Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.

Hele tekst

(1)Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.. Citation Zuurman, H. H. (2008, May 28). Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12869 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12869. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2) &WBMVBUJPOPG UIDJOEVDFEUBDIZDBSEJB JOIVNBOTVTJOHIFBSU SBUFWBSJBCJMJUZ. -JOFLF;VVSNBO .BSJFLF-EF,BN "EBN'$PIFO +PPQ."WBO(FSWFO +BDPCVT#VSHHSBBG $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET.

(3) "CTUSBDU $BOOBCJTVTFJOEVDFTUBDIZDBSEJB CVUJUTNFDIBOJTNJTVOFYQMBJOFE)FBSU SBUFWBSJBCJMJUZ ISW DBOQSPWJEFJOGPSNBUJPODPODFSOJOHFGGFDUTPGESVHT POQBSBTZNQBUIFUJDBOETZNQBUIFUJDUPOFISWEBUBPGIFBMUIZNBMFWPM VOUFFSTXFSFVTFEGSPNUXPTFQBSBUFEPVCMFCMJOEBOEQMBDFCPDPOUSPMMFE TUVEJFT3JTJOHEPTFTPGQVSFUIDXFSFBENJOJTUFSFECZJOIBMBUJPOXJUIPS XJUIPVU DPBENJOJTUSBUJPO PG UIF TFMFDUJWF DC BOUBHPOJTU BWF "GUFS UIDBENJOJTUSBUJPO TJHOJ¾DBOUEPTFSFMBUFEDIBOHFTDPNQBSFEUPQMBDFCP XFSFTFFOJOUIF´UJNFEPNBJOµPOIFBSUSBUFBOETETE*OUIF´GSFRVFODZ EPNBJOµ EPTFSFMBUFE DIBOHFT XFSF TFFO PO UPUBM QPXFS MPX GSFRVFODZ QPXFSBOEIJHIGSFRVFODZQPXFS0WFSBMM OPSNBMJ[FEMGBOEIGBOEUIF MGIGSBUJPEJEOPUDIBOHFTJHOJ¾DBOUMZ)PXFWFS XJUIUIFUXPIJHIFTUUID EPTFT BWFSBHFWBMVFTJODSFBTFEGPSMGBOEEFDSFBTFEGPSIG MFBEJOHUPBO BWFSBHFJODSFBTFJOMGIGSBUJP$PBENJOJTUSBUJPOPGUIFTFMFDUJWFDCBO UBHPOJTUBWFIBEOPFGGFDUPOISWVOEFSQMBDFCPDPOEJUJPOT CVUDPN QMFUFMZ BOUBHPOJ[FE UIDJOEVDFE FGGFDUTPO ISW5IJTJOEJDBUFTUIBU ISW JT NFEJBUFE CZ DC SFDFQUPST 5IFTF ¾OEJOHT DPO¾SN UIF JOWPMWFNFOU PG DCSFDFQUPSTJOUIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBBOETVHHFTUUIBUUIFJODSFBTFJO IFBSUSBUFDBVTFECZBDVUFUIDBENJOJTUSBUJPONBZCFDBVTFECZBQFSJQI FSBMNFEJBUFESFEVDUJPOJOUIFWBHBMUPOF. *OUSPEVDUJPO %FMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID BDCDCBHPOJTU JTUIFNPTUBCVO EBOUBOENBKPSQTZDIPBDUJWFDBOOBCJOPJEJEFOUJ¾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

(4) TZNQBUIFUJDOFSWPVTTZTUFNFJUIFSDFOUSBMMZPSQFSJQIFSBMMZ1SFUSFBUNFOU XJUI BUSPQJOF B QBSBTZNQBUIPMZUJD ESVH BUUFOVBUFT UIDJOEVDFE UBDIZ DBSEJBBTXFMM1SFUSFBUNFOUXJUICPUIQSPQSBOPMPMBOEBUSPQJOFBCPMJTIFT UIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBDPNQMFUFMZ5IFTF¾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¾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

(5) DPNCJOBUJPOT 5IF USFBUNFOU DPNCJOBUJPO ´QMBDFCP BWF

(6) QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO DPNCJOBUJPOXJUIUIFSJTJOHEPTFTPGUID CVUPOMZUIFIJHIFTUEPTFPG NHBWFXBTBENJOJTUFSFEJODPNCJOBUJPOXJUI´QMBDFCPUIDµUPTUVEZ UIFFGGFDUTPGUIFBOUBHPOJTUJUTFMG5IJTTUVEZJTEFTDSJCFEJOGVMMEFUBJMCZ ;VVSNBOFUBM)FBSUSBUFXBTNFBTVSFEBUCBTFMJOFBOE BOE NJOVUFTBGUFSFBDIUIDBENJOJTUSBUJPOISWNFBTVSFNFOUXBTQFSGPSNFE BUCBTFMJOF BGUFSBWFBENJOJTUSBUJPOBOENJOVUFTBGUFSFBDIUIDBE NJOJTUSBUJPO"GUFSUIFMBTUUIDBENJOJTUSBUJPOBEEJUJPOBMNFBTVSFNFOUT XFSFQFSGPSNFE IFBSUSBUF )FBSUSBUFXBTNFBTVSFEJOTJUUJOHQPTJUJPOBGUFSBSFTUPGBQQSPYJNBUFMZ NJOVUFT UXJDFQSFEPTFBOESFQFBUFEMZQPTUEPTFBU¾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

(7) WBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE TBTGPS8JOEPXT7 TBT*OTUJUVUF*OD $BSZ OD VTB XJUIUSFBUNFOU QFSJPE UJNFBOEUSFBUNFOUCZUJNFBT¾YFE FGGFDUT XJUITVCKFDU TVCKFDUCZUJNFBOETVCKFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPN FGGFDU BOEXJUIUIF BWFSBHF CBTFMJOFWBMVFBTDPWBSJBUF 5SFBUNFOUFGGFDUXBTFTUJNBUFEVTJOHUIFBWFSBHFSFTQPOTFPGUIFWBMVFT PCUBJOFEJOUIFNJOVUFTBGUFSUIF¾OBMBENJOJTUSBUJPOPGUID$POUSBTUT XFSF SFQPSUFE BMPOH XJUI DPO¾EFODF JOUFSWBMT "MM ISW QBSBNFUFST XFSF BOBMZ[FE BGUFS MPHUSBOTGPSNBUJPO -PHUSBOTGPSNFE DPOUSBTUT XFSF CBDLUSBOTGPSNFE SFTVMUJOH JO HFPNFUSJD NFBO SBUJPT XJUI BTTPDJBUFE DPO¾EFODF JOUFSWBMT 5IFTF XFSF FYQSFTTFE BT QFSDFOUBHF DIBOHF GSPN QMBDFCP. 3FTVMUT "GUFSUIDBENJOJTUSBUJPO EPTFSFMBUFEDIBOHFTDPNQBSFEUPQMBDFCPXFSF TFFOJOIFBSUSBUF 'JHVSF TETE 'JHVSF 5PUBM1PXFS UQ -PX'SFRVFO DZQPXFS MG BOE)JHI'SFRVFODZQPXFS IG 5BCMF *OUIF¾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

(8) DIBOHFTEJEOPUSFBDITUBUJTUJDBMTJHOJ¾DBODF UIJT¾OEJOHBMTPTVHHFTUTUIBU BMPXFSJOHPGWBHBMUPOFPDDVSSFE5IJTJTJOBHSFFNFOUXJUI¾OEJOHTGSPN /FXMJOFUBM XIPVTFEWBHBMUPOFJOEFY XIJDIJTBOPUIFSOPOJOWBTJWF NFBTVSFPGUPOJDWBHBMJOIJCJUJPOPGUIFIFBSU5IFTFJOWFTUJHBUPSTTIPXFE UIBUIFBSUSBUFXBTTJHOJ¾DBOUMZJODSFBTFEBOEWBHBMUPOFTJHOJ¾DBOUMZEF DSFBTFEBUBOENJOVUFTBGUFSTNPLJOHBNBSJKVBOBDJHBSFUUF5IJT EPTFJTDPNQBSBCMFUPUIFDVNVMBUJWFUIDEPTFJOPVSTUVEJFT5IFNJOVUFT SFDPSEJOHZJFMEFEBNVDIHSFBUFSEFDSFBTFJOWBHBMUPOFDPNQBSFEUPUIF NJOVUFTSFDPSEJOH5IFMBDLPGBTJHOJ¾DBOUFGGFDUJOUIFQSFTFOUTUVEJFTNBZ CFEVFUPUIFUJNJOHPGUIFNFBTVSFNFOUPGUIFWBHBMBDUJWJUZ4DIFEVMJOH UIF ISW NFBTVSFNFOU DMPTFMZ BGUFS UID BENJOJTUSBUJPO FH BGUFS NJO VUFTJOTUFBEPGBGUFSNJOVUFT NBZQSPWJEFTUSPOHFSFWJEFODFUIBUUID JOEVDFEUBDIZDBSEJBJTFTUBCMJTIFECZBSFEVDUJPOJOUIFWBHBMUPOF "MUIPVHIPVSEBUBJOEJDBUFBSFEVDUJPOPGUIFWBHBMUPOF BEJSFDUFG GFDUPGUIDPOUIFIFBSUDBOOPUCFFYDMVEFE"MTPPUIFSJOEJSFDUNFDIBOJTN CZUIDDBOOPUCFFYDMVEFEBMUIPVHIUIFTFBSFVOMJLFMZ'PSJOTUBODF UID NBZJOEVDFPSUIPTUBUJDIZQPUFOTJPOBOEBDDPNQBOZJOHTJHOPGWBTPEJMBUB UJPOMJLFGBDJBM¿VTIJOHBOEDPOKVODUJWBMSFEEFOJOH *OZPVOHIFBMUIZ NBMFTBEFDSFBTFJOCMPPEQSFTTVSFNBZCFEJSFDUMZDPNQFOTBUFECZBOJO DSFBTFJOIFBSUSBUF*OUIFTFUXPTUVEJFTCMPPEQSFTTVSFEJEOPUDIBOHFBOE PUIFSPCTFSWBCMFTJHOTPGWBTPEJMBUBUJPOXFSFOPUPCTFSWFE "OPUIFS JOEJSFDU FGGFDU CZ XIJDI UID NBZ JOEVDFUBDIZDBSEJBDPVMECFWJBBDUJWB UJPOPGQQBSγ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¾OEJOHTDPO¾SNUIFJOWPMWFNFOUPGDCSFDFQUPSTJO UIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBBOETVHHFTUUIBUUIFJODSFBTFJOIFBSUSBUFDBVTFE CZBDVUFUIDBENJOJTUSBUJPONBZCFDBVTFECZBQFSJQIFSBMNFEJBUFESF EVDUJPOJOUIFWBHBMUPOF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(9) 'JHVSF. -FBTUTRVBSFNFBOTHSBQI TE PGIFBSUSBUFUJNFQSP¾MFBWF BENJOJTUSBUJPOBU5UIDBENJOJTUSBUJPONHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST "SSPXTJOEJDBUFESVHBENJOJTUSBUJPO. 'JHVSF. -FBTUTRVBSFNFBOTHSBQI TE PGTETEUJNFQSP¾MFBWF BENJOJTUSBUJPOBU5UIDBENJOJTUSBUJPONHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST "SSPXTJOEJDBUFESVHBENJOJTUSBUJPO. . FWBMVBUJPOPGUIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBJOIVNBOTVTJOHIFBSUSBUFWBSJBCJMJUZ.

(10) 'JHVSF. -FBTUTRVBSFNFBOTHSBQI TE PGMGIGUJNFQSP¾MFBWF BENJOJTUSBUJPOBU5UIDBENJOJTUSBUJPONHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST "SSPXTJOEJDBUFESVHBENJOJTUSBUJPO. 5BCMF. )FBSUSBUFWBSJBCJMJUZNFBTVSFNFOUTBGUFSUIDBENJOJTUSBUJPOXJUI $*#PMEJOEJDBUFTBTJHOJ¾DBOUSFTVMU. %FTDSJQUJPO 5PUBMWBSJBCJMJUZ. 7BSJBCMF. 4UVEZ O. )FBSUSBUF CQN.

(11)

(12)

(13) . 4UVEZ O.

(14)

(15)

(16) . 5PUBM1PXFS NT. . . 7BHBMBDUJWJUZ. 4%4% NT. . . 4ZNQBUIFUJDBDUJWJUZ. -PX'SFRVFODZQPXFS -' NT. . . /PSNBMJ[FE-PX'SFRVFODZQPXFS.

(17)

(18) .

(19)

(20)

(21) . 1BSBTZNQBUIFUJD BDUJWJUZ. )JHI'SFRVFODZQPXFS )' NT. . . /PSNBMJ[FE)JHI'SFRVFODZQPXFS.

(22) .

(23) . 4ZNQBUIPWBHBM. -')'SBUJP.

(24)

(25) .

(26)

(27) . CBMBODF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(28) 5BCMF. )FBSUSBUFWBSJBCJMJUZNFBTVSFNFOUTBGUFSDPBENJOJTUSBUJPOPG UIDBOEBWFXJUI$* EBUBGSPNTUVEZ #PMEJOEJDBUFT BTJHOJ¾DBOUSFTVMU. %FTDSJQUJPO. 7BSJBCMF. 1MBDFCP

(29) NH"7&. 5)$

(30) NH"7&. 33JOUFSWBM CQN.

(31)

(32) .

(33)

(34)

(35) . 5PUBMWBSJBCJMJUZ. 5PUBM1PXFS NT.

(36)

(37) .

(38)

(39)

(40) . 7BHBMBDUJWJUZ. 4%4% NT.

(41)

(42) .

(43)

(44)

(45) . 4ZNQBUIFUJDBDUJWJUZ. -PX'SFRVFODZQPXFS -' NT.

(46)

(47) .

(48)

(49)

(50) . /PSNBMJ[FE-PX'SFRVFODZQPXFS.

(51) . . 1BSBTZNQBUIFUJD BDUJWJUZ. )JHI'SFRVFODZQPXFS )' NT.

(52)

(53) .

(54)

(55)

(56) . /PSNBMJ[FE)JHI'SFRVFODZQPXFS.

(57)

(58) .

(59)

(60)

(61) . 4ZNQBUIPWBHBM. -')'SBUJP.

(62) . . CBMBODF. . FWBMVBUJPOPGUIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBJOIVNBOTVTJOHIFBSUSBUFWBSJBCJMJUZ.

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µ4VMMJWBO4& ,FOEBMM%" 3BOEBMM.%7BT DVMBSFGGFDUTPGEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID BOBOEBNJEFBOEOBSBDIJEPOPZM EPQBNJOF OBEB JOUIFSBUJTPMBUFEBPSUB&VS +1IBSNBDPM 0µ4VMMJWBO4& 5BSMJOH&+ #FOOFUU"+ ,FOEBMM %" 3BOEBMM.%/PWFMUJNFEFQFOEFOUWBTDV MBSBDUJPOTPG%FMUB UFUSBIZESPDBOOBCJOPM NFEJBUFECZQFSPYJTPNFQSPMJGFSBUPSBDUJWBUFE SFDFQUPSHBNNB#JPDIFN#JPQIZT3FT $PNNVO. DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(64)

No results found