Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
Hele tekst
(2) &GGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZ UIDBENJOJTUSBUJPO JOIVNBOT "DDFQUFEGPSQVCMJDBUJPOCZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ "VHVTU. -JOFLF;VVSNBO $ISJTUJOF3PZ 3JL$4DIPFNBLFS "SOP)B[FLBNQ +BOEFO)BSUJHI +PIBO$.&#FOEFS 3PC7FSQPPSUF +FBO-PVJT1JORVJFS "EBN'$PIFO +PPQ."WBO(FSWFO. . $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET. . 4BOP¾BWFOUJT 3FDIFSDIF%nWFMPQQFNFOU 1BSJT 'SBODF. %FQBSUNFOUPG1IBSNBDPHOPTZPG-FJEFO6OJWFSTJUZ -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET )PTQJUBM1IBSNBDZ-FJEFO6OJWFSTJUZ.FEJDBM$FOUFS -FJEFO 'BSNBMZTFCW ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET.
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¾FEJOUIFQMBOU$BO OBCJTTBUJWB$BOOBCJOPJETDBVTFUIFJSQIBSNBDPMPHJDBMFGGFDUTCZCJOEJOHUP DBOOBCJOPJESFDFQUPST XIJDIBSFHQSPUFJODPVQMFESFDFQUPST"UUIFNP NFOUUXPDBOOBCJTSFDFQUPST DCBOEDC IBWFCFFOJEFOUJ¾FE5IFDCSF DFQUPSTBSFQSFEPNJOBOUMZTJUVBUFEJOUIFCSBJOXJUIUIFIJHIFTUEFOTJUJFTJO UIFIJQQPDBNQVT DFSFCFMMVNBOEUIFTUSJBUVN XIJDIBDDPVOUTGPSUIFXFMM LOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJTPONPUPSDPPSEJOBUJPOBOETIPSUUFSNNFNPSZ QSPDFTTJOH XIFSFBTUIFZBSFFYQSFTTFEBUMPXMFWFMTJOUIFCSBJOTUFN DCSFDFQUPSTBSFQSFEPNJOBOUMZQSFTFOUJOUIFTQMFFOBOEJOIBFNBUPQPJ FUJDDFMMTDCSFDFQUPSTBSFPOMZQSFTFOUJOUIFTFUJTTVFTJOMPXEFOTJUZ. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
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µTEJTFBTF BOE DPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµ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¾MF *OUSBWFOPVTBENJOJTUSBUJPOXPVMEPWFSDPNFUIFVOGBWPVSBCMFDIBSBD UFSJTUJDTPGPSBMMZBENJOJTUFSFEDBOOBCJOPJET TVDIBTMJNJUFEBOEWBSJBCMF CJPBWBJMBCJMJUZ)PXFWFS BEFRVBUFJOKFDUJPO¿VJETBSFEJG¾DVMUUPNBOV GBDUVSFEVFUPUIFIJHIMZMJQPQIJMJDQSPQFSUJFTPGUID*ONBO QMBTNBUID DPODFOUSBUJPOQSP¾MFTBSFTJNJMBSBGUFSTNPLJOHPSJOUSBWFOPVTBENJOJTUSB UJPOXJUIQSPNQUPOTFUBOETUFBEZEFDMJOF "MUIPVHITNPLJOHDBOOBCJTQSPWJEFTBSFMJBCMFQIBSNBDPLJOFUJDQSP ¾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¾MFTGPMMPXJOHUIDBENJOJTUSBUJPO5IFNPTUDPOTQJDVPVTFGGFDUTPGDBO OBCJTBSFTVCKFDUJWFBOEQTZDIPNJNFUJDDIBOHFT *OTPNFTUVEJFT B SFEVDUJPOJOTNPPUIQVSTVJUFZFNPWFNFOUTXBTPCTFSWFEBOEDIBOHFT JOQVQJMTJ[FIBWFCFFOSFQPSUFECZTFWFSBMPUIFSBVUIPSTUIDJODSFBTFT IFBSUSBUFCZ 5IFFGGFDUTPOCMPPEQSFTTVSFBSFDPNQMFY XJUI. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(5) SFQPSUTPGCPUIJODSFBTFTBOEEFDSFBTFT*OUIFDVSSFOUTUVEZ UIFQIBS NBDPEZOBNJDFGGFDUTPGQVSFUIDXFSFNFBTVSFEVTJOHBCBUUFSZPGDFOUSBM OFSWPVTTZTUFN DOT BTTFTTNFOUTUIBUIBWFCFFOTIPXOUPCFTFOTJUJWFUP BXJEFSBOHFPGDOTBDUJWFBHFOUT *OBEEJUJPO IFBSUSBUFBOECMPPE QSFTTVSFXFSFNFBTVSFEGSFRVFOUMZ. .FUIPET EFTJHO 5IJT XBT B EPVCMFCMJOE SBOEPNJ[FE UXPXBZ CBMBODFE QMBDFCPDPO USPMMFE DSPTTPWFSTUVEZPGJOIBMFESJTJOHEPTFTPGUID 5BCMF *OGPSNFE DPOTFOUXBTPCUBJOFEJOXSJUJOHCFGPSFBOZTUVEZTQFDJ¾DQSPDFEVSFXBT DBSSJFEPVU"GUFSBHFOFSBMIFBMUITDSFFO FMJHJCMFTVCKFDUTXFSFFOSPMMFE JOUIFTUVEZ4VCKFDUTXFSFBDRVBJOUFEXJUIUIFFYQFSJNFOUBMNFUIPETBOE DPOEJUJPOT BOE XJUI UIF JOIBMBUJPO QSPDFEVSF VTJOH BMDPIPMWFIJDMF JO B USBJOJOHTFTTJPOXJUIJOPOFXFFLCFGPSFUIF¾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¾STUTUVEZEBZ4VCKFDUTXJUIBQPTJUJWFESVHUFTU POBTUVEZEBZXFSFFYDMVEFE4VCKFDUTIBEUPSFGSBJOGSPNTNPLJOHBOE VTFPGDPGGFFBOEUFBPOTUVEZEBZT5IFTVCKFDUIBEUPNBJOUBJOBOPSNBM EBZOJHIUSIZUINJOUIFXFFLCFGPSFFBDITUVEZEBZ4FWFSFQIZTJDBMFYFS DJTFTIPSUMZCFGPSFUIFTUVEZEBZTIBEUPCFBWPJEFE4VCKFDUTXFSF¾OBO DJBMMZDPNQFOTBUFEGPSUIFJSQBSUJDJQBUJPO USFBUNFOUT UIDXBTQVSJ¾FEBDDPSEJOHUPHNQDPNQMJBOUQSPDFEVSFT 'BSNBMZTFCW ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET GSPNUIF¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWBHSPXOVOEFS. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(6) (PPE "HSJDVMUVSBM 1SBDUJDF #FESPDBO CW .FEJDJOBM $BOOBCJT 7FFOEBN 5IF /FUIFSMBOET &BDI EPTF PS NH PGUID QVSJUZ CZ IQMDHD XBT EJTTPMWFE JO M WPM BMDPIPM UID XBT TUPSFE JOUIFEBSLBU$JONMBNCFSHMBTTWJBMTDPOUBJOJOHBUF¿POTDSFXDBQ TFDVSFEXJUI1BSB¾MNUPNJOJNJ[FFWBQPSBUJPO5IFTPMWFOUXBTVTFEBT QMBDFCP 0OFBDITUVEZEBZ SJTJOHEPTFTPGUID BOENH PSQMBDFCP XFSFBENJOJTUFSFECZJOIBMBUJPOBUNJOVUFJOUFSWBMTVTJOHB7PMDBOP WBQPSJ[FS 4UPS[#JDLFMHNCI 5UUMJOHFO (FSNBOZ #FGPSFUIFTUBSUPGUIF TUVEZUIFFG¾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¾STUUIDBENJOJTUSBUJPO"GUFSCMPPEDPMMFDUJPOUIFUVCFTXFSFQVUJOJDF XBUFS $ BOEDFOUSJGVHFEXJUIJOPOFIPVSGPSNJOVUFTBU(BU $5IFUIDTBNQMFTXFSFIBOEMFETIFMUFSFEGSPNMJHIU1MBTNBTBNQMFT XFSFTUPSFEBUBUFNQFSBUVSFPG$GPSMFTTUIBONPOUITCFGPSFMBCPSB UPSZBOBMZTJT$PODFOUSBUJPOTPGUIDBOEUIFNFUBCPMJUFTXFSFTIPXOUPCF TUBCMFPWFSUIJTQFSJPE. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(7) QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT 1IBSNBDPEZOBNJDBTTFTTNFOUXBTQFSGPSNFEJOBRVJFUBOEUFNQFSBUVSF DPOUSPMMFESPPNXJUITUBOEBSEJTFEJMMVNJOBUJPOXJUIPOMZPOFTVCKFDUQFS TFTTJPOJOUIFTBNFSPPN"MMUFTUTXFSFNFBTVSFEUXJDFQSFEPTFBOEPC UBJOFEGSFRVFOUMZBU¾YFEUJNFQPJOUTBGUFSFBDIDPOTFDVUJWFUIDEPTF IFBSUSBUFBOECMPPEQSFTTVSF #MPPEQSFTTVSFBOEIFBSUSBUFXFSFNFBTVSFEJOTVQJOFQPTJUJPOBGUFSBSFTU PG BQQSPYJNBUFMZ NJOVUFT UXJDF QSFEPTF BOE SFQFBUFEMZ QPTUEPTF PO FBDIPGUIFUXPTUVEZEBZT"MMNFBTVSFNFOUTXFSFDBSSJFEPVUXJUIBOBV UPNBUFETQIZHNPNBOPNFUFS /JIPO,PIEFO -JGF4DPQFFD 5PLZP +BQBO QVQJMTJ[F 'PSQVQJMTJ[F QVQJMJSJTSBUJP NFBTVSFNFOUT BQJDUVSFPGCPUIFZFTXBT UBLFOVTJOHBEJHJUBMDBNFSB .JOPMUBEJNBHF VTJOHB¿BTIMJHIUBGUFSBU MFBTU¾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¾YFEIFBETVQQPSU5IF FRVJQNFOUVTFEGPSTUJNVMVTEJTQMBZXBTNBOVGBDUVSFECZ/JIPO,PIEFO /JIPO,PIEFO$PSQPSBUJPO 5PLZP +BQBO 'PSTJHOBMDPMMFDUJPOBOEBN QMJ¾DBUJPO BDFE1PXFSBEDPOWFSUFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO $BNCSJEHF VL B(SBTTUFMFGFDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾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
(8) 5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG BQQSPYJ NBUFMZEFHSFFTUPFJUIFSTJEF'JGUFFOTBDDBEFTXFSFSFDPSEFEXJUIJO UFSTUJNVMVTJOUFSWBMTWBSZJOHSBOEPNMZCFUXFFOBOETFDPOET"WFSBHF WBMVFTPGMBUFODZ SFBDUJPOUJNF TBDDBEJDQFBLWFMPDJUZBOEJOBDDVSBDZPG BMM BSUFGBDUGSFF TBDDBEFT XFSF VTFE BT QBSBNFUFST 4BDDBEJD JOBDDVSBDZ XBTDBMDVMBUFEBTUIFBCTPMVUFWBMVFPGUIFEJGGFSFODFCFUXFFOUIFTUJNV MVTBOHMFBOEUIFDPSSFTQPOEJOHTBDDBEF FYQSFTTFEBTBQFSDFOUBHFPGUIF TUJNVMVTBOHMF QIBSNBDPFFH FFHSFDPSEJOHTXFSFNBEFVTJOHTJMWFSDIMPSJEFFMFDUSPEFT ¾YFEXJUIDPM MPEJPOBU'[ $[ 1[BOE0[QPTJUJPOT XJUIUIFTBNFDPNNPOHSPVOEFMFD USPEF BT GPS UIF FZF NPWFNFOU SFHJTUSBUJPO JOUFSOBUJPOBM TZTUFN 5IF FMFDUSPEF SFTJTUBODFT XBT LFQU CFMPX L0IN FFH TJHOBMT XFSF PC UBJOFEGSPNMFBET'[$[BOE1[0[BOEBTFQBSBUFDIBOOFMUPSFDPSEFZF NPWFNFOUT GPS BSUFGBDUT 5IF TJHOBMT XFSF BNQMJ¾FE CZ VTF PG B (SBTT UFMFGFDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾FS4ZTUFNT (SBTT5FMFGBDUPS #SBJOUSFF VTB XJUIBUJNFDPOTUBOUPGTFDPOETBOEBMPXQBTT¾MUFS BU)[%BUBDPMMFDUJPOBOEBOBMZTJTXFSFQFSGPSNFEVTJOHBWBMJEBUFE 4QJLF TDSJQU $BNCSJEHF &MFDUSPOJDT %FTJHO $BNCSJEHF VL 1FS TFT TJPOFJHIUDPOTFDVUJWFCMPDLTPGFJHIUTFDPOETXFSFSFDPSEFE5IFTJHOBM XBTBEDPOWFSUFEVTJOHBDFE1PXFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO $BNCSJEHF VL BOE TUPSFE PO IBSE EJTL GPS TVCTFRVFOU BOBMZTJT %BUB CMPDLTDPOUBJOJOHBSUFGBDUTXFSFJEFOUJ¾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°OHNM0WFSUIJTSBOHFUIFJOUSBBTTBZDPFG¾DJFOUPG WBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOE5IFJOUFSBTTBZDPFG¾DJFOUPGWBSJBUJPO XBTCFUXFFOBOE TUBUJTUJDT "MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFTVNNBSJ[FECZUSFBUNFOUBOEUJNF BOE XFSF QSFTFOUFE HSBQIJDBMMZ BT NFBO PWFS UJNF XJUI TUBOEBSE EFWJB. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(10) UJPOBTFSSPSCBST5IFQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFBOBMZ[FETFQB SBUFMZCZNJYFENPEFMBOBMZTFTPGWBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE TBTGPS 8JOEPXT7 TBT*OTUJUVUF*OD $BSZ OD VTB XJUIUSFBUNFOU QFSJPE UJNFBOEUSFBUNFOUCZUJNFBT¾YFEFGGFDUT XJUITVCKFDU TVCKFDUCZUJNF BOETVCKFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPNFGGFDU BOEXJUIUIF BWFSBHF CBTFMJOF WBMVFBTDPWBSJBUF5SFBUNFOUFGGFDUXBTSFQPSUFEBTUIFDPOUSBTUCFUXFFO UIF QMBDFCP BOE UID USFBUNFOU XIFSF UIF BWFSBHF PG UIF NFBTVSFNFOUT VQUP BOEJODMVEJOH IPVSTXBTDBMDVMBUFEXJUIJOUIFTUBUJTUJDBMNPEFM "EEJUJPOBMMZ UIF BWFSBHF SFTQPOTF PG UIF WBMVFT PCUBJOFE JO UIF NJO VUFTBGUFSUIF¾OBMBENJOJTUSBUJPOPGUID JEFOUJ¾FEBTUIF´GPVSUIEPTFFG GFDUµ XBTDPNQBSFECFUXFFOUSFBUNFOUTXJUIJOUIFTUBUJTUJDBMNPEFM$PO USBTUT XFSF SFQPSUFE BMPOH XJUI DPO¾EFODFJOUFSWBMTFFH BOE CPEZ TXBZEBUBXFSFBOBMZTFEBGUFSMPHUSBOTGPSNBUJPOBOEBMMPUIFSQBSBNFUFST XFSFBOBMZTFEXJUIPVUUSBOTGPSNBUJPOFYDFQUGPSUID#PXEMF TFFCFMPX -PHUSBOTGPSNFEDPOUSBTUTXFSFCBDLUSBOTGPSNFESFTVMUJOHJOHFPNFUSJD NFBOSBUJPTXJUIBTTPDJBUFEDPO¾EFODFJOUFSWBMT5IFTFXFSFSFFYQSFTTFE BTQFSDFOUBHFDIBOHFGSPNQMBDFCP &YBNJOBUJPO PG BWFSBHF HSBQIT BOE TVNNBSZ NFBTVSFT PWFS UJNF JOEJDBUFE UIBU UIF WBT NFBTVSJOH QTZDIFEFMJD FGGFDUT EFNPOTUSBUFE B WFSZ TLFXFE GSFRVFODZ EJTUSJCVUJPO "T [FSPFT DBO OBUVSBMMZ PDDVS GPS UIFTF EBUB SFTQPOTF GSPN UP B MPH USBOTGPSNBUJPO XBT BQQMJFE BGUFS¾STUBEEJOHUPBMMWBMVFT5IFSBUJPOBMFGPSMPH Y
(11) JOTUFBEPGUIF NPSF DPNNPO MPH Y
(12) USBOTGPSNBUJPO XBT UIBU BGUFS FYBNJOJOH TDBUUFS QMPUTPGUIFQTZDIFEFMJDWBSJBCMFT BDMFBSHBQXBTPCTFSWFECFUXFFOUIF MPH WBMVFT BOE UIF SFNBJOJOH WBMVFT "GUFS JNQMFNFOUJOH UIF MPH Y
(13) USBOTGPSNBUJPO UIFHBQEFDSFBTFEBOEBNPSFIPNPHFOPVTEJTUSJCVUJPO XBTPCUBJOFE *OPSEFSUPSFEVDFUIFOVNCFSPGWBT#PXEMFTDBMFTBOEGBDJMJUBUFUIF JOUFSQSFUBUJPOPGUIFSFTVMUT DMVTUFSBOBMZTJTBOEGBDUPSBOBMZTJTXBTQFS GPSNFE PO UIF USBOTGPSNFE QTZDIFEFMJD WBT TDBMFT 5XP EJTUJODU DMVTUFST XFSFGPVOEWBTGFFMJOHESPXTZXBTSFNPWFEGSPNUIF¾STUDMVTUFSCFDBVTF UIJTXBTOPUSFBMMZDPOTJEFSFEBQTZDIFEFMJDFGGFDU BOEESPXTJOFTTJTNPSF QSPQFSMZBTTFTTFEVTJOH#POEBOE-BEFSWBTBMFSUOFTT5IFUXPSFTVMUJOH DMVTUFSTDBOCFJOUFSQSFUFEBTUXPNPEBMJUJFTPGQTZDIFEFMJDFGGFDUTSPVHIMZ DPSSFTQPOEJOHUP´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµBOE´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ$IBOHFT JOFYUFSOBMQFSDFQUJPOSF¿FDUBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSB DIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT*OUFSOBMQFSDFQUJPO SF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBUEPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ5BCMFHJWFTBO PWFSWJFXPGUIFQBSBNFUFSTJODMVEFEJOFYUFSOBMBOEJOUFSOBMQFSDFQUJPO " TVCTFRVFOU GBDUPS BOBMZTJT JOEJDBUFE UIBU UIF GBDUPS MPBEJOHT XFSF NPSFPSMFTTUIFTBNFGPSGBDUPSTJOUIFUXPDMVTUFST5IJTNFBOTUIBUUIF UXPOFXDPNQPTJUFGBDUPSTDBOCFEFSJWFECZTJNQMZBWFSBHJOHUIF USBOT GPSNFE QTZDIFEFMJDWBT#PXEMFTDBMFT 5BCMF 4JODFUIFMPH
(14) USBOTGPS NBUJPO NBLFT CBDLUSBOTGPSNBUJPO QSPCMFNBUJD BOE UIF SFTVMUJOH TDBMFT. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(15) IBWFGBWPVSBCMFTUBUJTUJDBMQSPQFSUJFT JUXBTEFDJEFEUPOPUCBDLUSBOTGPSN UIFSFTVMUT5PBWPJEDPOGVTJPO UIFVOJU´6µXBTVTFEJOTUFBEPG´BWFSBHF MPH
(16) NN µJOSFQPSUJOHUIFSFTVMUT QLQENPEFMMJOH QEQBSBNFUFSTEFNPOTUSBUJOHBTJHOJ¾DBOUUSFBUNFOUFGGFDUBOEDMFBSDPO DFOUSBUJPOEFQFOEFODZ XFSF BOBMZTFE VTJOH QIBSNBDPLJOFUJDQIBSNBDP EZOBNJD QLQE NPEFMMJOH /POMJOFBS NJYFE FGGFDU NPEFMMJOH BT JNQMF NFOUFEJOUIFOPONFNQSPHSBN 7FSTJPO (MPCPNBYMMD &MMJDPU$JUZ NE VTB XBTVTFE5IFQLQENPEFMMJOHJTEFTDSJCFEJOGVMMEFUBJMCZ4USPVHP FUBM. 3FTVMUT TVCKFDUT 5XFMWF IFBMUIZ NBMFT XFSF JODMVEFE JO UIF TUVEZ 5IFJS BHFT XFSF JO UIF SBOHFZFBSTXJUIBNFBOPGZFBST5IFNFBOIFJHIUBOEXFJHIU XFSFSFTQFDUJWFMZDN SBOHF°DN BOELH SBOHF° LH "MMTVCKFDUTXFSFGBNJMJBSXJUIUIFFGGFDUTPGDBOOBCJT5XPTVCKFDUT VTFEDBOOBCJTGPVSUJNFTBNPOUI TVCKFDUTVTFEJUUXPUPUISFFUJNFTB NPOUI TVCKFDUTVTFEDBOOBCJTKVTUPODFBNPOUIBOEUXPTVCKFDUTVTFE DBOOBCJTMFTTUIBOPODFBNPOUI"MMTVCKFDUTDPNQMFUFEUIFTUVEZ DMJOJDBMFGGFDUT .PTUBEWFSTFFWFOUT BF XFSFNJME USBOTJFOUBOEEJEOPUSFRVJSFNFEJDBM JOUFSWFOUJPO FYDFQUGPSPDDBTJPOBMVTFPGQBSBDFUBNPM5IFNPTUGSFRVFOU MZPCTFSWFEFWFOUTXFSFXFMMLOPXOUIDFGGFDUTMJLFESPXTJOFTT TMFFQJOFTT BUUFOUJPOEF¾DJUBOEGFFMJOHIJHI*OBEEJUJPO BMTPNJOPSBEWFSTFFWFOUT MJLFIFBEBDIFBOEFZFJSSJUBUJPOXFSFSFQPSUFE%VSJOHUIDJOIBMBUJPO¾WF TVCKFDUTIBEUPDPVHIXIJMFTVCKFDUTXFSFSFRVJSFEUPIPMEUIFJSCSFBUIGPS TFDPOET 5IJT XBT OPU SFQPSUFE BGUFS JOIBMBUJPO PG UIF BMDPIPMWFIJDMF EVSJOHQMBDFCPPDDBTJPOT5XPPVUPGTVCKFDUTFYQFSJFODFETJEFFGGFDUT TFWFSFFOPVHIUPEFDJEFOPUUPBENJOJTUFSUIFMBTUEPTFPGNHUID0OF PGUIFTFTVCKFDUXBTUPPTMFFQZUPQFSGPSNBOZUFTU BOEUIFPUIFSTVCKFDU WPNJUFEKVTUBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIFUIJSEEPTF QIBSNBDPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDEBUBBOBMZTJT "MMEBUBXFSFVTFEGPSUIFQIBSNBDPEZOBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDBOBMZ TJT)PXFWFS GPSUIFBWFSBHF¾HVSFTTIPXOJOUIJTBSUJDMF UXPTVCKFDUTXFSF FYDMVEFE5IFTFTVCKFDUTEJEOPUSFDFJWFUIFIJHIFTUUIDEPTFBOEDPOTF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(17) RVFOUMZ IBE EFWJBUJOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾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¾DBOUBGUFSUIFGPVSUIEPTFPGNHUID $* TNPPUIQVSTVJUBOETBDDBEJDFZFNPWFNFOU /P DIBOHFT JO TNPPUI QVSTVJU FZF NPWFNFOUT PDDVSSFE GPVSUI EPTF FG GFDU$* $PNQBSFEUPQMBDFCP TBDDBEJDMBUFODZ NTFD $* BOETBDDBEJDJOBDDVSBDZ $* JODSFBTFEPOMZ BGUFSUIFGPVSUIEPTFPGNHUID/PDIBOHFTXFSFGPVOEJOTBDDBEJDQFBL WFMPDJUZ GPVSUIEPTFFGGFDUEFHTFD$* FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. "GUFSUIFIJHIFTUEPTFPGUIDUIFSFXFSFEFDSFBTFTJOUIFQPXFSPG1[0[EFM UB $* 1[0[UIFUB $* BOE1[0[CFUB BDUJWJUZ $* /PDIBOHFTXFSFGPVOEJOBMQIBBDUJWJUZ $* *OUIF'[$[SFHJPO DIBOHFTJOCFUBBDUJWJUZXFSFQSF EPNJOBOU/PDIBOHFTJOEFMUBBOEUIFUBBDUJWJUZXFSFTFFOJO'[$[SFHJPO. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(18) "MUIPVHIFFHXBTBGGFDUFETJHOJ¾DBOUMZCZBDUJWFUSFBUNFOU UIFBWFSBHF UJNFQSP¾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°JOUFSOBMBOEFYUFSOBMQFSDFQUJPO .BOZ PG UIF JOEJWJEVBM WJTVBM BOBMPHVF TDBMFT NFBTVSJOH QTZDIFEFMJD FG GFDUT EFNPOTUSBUFE USFBUNFOU FGGFDUT 5BCMF XJUI WBT GFFMJOH IJHI BT POFPGUIFNPTUSFTQPOTJWFTDBMFT 6$* 5IFDPNQPTJUF TDPSFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµTIPXFEBEPTFSFTQPOTFFGGFDUPGUID 'JHVSF BOEBOJODSFBTFPG6BGUFSUIFGPVSUIEPTF $* "MUIPVHI BTJHOJ¾DBOUUSFBUNFOUFGGFDUXBTBMTPEFNPOTUSBUFEGPSUIF´JOUFSOBMQFS DFQUJPOµDPNQPTJUFTDBMF 6$* BGUFSUIFGPVSUIEPTF DPO DFOUSBUJPOBOEEPTFEFQFOEFODZXFSFNVDIMFTTQSPOPVODFEUIBOUIFFG GFDUGPS´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµBOETFFNFEUPCFBTTPDJBUFEXJUIBOPOPGG FGGFDUPSBUMFBTUBWFSZTUFFQEPTFSFTQPOTFDVSWF OPSFTQPOTFBGUFSNH NBYJNVNSFTQPOTFBUEPTFTPGNHBOEIJHIFS 'JHVSF QLQENPEFMMJOH 5IFFGGFDUTPGUIDMBHHFECFIJOEUIFUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPO SFWFBMJOH IZTUFSFTJT&RVJMJCSBUJPOIBMGMJWFTUIBURVBOUJGZIZTUFSFTJTWBSJFEGSPN NJOVUFTGPSIFBSUSBUFBOEGSPNUPNJOVUFTGPSUIFFGGFDUTPOUIF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
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¾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´FY UFSOBMQFSDFQUJPOµTDBMF XIJDIJTBDPNQPTJUFTVCTDBMFPGWBT#PXEMFµTGPS QTZDIFEFMJDFGGFDUT BOEUIFWBTTDBMFGPSGFFMJOHIJHI"MFSUOFTTJTDMPTFMZ SFMBUFEUPUIFBCJMJUZUPQBZBUUFOUJPO UPDPODFOUSBUFPOBTQFDJ¾DJTTVF BOE BUUFOUJPO EF¾DJU JT B XFMMLOPXO FGGFDU PG DBOOBCJT 5IF #POE BOE -BEFS WBTTDBMFTGPSDPOUFOEOFTTBOEDBMNOFTTBSFSBSFMZBGGFDUFECZDOTBDUJWF ESVHT BOEUIFZEPOPUTFFNUPCFQSPNJOFOUMZBGGFDUFECZUID5IF DIBOHFTJOUIF´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBM TUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT5IJT JTBXFMMLOPXOFGGFDUPGUIDBOEIBTCFFOPCTFSWFEBGUFSPSBMBENJOJTUSB UJPOPGNHUID NBLJOHUIFDPNQPTJUFTDBMFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµB VTFGVMUPPMGPSBTTFTTJOHUIFFGGFDUTPGUID-JNJUFEDIBOHFTXFSFTFFOPO. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(20) ´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ XIJDISF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTOPUDPSSFTQPOEJOHXJUI SFBMJUZ'FFMJOHTPGVOSFBMJUZ IBMMVDJOBUJPOT QBSBOPJBBOEBOYJFUZIBWFCFFO PCTFSWFE BGUFS VTF PG IJHI EPTFT PG DBOOBCJT BOE JO DBOOBCJT OBuWF TVC KFDUT *OUIJTTUVEZTVCKFDUTGBNJMJBSXJUIUIFFGGFDUTPGDBOOBCJTXFSF JODMVEFEBOEQPTTJCMZUIFEPTFTJOPVSTUVEZXFSFOPUIJHIFOPVHIUPFMMJDJU TVDIFGGFDUT*OUFSFTUJOHMZ BMMPCTFSWFEDOTFGGFDUTTIPXFEBDDVNVMBUJPO PGUIFFGGFDUTTJODFUIFFGGFDUPGUIFQSFWJPVTEPTFIBEOPUGBEFECFGPSFUIF OFYUEPTFXBTBENJOJTUFSFE *OUIFDVSSFOUTUVEZ MJNJUFEEFDSFBTFTJOFFHEFMUB UIFUBBOECFUBBD UJWJUZXFSFEFNPOTUSBUFE0OFPGUIFFBSMJFTUTJHOTPGESPXTJOFTTJTUIFEJT BQQFBSBODFPGUIFPDDJQJUBMEPNJOBOUBMQIBBDUJWJUZ"MUIPVHITVCKFDUT SFQPSUFECFJOHESPXTZ OPDIBOHFTJOBMQIBSIZUINXFSFTFFOJOUIJTTUVEZ *OUIFMJUFSBUVSF UIFFFHSFTVMUTPCUBJOFEBGUFSDBOOBCJTVTFBSFPGUFODPO USBEJDUPSZ"DVUFSFBDUJPOTUPUIFESVHIBWFTPNFUJNFTCFFODPNQBUJCMF XJUIBXBLJOHUZQFBDUJWBUJPOPGUIFFFHQBUUFSO CVUJODSFBTFETMPXXBWF FFHDIBSBDUFSJTUJDTPGBSFTUJOHPSTMFFQTUBUFIBWFBMTPCFFOTFFO BOEUIFSF TFFNUPCFOPPCWJPVTMPDBMJ[BUJPOTPGUIFFFHDIBOHFTUPBOZQBSUJDVMBS CSBJOSFHJPO 5IF MJUFSBUVSF SFQPSUT DPO¿JDUJOH SFTVMUT PO USBDLJOH UFTUT XIJDI JT QSPCBCMZEVFUPEJGGFSFODFTJOUBTLT5IFDSJUJDBMUSBDLFSUBTLFNQMPZFE CZ4UPMMFSFUBMSFTFNCMFTUIFUSBDLFSUFTUVTFEJOUIJTTUVEZ5IFZSFQPSUFE B TUBUJTUJDBMMZ TJHOJ¾DBOU FGGFDU PO UIF DSJUJDBM USBDLJOH UFTU BGUFS UIF PSBM BENJOJTUSBUJPOPGNHUID4JODFUIFQVMNPOBSZBENJOJTUSBUJPOPG UIDJTPOBWFSBHFBQQSPYJNBUFMZUJNFTNPSFQPUFOUUIBOPSBMBENJOJT USBUJPO UIJTSFTVMUTIPVMESFTFNCMFUIFDVNVMBUJWFFGGFDUBGUFSUIFGPVSUI EPTFJOUIJTTUVEZ)PXFWFS XFEJEOPUPCTFSWFTJHOJ¾DBOUDIBOHFT 5IFQSFTFODFPGDCSFDFQUPSTJOUIFTQIJODUFSQVQJMMBFNVTDMFQSPWJEFT BQPTTJCMFTJUFPGBDUJPOCZDBOOBCJOPJETPOQVQJMEJMBUJPOPSDPOUSBDUJPO 5IJTTUVEZTIPXFEBTMJHIUJODSFBTFJOQVQJMJSJTSBUJPBGUFSUIFGPVSUIEPTF PG NH UID $PO¿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¾DBOU XJUIBOBWFSBHFJODSFBTFPGCFBUTQFSNJOVUF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(21) BGUFS UIF GPVSUI EPTF XJUIPVU BOZ JOEJDBUJPOT GPS CMPPE QSFTTVSF SFEVD UJPOT*ODPOUSBTUXJUIEJGGFSFOUDOTQBSBNFUFSTIBSEMZBOZBDDVNVMBUJPO XBTTFFOJOIFBSUSBUFBGUFSSJTJOHEPTFTPGUID5IFTFSFTVMUTDPSSFTQPOEUP EBUBGPVOEJOMJUFSBUVSF 5IFGBTUFSSFTQPOTFJOIFBSUSBUFQSJPSUP UIFPOTFUPGTVCKFDUJWFFGGFDUTIBTBMTPCFFOPCTFSWFEBGUFSPSBMBENJOJTUSB UJPOPGNHUID-JUFSBUVSFBMTPSFQPSUFEUIBUUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPO BMSFBEZESPQQFETJHOJ¾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¿FDUWBSJPVT NFDIBOJTNTPGBDUJPO JOXIJDISFDFQUPSEFOTJUZBOESFDFQUPSEJTUSJCVUJPO CFUXFFOEJGGFSFOUCSBJOSFHJPOT BDUJWBUJPOPGTFDPOEBSZOFVSPUSBOTNJUUFST TZTUFNT PSQFSIBQTZFUVOJEFOUJ¾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¾DJBMDBOOBCJOPJEBHPOJTUTBOEBOUBHPOJTUT BOEJOTUVEJFT PGUIFQIBSNBDPMPHZBOEQIZTJPMPHZPGDBOOBCJOPJETZTUFNTJOIVNBOT. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(22) 'JHVSF. .FBO TE PCTFSWFEQSP¾MFPGQMBTNBUIDDMPTFEDJSDMFT DPNNPONFBTVSFNFOUQPJOUTGPSBMMEPTFT PQFODJSDMFT FYUSBBTTFTTNFOUTGPSUIJSEEPTFUIDBENJOJTUSBUJPONH BU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGIFBSUSBUFUIDBENJOJTUSBUJPONH BU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(23) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGCPEZTXBZUIDBENJOJTUSBUJPO NHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFWBT´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµUIDBENJOJTUSB UJPONHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. . FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
(24) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFWBT´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµUIDBENJOJTUSB UJPONHBU5 NHBU5 NHBU5 NHBU5. 5BCMF. 4UVEZEFTJHO . . . . 4UVEZEBZ. "SSJWBMBUVOJUBOE. °. NH5)$. NH5)$. NH5)$. NH5)$. 4UVEZEBZ. TUVEZQSFQBSBUJPOT. QMBDFCP. QMBDFCP. QMBDFCP. QMBDFCP. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(25) 5BCMF. 'PVSUIEPTFUSFBUNFOUFGGFDU NHUID PGUIFEJGGFSFOU QBSBNFUFSTPGUIF7JTVBM"OBMPHVF4DBMFTPGQTZDIFEFMJDFGGFDUT XIJDIBSFBMTPQSFTFOUFEBTUXPDPNQPTJUFTDBMFT´FYUFSOBM QFSDFQUJPOµBOE´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ &TUJNBUFPG EJGGFSFODF 6. $*. &YUFSOBMQFSDFQUJPO. . . 7"4NZCPEZQBSUTTFFNFEUPDIBOHFUIFJSTIBQFPSQPTJUJPO. . . 7"4NZTVSSPVOEJOHTTFFNFEUPDIBOHFJOTJ[F EFQUI PSTIBQF. . . 7"4UIFQBTTJOHPGUJNFXBTBMUFSFE. . . 7"4JUXBTEJG¾DVMUUPDPOUSPMNZUIPVHIUT. . . 7"4UIFJOUFOTJUZPGDPMPVSTDIBOHF. . . 7"4UIFJOUFOTJUZPGTPVOEDIBOHFT. . . *OUFSOBMQFSDFQUJPO . . . 7"4*IBEGFFMJOHTPGVOSFBMJUZ. . . 7"4*IFBSEWPJDFTBOETPVOETUIBUXFSFOPUSFBM. . . 7"4*IBEUIFJEFBUIBUFWFOUT PCKFDUT PSPUIFSQFPQMFIBEQBSUJDVMBSNFBOJOH UIBUXBTTQFDJ¾DGPSNF. . . 7"4*IBETVTQJDJPVTJEFBTPSUIFCFMJFGUIBUPUIFSTXFSFBHBJOTUNF. . . 7"4*GFMUBOYJPVT. . . %BUBBSFQPQVMBUJPOBWFSBHF DPO¾EFODFJOUFSWBM $* BOEQWBMVF FYUFSOBMQFSDFQUJPO<MPH 7"4
(26)
(27) MPH 7"4
(28)
(29) MPH 7"4
(30)
(31) MPH 7"4
(32)
(33) MPH 7"4
(34)
(35) MPH 7"4
(36) > JOUFSOBMQFSDFQUJPOMPH 7"4
(37)
(38) MPH 7"4
(39)
(40) MPH 7"4
(41)
(42) MPH 7"4
(43)
(44) MPH 7"4
(45) >. . JOUSPEVDUJPO FGGFDUPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT.
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¿FDU UIFEFHSFFPGJOUPYJDBUJPO +$MJO1IBSNBDPM 44 )VTBJO4 ,IBO*"OVQEBUFPODBOOBCJT SFTFBSDI#VMM/BSD .BUIFX3+ 8JMTPO8) 5VSLJOHUPO5( )BXL 5$ $PMFNBO3& %F(SBEP53 1SPWFO[BMF+ 5JNFDPVSTFPGUFUSBIZESPDBOOBCJOPMJOEVDFE DIBOHFTJOSFHJPOBMDFSFCSBMCMPPE¿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¿BWPOPJETJTPMBUFE GSPN¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWB1IZUPDIFN "OBM )B[FLBNQ" 4JNPOT3 1FMUFOCVSH-PPNBO ".( 4FOHFST. WBO;XFEFO3 7FSQPPSUF3 1SFQBSBUJWFJTPMBUJPOPGDBOOBCJOPJETGSPN $BOOBCJTTBUJWBCZDFOUSJGVHBMQBSUJUJPOJOH DISPNBUPHSBQIZ+-JR$ISPNBUPHS3FM 5FDIOPM )B[FLBNQ" 1FMUFOCVSH" 7FSQPPSUF3 (JSPVE $$ISPNBUPHSBQIJDBOETQFDUSPTDPQJDEBUB PGDBOOBCJOPJETGSPN$BOOBCJTTBUJWB-+-JR $ISPNBUPHS3FM5FDIOPM. DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
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°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µ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
(48) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(49)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
For both studies several factors that could have influenced the pharmacokinetics of vorico- nazole and hence the voriconazole trough concentration were not included in the
Although a large number of studies have been performed with cannabis and thc (a cb1/cb2 agonist) in healthy volunteers, it is not clear which biomark- ers are useful in
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS
5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO