXJEFWBSJFUZPGUFTUTXBTVTFE*UJTGBS GSPNDMFBSIPXFWFS XIJDIUFTUTBSFQBSUJDVMBSMZTFOTJUJWFUPUIFBDVUFFGGFDUT PGUIDBOEGFXTUVEJFTIBWFJOWFTUJHBUFEUIFQIBSNBDPEZOBNJDUJNF QSP¾MFTGPMMPXJOHUIDBENJOJTUSBUJPO5IFNPTUDPOTQJDVPVTFGGFDUTPGDBO OBCJTBSFTVCKFDUJWFBOEQTZDIPNJNFUJDDIBOHFT  *OTPNFTUVEJFT B SFEVDUJPOJOTNPPUIQVSTVJUFZFNPWFNFOUTXBTPCTFSWFEBOEDIBOHFT JOQVQJMTJ[FIBWFCFFOSFQPSUFECZTFWFSBMPUIFSBVUIPSTUIDJODSFBTFT IFBSUSBUFCZ 5IFFGGFDUTPOCMPPEQSFTTVSFBSFDPNQMFY XJUI. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(5) SFQPSUTPGCPUIJODSFBTFTBOEEFDSFBTFT*OUIFDVSSFOUTUVEZ UIFQIBS NBDPEZOBNJDFGGFDUTPGQVSFUIDXFSFNFBTVSFEVTJOHBCBUUFSZPGDFOUSBM OFSWPVTTZTUFN DOT BTTFTTNFOUTUIBUIBWFCFFOTIPXOUPCFTFOTJUJWFUP BXJEFSBOHFPGDOTBDUJWFBHFOUT *OBEEJUJPO IFBSUSBUFBOECMPPE QSFTTVSFXFSFNFBTVSFEGSFRVFOUMZ. .FUIPET EFTJHO 5IJT XBT B EPVCMFCMJOE  SBOEPNJ[FE  UXPXBZ CBMBODFE QMBDFCPDPO USPMMFE DSPTTPWFSTUVEZPGJOIBMFESJTJOHEPTFTPGUID 5BCMF *OGPSNFE DPOTFOUXBTPCUBJOFEJOXSJUJOHCFGPSFBOZTUVEZTQFDJ¾DQSPDFEVSFXBT DBSSJFEPVU"GUFSBHFOFSBMIFBMUITDSFFO FMJHJCMFTVCKFDUTXFSFFOSPMMFE JOUIFTUVEZ4VCKFDUTXFSFBDRVBJOUFEXJUIUIFFYQFSJNFOUBMNFUIPETBOE DPOEJUJPOT  BOE XJUI UIF JOIBMBUJPO QSPDFEVSF VTJOH BMDPIPMWFIJDMF  JO B USBJOJOHTFTTJPOXJUIJOPOFXFFLCFGPSFUIF¾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¾STUTUVEZEBZ4VCKFDUTXJUIBQPTJUJWFESVHUFTU POBTUVEZEBZXFSFFYDMVEFE4VCKFDUTIBEUPSFGSBJOGSPNTNPLJOHBOE VTFPGDPGGFFBOEUFBPOTUVEZEBZT5IFTVCKFDUIBEUPNBJOUBJOBOPSNBM EBZOJHIUSIZUINJOUIFXFFLCFGPSFFBDITUVEZEBZ4FWFSFQIZTJDBMFYFS DJTFTIPSUMZCFGPSFUIFTUVEZEBZTIBEUPCFBWPJEFE4VCKFDUTXFSF¾OBO DJBMMZDPNQFOTBUFEGPSUIFJSQBSUJDJQBUJPO USFBUNFOUT UIDXBTQVSJ¾FEBDDPSEJOHUPHNQDPNQMJBOUQSPDFEVSFT 'BSNBMZTFCW  ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET GSPNUIF¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWBHSPXOVOEFS. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(6) (PPE "HSJDVMUVSBM 1SBDUJDF #FESPDBO CW .FEJDJOBM $BOOBCJT  7FFOEBN  5IF /FUIFSMBOET  &BDI EPTF      PS  NH  PGUID  QVSJUZ CZ IQMDHD  XBT EJTTPMWFE JO  •M  WPM BMDPIPM UID XBT TUPSFE JOUIFEBSLBUœ$JONMBNCFSHMBTTWJBMTDPOUBJOJOHBUF¿POTDSFXDBQ TFDVSFEXJUI1BSB¾MNUPNJOJNJ[FFWBQPSBUJPO5IFTPMWFOUXBTVTFEBT QMBDFCP  0OFBDITUVEZEBZ SJTJOHEPTFTPGUID   BOENH PSQMBDFCP XFSFBENJOJTUFSFECZJOIBMBUJPOBUNJOVUFJOUFSWBMTVTJOHB7PMDBOPˆ WBQPSJ[FS 4UPS[#JDLFMHNCI 5UUMJOHFO (FSNBOZ #FGPSFUIFTUBSUPGUIF TUVEZUIFFG¾DJFODZBOESFQSPEVDJCJMJUZPGUIDEFMJWFSZJOUPUIFCBMMPPOPG UIF7PMDBOPXBTFWBMVBUFE'JWFUPUFONJOVUFTCFGPSFBENJOJTUSBUJPOUID XBTWBQPSJ[FEBUBUFNQFSBUVSFPGBCPVUœ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¾STUUIDBENJOJTUSBUJPO"GUFSCMPPEDPMMFDUJPOUIFUVCFTXFSFQVUJOJDF XBUFS œ$ BOEDFOUSJGVHFEXJUIJOPOFIPVSGPSNJOVUFTBU(BU œ$5IFUIDTBNQMFTXFSFIBOEMFETIFMUFSFEGSPNMJHIU1MBTNBTBNQMFT XFSFTUPSFEBUBUFNQFSBUVSFPGœ$GPSMFTTUIBONPOUITCFGPSFMBCPSB UPSZBOBMZTJT$PODFOUSBUJPOTPGUIDBOEUIFNFUBCPMJUFTXFSFTIPXOUPCF TUBCMFPWFSUIJTQFSJPE. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(7) QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT 1IBSNBDPEZOBNJDBTTFTTNFOUXBTQFSGPSNFEJOBRVJFUBOEUFNQFSBUVSF DPOUSPMMFESPPNXJUITUBOEBSEJTFEJMMVNJOBUJPOXJUIPOMZPOFTVCKFDUQFS TFTTJPOJOUIFTBNFSPPN"MMUFTUTXFSFNFBTVSFEUXJDFQSFEPTFBOEPC UBJOFEGSFRVFOUMZBU¾YFEUJNFQPJOUTBGUFSFBDIDPOTFDVUJWFUIDEPTF IFBSUSBUFBOECMPPEQSFTTVSF #MPPEQSFTTVSFBOEIFBSUSBUFXFSFNFBTVSFEJOTVQJOFQPTJUJPOBGUFSBSFTU PG BQQSPYJNBUFMZ  NJOVUFT  UXJDF QSFEPTF BOE SFQFBUFEMZ QPTUEPTF PO FBDIPGUIFUXPTUVEZEBZT"MMNFBTVSFNFOUTXFSFDBSSJFEPVUXJUIBOBV UPNBUFETQIZHNPNBOPNFUFS /JIPO,PIEFO -JGF4DPQFFD 5PLZP +BQBO  QVQJMTJ[F 'PSQVQJMTJ[F QVQJMJSJTSBUJP NFBTVSFNFOUT BQJDUVSFPGCPUIFZFTXBT UBLFOVTJOHBEJHJUBMDBNFSB .JOPMUBEJNBHF VTJOHB¿BTIMJHIUBGUFSBU MFBTU¾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¾YFEIFBETVQQPSU5IF FRVJQNFOUVTFEGPSTUJNVMVTEJTQMBZXBTNBOVGBDUVSFECZ/JIPO,PIEFO /JIPO,PIEFO$PSQPSBUJPO 5PLZP +BQBO 'PSTJHOBMDPMMFDUJPOBOEBN QMJ¾DBUJPO BDFE1PXFSBEDPOWFSUFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO  $BNCSJEHF VL B(SBTTUFMFGFDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾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

(8) 5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG BQQSPYJ NBUFMZEFHSFFTUPFJUIFSTJEF'JGUFFOTBDDBEFTXFSFSFDPSEFEXJUIJO UFSTUJNVMVTJOUFSWBMTWBSZJOHSBOEPNMZCFUXFFOBOETFDPOET"WFSBHF WBMVFTPGMBUFODZ SFBDUJPOUJNF TBDDBEJDQFBLWFMPDJUZBOEJOBDDVSBDZPG BMM BSUFGBDUGSFF TBDDBEFT XFSF VTFE BT QBSBNFUFST 4BDDBEJD JOBDDVSBDZ XBTDBMDVMBUFEBTUIFBCTPMVUFWBMVFPGUIFEJGGFSFODFCFUXFFOUIFTUJNV MVTBOHMFBOEUIFDPSSFTQPOEJOHTBDDBEF FYQSFTTFEBTBQFSDFOUBHFPGUIF TUJNVMVTBOHMF QIBSNBDPFFH FFHSFDPSEJOHTXFSFNBEFVTJOHTJMWFSDIMPSJEFFMFDUSPEFT ¾YFEXJUIDPM MPEJPOBU'[ $[ 1[BOE0[QPTJUJPOT XJUIUIFTBNFDPNNPOHSPVOEFMFD USPEF BT GPS UIF FZF NPWFNFOU SFHJTUSBUJPO JOUFSOBUJPOBM  TZTUFN  5IF FMFDUSPEF SFTJTUBODFT XBT LFQU CFMPX  L0IN FFH TJHOBMT XFSF PC UBJOFEGSPNMFBET'[$[BOE1[0[BOEBTFQBSBUFDIBOOFMUPSFDPSEFZF NPWFNFOUT GPS BSUFGBDUT  5IF TJHOBMT XFSF BNQMJ¾FE CZ VTF PG B (SBTT UFMFGFDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾FS4ZTUFNT (SBTT5FMFGBDUPS  #SBJOUSFF VTB XJUIBUJNFDPOTUBOUPGTFDPOETBOEBMPXQBTT¾MUFS BU)[%BUBDPMMFDUJPOBOEBOBMZTJTXFSFQFSGPSNFEVTJOHBWBMJEBUFE 4QJLF TDSJQU $BNCSJEHF &MFDUSPOJDT %FTJHO  $BNCSJEHF  VL  1FS TFT TJPOFJHIUDPOTFDVUJWFCMPDLTPGFJHIUTFDPOETXFSFSFDPSEFE5IFTJHOBM XBTBEDPOWFSUFEVTJOHBDFE1PXFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO  $BNCSJEHF  VL  BOE TUPSFE PO IBSE EJTL GPS TVCTFRVFOU BOBMZTJT %BUB CMPDLTDPOUBJOJOHBSUFGBDUTXFSFJEFOUJ¾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œ$ QSJPS UP CJPBOBMZTJT "OBMZTJT XBTQFSGPSNFEVTJOHBWBMJEBUFEIJHIQFSGPSNBODFMJRVJEDISPNBUPHSBQIZ XJUIUBOEFNNBTTTQFDUSPNFUSJDEFUFDUJPO$BMJCSBUJPOSBOHFXBTGPSBMM DPNQPVOET°OHNM0WFSUIJTSBOHFUIFJOUSBBTTBZDPFG¾DJFOUPG WBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOE5IFJOUFSBTTBZDPFG¾DJFOUPGWBSJBUJPO XBTCFUXFFOBOE TUBUJTUJDT "MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFTVNNBSJ[FECZUSFBUNFOUBOEUJNF  BOE XFSF QSFTFOUFE HSBQIJDBMMZ BT NFBO PWFS UJNF  XJUI TUBOEBSE EFWJB. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(10) UJPOBTFSSPSCBST5IFQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFBOBMZ[FETFQB SBUFMZCZNJYFENPEFMBOBMZTFTPGWBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE TBTGPS 8JOEPXT7 TBT*OTUJUVUF*OD $BSZ OD VTB XJUIUSFBUNFOU QFSJPE  UJNFBOEUSFBUNFOUCZUJNFBT¾YFEFGGFDUT XJUITVCKFDU TVCKFDUCZUJNF BOETVCKFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPNFGGFDU BOEXJUIUIF BWFSBHF CBTFMJOF WBMVFBTDPWBSJBUF5SFBUNFOUFGGFDUXBTSFQPSUFEBTUIFDPOUSBTUCFUXFFO UIF QMBDFCP BOE UID USFBUNFOU XIFSF UIF BWFSBHF PG UIF NFBTVSFNFOUT VQUP BOEJODMVEJOH IPVSTXBTDBMDVMBUFEXJUIJOUIFTUBUJTUJDBMNPEFM "EEJUJPOBMMZ  UIF BWFSBHF SFTQPOTF PG UIF WBMVFT PCUBJOFE JO UIF  NJO VUFTBGUFSUIF¾OBMBENJOJTUSBUJPOPGUID JEFOUJ¾FEBTUIF´GPVSUIEPTFFG GFDUµ XBTDPNQBSFECFUXFFOUSFBUNFOUTXJUIJOUIFTUBUJTUJDBMNPEFM$PO USBTUT XFSF SFQPSUFE BMPOH XJUI DPO¾EFODFJOUFSWBMTFFH BOE CPEZ TXBZEBUBXFSFBOBMZTFEBGUFSMPHUSBOTGPSNBUJPOBOEBMMPUIFSQBSBNFUFST XFSFBOBMZTFEXJUIPVUUSBOTGPSNBUJPOFYDFQUGPSUID#PXEMF TFFCFMPX  -PHUSBOTGPSNFEDPOUSBTUTXFSFCBDLUSBOTGPSNFESFTVMUJOHJOHFPNFUSJD NFBOSBUJPTXJUIBTTPDJBUFEDPO¾EFODFJOUFSWBMT5IFTFXFSFSFFYQSFTTFE BTQFSDFOUBHFDIBOHFGSPNQMBDFCP  &YBNJOBUJPO PG BWFSBHF HSBQIT BOE TVNNBSZ NFBTVSFT PWFS UJNF  JOEJDBUFE UIBU UIF WBT NFBTVSJOH QTZDIFEFMJD FGGFDUT EFNPOTUSBUFE B WFSZ TLFXFE GSFRVFODZ EJTUSJCVUJPO "T [FSPFT DBO OBUVSBMMZ PDDVS GPS UIFTF EBUB SFTQPOTF GSPN  UP   B MPH USBOTGPSNBUJPO XBT BQQMJFE BGUFS¾STUBEEJOHUPBMMWBMVFT5IFSBUJPOBMFGPSMPH Y

(11)  JOTUFBEPGUIF NPSF DPNNPO MPH Y

(12)   USBOTGPSNBUJPO XBT UIBU  BGUFS FYBNJOJOH TDBUUFS QMPUTPGUIFQTZDIFEFMJDWBSJBCMFT BDMFBSHBQXBTPCTFSWFECFUXFFOUIF MPH   WBMVFT BOE UIF SFNBJOJOH WBMVFT "GUFS JNQMFNFOUJOH UIF MPH Y

(13)   USBOTGPSNBUJPO UIFHBQEFDSFBTFEBOEBNPSFIPNPHFOPVTEJTUSJCVUJPO XBTPCUBJOFE  *OPSEFSUPSFEVDFUIFOVNCFSPGWBT#PXEMFTDBMFTBOEGBDJMJUBUFUIF JOUFSQSFUBUJPOPGUIFSFTVMUT DMVTUFSBOBMZTJTBOEGBDUPSBOBMZTJTXBTQFS GPSNFE PO UIF USBOTGPSNFE QTZDIFEFMJD WBT TDBMFT 5XP EJTUJODU DMVTUFST XFSFGPVOEWBTGFFMJOHESPXTZXBTSFNPWFEGSPNUIF¾STUDMVTUFSCFDBVTF UIJTXBTOPUSFBMMZDPOTJEFSFEBQTZDIFEFMJDFGGFDU BOEESPXTJOFTTJTNPSF QSPQFSMZBTTFTTFEVTJOH#POEBOE-BEFSWBTBMFSUOFTT5IFUXPSFTVMUJOH DMVTUFSTDBOCFJOUFSQSFUFEBTUXPNPEBMJUJFTPGQTZDIFEFMJDFGGFDUTSPVHIMZ DPSSFTQPOEJOHUP´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµBOE´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ$IBOHFT JOFYUFSOBMQFSDFQUJPOSF¿FDUBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSB DIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT*OUFSOBMQFSDFQUJPO SF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBUEPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ5BCMFHJWFTBO PWFSWJFXPGUIFQBSBNFUFSTJODMVEFEJOFYUFSOBMBOEJOUFSOBMQFSDFQUJPO  " TVCTFRVFOU GBDUPS BOBMZTJT JOEJDBUFE UIBU UIF GBDUPS MPBEJOHT XFSF NPSFPSMFTTUIFTBNFGPSGBDUPSTJOUIFUXPDMVTUFST5IJTNFBOTUIBUUIF UXPOFXDPNQPTJUFGBDUPSTDBOCFEFSJWFECZTJNQMZBWFSBHJOHUIF USBOT GPSNFE QTZDIFEFMJDWBT#PXEMFTDBMFT 5BCMF 4JODFUIFMPH

(14) USBOTGPS NBUJPO NBLFT CBDLUSBOTGPSNBUJPO QSPCMFNBUJD BOE UIF SFTVMUJOH TDBMFT. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(15) IBWFGBWPVSBCMFTUBUJTUJDBMQSPQFSUJFT JUXBTEFDJEFEUPOPUCBDLUSBOTGPSN UIFSFTVMUT5PBWPJEDPOGVTJPO UIFVOJU´6µXBTVTFEJOTUFBEPG´BWFSBHF MPH

(16) NN µJOSFQPSUJOHUIFSFTVMUT QLQENPEFMMJOH QEQBSBNFUFSTEFNPOTUSBUJOHBTJHOJ¾DBOUUSFBUNFOUFGGFDUBOEDMFBSDPO DFOUSBUJPOEFQFOEFODZ XFSF BOBMZTFE VTJOH QIBSNBDPLJOFUJDQIBSNBDP EZOBNJD QLQE  NPEFMMJOH /POMJOFBS NJYFE FGGFDU NPEFMMJOH BT JNQMF NFOUFEJOUIFOPONFNQSPHSBN 7FSTJPO (MPCPNBYMMD &MMJDPU$JUZ NE  VTB XBTVTFE5IFQLQENPEFMMJOHJTEFTDSJCFEJOGVMMEFUBJMCZ4USPVHP FUBM. 3FTVMUT TVCKFDUT 5XFMWF IFBMUIZ NBMFT XFSF JODMVEFE JO UIF TUVEZ 5IFJS BHFT XFSF JO UIF SBOHFZFBSTXJUIBNFBOPG‘ZFBST5IFNFBOIFJHIUBOEXFJHIU XFSFSFTQFDUJWFMZ‘DN SBOHF°DN BOE‘LH SBOHF° LH "MMTVCKFDUTXFSFGBNJMJBSXJUIUIFFGGFDUTPGDBOOBCJT5XPTVCKFDUT VTFEDBOOBCJTGPVSUJNFTBNPOUI TVCKFDUTVTFEJUUXPUPUISFFUJNFTB NPOUI TVCKFDUTVTFEDBOOBCJTKVTUPODFBNPOUIBOEUXPTVCKFDUTVTFE DBOOBCJTMFTTUIBOPODFBNPOUI"MMTVCKFDUTDPNQMFUFEUIFTUVEZ DMJOJDBMFGGFDUT .PTUBEWFSTFFWFOUT BF XFSFNJME USBOTJFOUBOEEJEOPUSFRVJSFNFEJDBM JOUFSWFOUJPO FYDFQUGPSPDDBTJPOBMVTFPGQBSBDFUBNPM5IFNPTUGSFRVFOU MZPCTFSWFEFWFOUTXFSFXFMMLOPXOUIDFGGFDUTMJLFESPXTJOFTT TMFFQJOFTT  BUUFOUJPOEF¾DJUBOEGFFMJOHIJHI*OBEEJUJPO BMTPNJOPSBEWFSTFFWFOUT MJLFIFBEBDIFBOEFZFJSSJUBUJPOXFSFSFQPSUFE%VSJOHUIDJOIBMBUJPO¾WF TVCKFDUTIBEUPDPVHIXIJMFTVCKFDUTXFSFSFRVJSFEUPIPMEUIFJSCSFBUIGPS  TFDPOET 5IJT XBT OPU SFQPSUFE BGUFS JOIBMBUJPO PG UIF BMDPIPMWFIJDMF EVSJOHQMBDFCPPDDBTJPOT5XPPVUPGTVCKFDUTFYQFSJFODFETJEFFGGFDUT TFWFSFFOPVHIUPEFDJEFOPUUPBENJOJTUFSUIFMBTUEPTFPGNHUID0OF PGUIFTFTVCKFDUXBTUPPTMFFQZUPQFSGPSNBOZUFTU BOEUIFPUIFSTVCKFDU WPNJUFEKVTUBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIFUIJSEEPTF QIBSNBDPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDEBUBBOBMZTJT "MMEBUBXFSFVTFEGPSUIFQIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDBOBMZ TJT)PXFWFS GPSUIFBWFSBHF¾HVSFTTIPXOJOUIJTBSUJDMF UXPTVCKFDUTXFSF FYDMVEFE5IFTFTVCKFDUTEJEOPUSFDFJWFUIFIJHIFTUUIDEPTFBOEDPOTF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(17) RVFOUMZ IBE EFWJBUJOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWFEJTUPSUFEUIFBWFSBHFHSBQIT QIBSNBDPLJOFUJDT UIDQMBTNBQFBLMFWFMTXFSFSFBDIFEXJUIJOBGFXNJOVUFT 'JHVSF 1MBT NBQFBLDPODFOUSBUJPOXBTGPMMPXFECZBTIPSUEJTUSJCVUJPOQIBTF BQQSPY JNBUFMZNJOVUFT BOEBMPOHFSFMJNJOBUJPOQIBTF SPVHIMZNJOVUFT  "WFSBHFQMBTNBUIDDPODFOUSBUJPOTNJOVUFTBGUFSUIFGPVSUIEPTF  ‘OHN- FYDFEFEUIFPIUIDDPODFOUSBUJPOT ‘OHN- CZ GPME BOEUIFOPSDBSCPYZUIDDPODFOUSBUJPOT ‘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¾DBOUBGUFSUIFGPVSUIEPTFPGNHUID $*   TNPPUIQVSTVJUBOETBDDBEJDFZFNPWFNFOU /P DIBOHFT JO TNPPUI QVSTVJU FZF NPWFNFOUT PDDVSSFE GPVSUI EPTF FG GFDU$*  $PNQBSFEUPQMBDFCP TBDDBEJDMBUFODZ NTFD $*  BOETBDDBEJDJOBDDVSBDZ $*  JODSFBTFEPOMZ BGUFSUIFGPVSUIEPTFPGNHUID/PDIBOHFTXFSFGPVOEJOTBDDBEJDQFBL WFMPDJUZ GPVSUIEPTFFGGFDUEFHTFD$*   FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. "GUFSUIFIJHIFTUEPTFPGUIDUIFSFXFSFEFDSFBTFTJOUIFQPXFSPG1[0[EFM UB $*  1[0[UIFUB $*  BOE1[0[CFUB BDUJWJUZ $*  /PDIBOHFTXFSFGPVOEJOBMQIBBDUJWJUZ  $*  *OUIF'[$[SFHJPO DIBOHFTJOCFUBBDUJWJUZXFSFQSF EPNJOBOU/PDIBOHFTJOEFMUBBOEUIFUBBDUJWJUZXFSFTFFOJO'[$[SFHJPO. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(18) "MUIPVHIFFHXBTBGGFDUFETJHOJ¾DBOUMZCZBDUJWFUSFBUNFOU UIFBWFSBHF UJNFQSP¾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°JOUFSOBMBOEFYUFSOBMQFSDFQUJPO .BOZ PG UIF JOEJWJEVBM WJTVBM BOBMPHVF TDBMFT NFBTVSJOH QTZDIFEFMJD FG GFDUT EFNPOTUSBUFE USFBUNFOU FGGFDUT 5BCMF   XJUI WBT GFFMJOH IJHI BT POFPGUIFNPTUSFTQPOTJWFTDBMFT 6$*  5IFDPNQPTJUF TDPSFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµTIPXFEBEPTFSFTQPOTFFGGFDUPGUID 'JHVSF  BOEBOJODSFBTFPG6BGUFSUIFGPVSUIEPTF $*  "MUIPVHI BTJHOJ¾DBOUUSFBUNFOUFGGFDUXBTBMTPEFNPOTUSBUFEGPSUIF´JOUFSOBMQFS DFQUJPOµDPNQPTJUFTDBMF 6$* BGUFSUIFGPVSUIEPTF DPO DFOUSBUJPOBOEEPTFEFQFOEFODZXFSFNVDIMFTTQSPOPVODFEUIBOUIFFG GFDUGPS´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµBOETFFNFEUPCFBTTPDJBUFEXJUIBOPOPGG FGGFDUPSBUMFBTUBWFSZTUFFQEPTFSFTQPOTFDVSWF OPSFTQPOTFBGUFSNH  NBYJNVNSFTQPOTFBUEPTFTPGNHBOEIJHIFS  'JHVSF  QLQENPEFMMJOH 5IFFGGFDUTPGUIDMBHHFECFIJOEUIFUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPO SFWFBMJOH IZTUFSFTJT&RVJMJCSBUJPOIBMGMJWFTUIBURVBOUJGZIZTUFSFTJTWBSJFEGSPN NJOVUFTGPSIFBSUSBUFBOEGSPNUPNJOVUFTGPSUIFFGGFDUTPOUIF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(19) DFOUSBMOFSWPVTTZTUFN5IFQLQENPEFMMJOHJTEFTDSJCFEJOGVMMEFUBJMCZ 4USPVHPFUBM. %JTDVTTJPO 5IJTTUVEZXBTEFTJHOFEUPJOWFTUJHBUFUIFBDDFQUBCJMJUZBOEVTFGVMOFTTPGB OPWFMNPEFPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOVTJOHB7PMDBOPˆWBQPS J[FSBOEQVSFUIDJOTUFBEPGDBOOBCJT"SFDFOUTUVEZTIPXFEUIBUUIFWB QPVSDPOUBJOTUIDBOEUIBUBCPVU TE‘ PGUIJTXBTEFMJWFSFEUP UIFWBQPVSDPMMFDUJPOCBMMPPOPGUIFBENJOJTUSBUJPOTZTUFNCZUIF7PMDBOPˆ WBQPSJ[FS5IFSFGPSFJOPVSTUVEZBOFTUJNBUFEBWFSBHFDVNVMBUJWFEPTFPG NHPGUIDXBTJOIBMFEGSPNUIFCBMMPPO5IJTJTDPNQBSBCMFUPUIFEPTFT VTFE JO UIF MJUFSBUVSF  TJODF NPTU TUVEJFT SFQPSU FGGFDUT PG  NBSJKVBOB DJHBSFUUFT DPOUBJOJOHCFUXFFONHUID PGXIJDISPVHIMZIBMGJTMPTU CZIFBU*OUIJTTUVEZUIFBWFSBHFQMBTNBUIDQSP¾MFTJOEJDBUFWFSZMJNJUFE JOUFSJOEJWJEVBMWBSJBCJMJUZ DIBSBDUFSJTJOHUIF7PMDBOPˆ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´FY UFSOBMQFSDFQUJPOµTDBMF XIJDIJTBDPNQPTJUFTVCTDBMFPGWBT#PXEMFµTGPS QTZDIFEFMJDFGGFDUT BOEUIFWBTTDBMFGPSGFFMJOHIJHI"MFSUOFTTJTDMPTFMZ SFMBUFEUPUIFBCJMJUZUPQBZBUUFOUJPO UPDPODFOUSBUFPOBTQFDJ¾DJTTVF BOE BUUFOUJPO EF¾DJU JT B XFMMLOPXO FGGFDU PG DBOOBCJT 5IF #POE BOE -BEFS WBTTDBMFTGPSDPOUFOEOFTTBOEDBMNOFTTBSFSBSFMZBGGFDUFECZDOTBDUJWF ESVHT BOEUIFZEPOPUTFFNUPCFQSPNJOFOUMZBGGFDUFECZUID5IF DIBOHFTJOUIF´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBM TUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT5IJT JTBXFMMLOPXOFGGFDUPGUIDBOEIBTCFFOPCTFSWFEBGUFSPSBMBENJOJTUSB UJPOPGNHUID NBLJOHUIFDPNQPTJUFTDBMFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµB VTFGVMUPPMGPSBTTFTTJOHUIFFGGFDUTPGUID-JNJUFEDIBOHFTXFSFTFFOPO. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(20) ´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ XIJDISF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTOPUDPSSFTQPOEJOHXJUI SFBMJUZ'FFMJOHTPGVOSFBMJUZ IBMMVDJOBUJPOT QBSBOPJBBOEBOYJFUZIBWFCFFO PCTFSWFE BGUFS VTF PG IJHI EPTFT PG DBOOBCJT BOE JO DBOOBCJT OBuWF TVC KFDUT *OUIJTTUVEZTVCKFDUTGBNJMJBSXJUIUIFFGGFDUTPGDBOOBCJTXFSF JODMVEFEBOEQPTTJCMZUIFEPTFTJOPVSTUVEZXFSFOPUIJHIFOPVHIUPFMMJDJU TVDIFGGFDUT*OUFSFTUJOHMZ BMMPCTFSWFEDOTFGGFDUTTIPXFEBDDVNVMBUJPO PGUIFFGGFDUTTJODFUIFFGGFDUPGUIFQSFWJPVTEPTFIBEOPUGBEFECFGPSFUIF OFYUEPTFXBTBENJOJTUFSFE  *OUIFDVSSFOUTUVEZ MJNJUFEEFDSFBTFTJOFFHEFMUB UIFUBBOECFUBBD UJWJUZXFSFEFNPOTUSBUFE0OFPGUIFFBSMJFTUTJHOTPGESPXTJOFTTJTUIFEJT BQQFBSBODFPGUIFPDDJQJUBMEPNJOBOUBMQIBBDUJWJUZ"MUIPVHITVCKFDUT SFQPSUFECFJOHESPXTZ OPDIBOHFTJOBMQIBSIZUINXFSFTFFOJOUIJTTUVEZ *OUIFMJUFSBUVSF UIFFFHSFTVMUTPCUBJOFEBGUFSDBOOBCJTVTFBSFPGUFODPO USBEJDUPSZ"DVUFSFBDUJPOTUPUIFESVHIBWFTPNFUJNFTCFFODPNQBUJCMF XJUIBXBLJOHUZQFBDUJWBUJPOPGUIFFFHQBUUFSO CVUJODSFBTFETMPXXBWF FFHDIBSBDUFSJTUJDTPGBSFTUJOHPSTMFFQTUBUFIBWFBMTPCFFOTFFO BOEUIFSF TFFNUPCFOPPCWJPVTMPDBMJ[BUJPOTPGUIFFFHDIBOHFTUPBOZQBSUJDVMBS CSBJOSFHJPO  5IF MJUFSBUVSF SFQPSUT DPO¿JDUJOH SFTVMUT PO USBDLJOH UFTUT  XIJDI JT QSPCBCMZEVFUPEJGGFSFODFTJOUBTLT5IFDSJUJDBMUSBDLFSUBTLFNQMPZFE CZ4UPMMFSFUBMSFTFNCMFTUIFUSBDLFSUFTUVTFEJOUIJTTUVEZ5IFZSFQPSUFE B TUBUJTUJDBMMZ TJHOJ¾DBOU FGGFDU PO UIF DSJUJDBM USBDLJOH UFTU BGUFS UIF PSBM BENJOJTUSBUJPOPGNHUID4JODFUIFQVMNPOBSZBENJOJTUSBUJPOPG UIDJTPOBWFSBHFBQQSPYJNBUFMZUJNFTNPSFQPUFOUUIBOPSBMBENJOJT USBUJPO UIJTSFTVMUTIPVMESFTFNCMFUIFDVNVMBUJWFFGGFDUBGUFSUIFGPVSUI EPTFJOUIJTTUVEZ)PXFWFS XFEJEOPUPCTFSWFTJHOJ¾DBOUDIBOHFT  5IFQSFTFODFPGDCSFDFQUPSTJOUIFTQIJODUFSQVQJMMBFNVTDMFQSPWJEFT BQPTTJCMFTJUFPGBDUJPOCZDBOOBCJOPJETPOQVQJMEJMBUJPOPSDPOUSBDUJPO 5IJTTUVEZTIPXFEBTMJHIUJODSFBTFJOQVQJMJSJTSBUJPBGUFSUIFGPVSUIEPTF PG  NH UID $PO¿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¾DBOU XJUIBOBWFSBHFJODSFBTFPGCFBUTQFSNJOVUF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(21) BGUFS UIF GPVSUI EPTF  XJUIPVU BOZ JOEJDBUJPOT GPS CMPPE QSFTTVSF SFEVD UJPOT*ODPOUSBTUXJUIEJGGFSFOUDOTQBSBNFUFSTIBSEMZBOZBDDVNVMBUJPO XBTTFFOJOIFBSUSBUFBGUFSSJTJOHEPTFTPGUID5IFTFSFTVMUTDPSSFTQPOEUP EBUBGPVOEJOMJUFSBUVSF   5IFGBTUFSSFTQPOTFJOIFBSUSBUFQSJPSUP UIFPOTFUPGTVCKFDUJWFFGGFDUTIBTBMTPCFFOPCTFSWFEBGUFSPSBMBENJOJTUSB UJPOPGNHUID-JUFSBUVSFBMTPSFQPSUFEUIBUUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPO BMSFBEZESPQQFETJHOJ¾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¿FDUWBSJPVT NFDIBOJTNTPGBDUJPO JOXIJDISFDFQUPSEFOTJUZBOESFDFQUPSEJTUSJCVUJPO CFUXFFOEJGGFSFOUCSBJOSFHJPOT BDUJWBUJPOPGTFDPOEBSZOFVSPUSBOTNJUUFST TZTUFNT PSQFSIBQTZFUVOJEFOUJ¾FEDCSFDFQUPSTNBZQMBZBSPMF  0OMZMJNJUFEBOEUSBOTJFOUTJEFFGGFDUTXFSFTFFO8FUIFSFGPSFDPOTJEFS BENJOJTUSBUJPOPGSJTJOHEPTFTVQUPPSNHQVSFUIDVTJOHUIF7PMDBOPˆ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¾DJBMDBOOBCJOPJEBHPOJTUTBOEBOUBHPOJTUT BOEJOTUVEJFT PGUIFQIBSNBDPMPHZBOEQIZTJPMPHZPGDBOOBCJOPJETZTUFNTJOIVNBOT. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(22) 'JHVSF. .FBO TE PCTFSWFEQSP¾MFPGQMBTNBUIDDMPTFEDJSDMFT DPNNPONFBTVSFNFOUQPJOUTGPSBMMEPTFT PQFODJSDMFT FYUSBBTTFTTNFOUTGPSUIJSEEPTFUIDBENJOJTUSBUJPONH BU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGIFBSUSBUFUIDBENJOJTUSBUJPONH BU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(23) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGCPEZTXBZUIDBENJOJTUSBUJPO NHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFWBT´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµUIDBENJOJTUSB UJPONHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

(24) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFWBT´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµUIDBENJOJTUSB UJPONHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 5BCMF. 4UVEZEFTJHO . . . . 4UVEZEBZ. "SSJWBMBUVOJUBOE. °. NH5)$. NH5)$. NH5)$. NH5)$. 4UVEZEBZ. TUVEZQSFQBSBUJPOT. QMBDFCP. QMBDFCP. QMBDFCP. QMBDFCP. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(25) 5BCMF. 'PVSUIEPTFUSFBUNFOUFGGFDU NHUID PGUIFEJGGFSFOU QBSBNFUFSTPGUIF7JTVBM"OBMPHVF4DBMFTPGQTZDIFEFMJDFGGFDUT  XIJDIBSFBMTPQSFTFOUFEBTUXPDPNQPTJUFTDBMFT´FYUFSOBM QFSDFQUJPOµBOE´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ &TUJNBUFPG EJGGFSFODF 6. $*. &YUFSOBMQFSDFQUJPO. .  . 7"4NZCPEZQBSUTTFFNFEUPDIBOHFUIFJSTIBQFPSQPTJUJPO. .  . 7"4NZTVSSPVOEJOHTTFFNFEUPDIBOHFJOTJ[F EFQUI PSTIBQF. .  . 7"4UIFQBTTJOHPGUJNFXBTBMUFSFE. .  . 7"4JUXBTEJG¾DVMUUPDPOUSPMNZUIPVHIUT. .  . 7"4UIFJOUFOTJUZPGDPMPVSTDIBOHF. .  . 7"4UIFJOUFOTJUZPGTPVOEDIBOHFT. .  . *OUFSOBMQFSDFQUJPO . .  . 7"4*IBEGFFMJOHTPGVOSFBMJUZ. .  . 7"4*IFBSEWPJDFTBOETPVOETUIBUXFSFOPUSFBM. .  . 7"4*IBEUIFJEFBUIBUFWFOUT PCKFDUT PSPUIFSQFPQMFIBEQBSUJDVMBSNFBOJOH UIBUXBTTQFDJ¾DGPSNF. .  . 7"4*IBETVTQJDJPVTJEFBTPSUIFCFMJFGUIBUPUIFSTXFSFBHBJOTUNF. .  . 7"4*GFMUBOYJPVT. .  . %BUBBSFQPQVMBUJPOBWFSBHF DPO¾EFODFJOUFSWBM $* BOEQWBMVF FYUFSOBMQFSDFQUJPO<MPH 7"4

(26) 

(27) MPH 7"4

(28) 

(29) MPH 7"4

(30) 

(31) MPH 7"4

(32) 

(33) MPH 7"4

(34) 

(35) MPH 7"4

(36)  > JOUFSOBMQFSDFQUJPOMPH 7"4

(37) 

(38) MPH 7"4

(39) 

(40) MPH 7"4

(41) 

(42) MPH 7"4

(43) 

(44) MPH 7"4

(45)  >. . JOUSPEVDUJPO FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.

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¿FDU UIFEFHSFFPGJOUPYJDBUJPO +$MJO1IBSNBDPM 44 )VTBJO4 ,IBO*"OVQEBUFPODBOOBCJT SFTFBSDI#VMM/BSD .BUIFX3+ 8JMTPO8) 5VSLJOHUPO5( )BXL 5$ $PMFNBO3& %F(SBEP53 1SPWFO[BMF+ 5JNFDPVSTFPGUFUSBIZESPDBOOBCJOPMJOEVDFE DIBOHFTJOSFHJPOBMDFSFCSBMCMPPE¿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¿BWPOPJETJTPMBUFE GSPN¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWB1IZUPDIFN "OBM )B[FLBNQ" 4JNPOT3 1FMUFOCVSH-PPNBO ".( 4FOHFST. WBO;XFEFO3 7FSQPPSUF3 1SFQBSBUJWFJTPMBUJPOPGDBOOBCJOPJETGSPN $BOOBCJTTBUJWBCZDFOUSJGVHBMQBSUJUJPOJOH DISPNBUPHSBQIZ+-JR$ISPNBUPHS3FM 5FDIOPM )B[FLBNQ" 1FMUFOCVSH" 7FSQPPSUF3 (JSPVE $$ISPNBUPHSBQIJDBOETQFDUSPTDPQJDEBUB PGDBOOBCJOPJETGSPN$BOOBCJTTBUJWB-+-JR $ISPNBUPHS3FM5FDIOPM. DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

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°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µ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

(48) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(49)

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

For both studies several factors that could have influenced the pharmacokinetics of vorico- nazole and hence the voriconazole trough concentration were not included in the

Although a large number of studies have been performed with cannabis and thc (a cb1/cb2 agonist) in healthy volunteers, it is not clear which biomark- ers are useful in

License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.

Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded

3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS

5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH

JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT

QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO