• No results found

Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H."

Copied!
21
0
0

Bezig met laden.... (Bekijk nu de volledige tekst)

Hele tekst

(1)Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.. Citation Zuurman, H. H. (2008, May 28). Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/12869 Version:. Corrected Publisher’s Version. License:. Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded from:. https://hdl.handle.net/1887/12869. Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable)..

(2)  *OIJCJUJPOPGUID JOEVDFEFGGFDUTPOUIF DFOUSBMOFSWPVTTZTUFN BOEIFBSUSBUFCZBOPWFM DCSFDFQUPSBOUBHPOJTU BWF. -;VVSNBO $3PZ 3$4DIPFNBLFS ("TTFU ""NBUTBMFI  -(VJNBFSFT +-1JORVJFS "'$PIFO +."WBO(FSWFO $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET 4BOP¾BWFOUJT 3FDIFSDIF%nWFMPQQFNFOU 1BSJT 'SBODF.

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¾OJUZGPSUIFDC SFDFQUPS 'JHVSF "DUJWBUJPOPGDCSFDFQUPSTCZFOEPHFOPVTDBOOBCJOPJET  TVDIBTBOBOEBNJEF TUJNVMBUFTFBUJOHCFIBWJPS3JNPOBCBOU TS JT UIF¾STUDCBOUBHPOJTUEFWFMPQFEGPSUIFUSFBUNFOUPGPCFTJUZ *OBEEJ UJPO DCSFDFQUPSBOUBHPOJTUTNBZBMTPCFVTFGVMJOUIFUSFBUNFOUPGTNPL JOHDFTTBUJPO DPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµTEJTFBTFBOETDIJ[P QISFOJBBOEGPSUIFUSFBUNFOUPGBEWBODFE1BSLJOTPOµTEJTFBTF  %FTQJUFUIFFNFSHFODFPGQPUFOUJBMOFXJOEJDBUJPOTGPSDCBHPOJTUTPS BOUBHPOJTUT  UIF QIZTJPMPHJDBM SPMF PG UIF DBOOBCJOPJE TZTUFN JT TUJMM OPU DMFBS/PSFQSPEVDJCMFTVCKFDUJWFPSPCKFDUJWFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTPO UIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNIBWFCFFOSFQPSUFEPSDPVMECFPCTFSWFEBGUFS BENJOJTUSBUJPO PG DC BOUBHPOJTUT "T B SFTVMU  OP EJSFDU QIBSNBDPEZ OBNJDQBSBNFUFSTIBWFZFUCFFOJEFOUJ¾FEUIBUTIPXCSBJOQFOFUSBUJPOPS DBOOBCJOPJEBOUBHPOJTNJOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFN DOT 8JUIPVUBOZ QIBSNBDPEZOBNJDUFTUTUIBUBSFBCMFUPEJSFDUMZEFNPOTUSBUFBOFGGFDUPG BWFJOIVNBOT UIFQSFEJDUJPOPGUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFBOETBGFEPTFT GPSFBSMZQBUJFOUTUVEJFTXPVMEDPNQMFUFMZSFMZPOQSFDMJOJDBMQIBSNBDPMPHJ DBMBOEEJTFBTFNPEFMT BOEPONBYJNVNUPMFSBCJMJUZJOIFBMUIZTVCKFDUT  *OQSJODJQMF UXPSFTFBSDITUSBUFHJFTDBOCFVTFEUPTIPXXIFUIFSBDC BOUBHPOJTU BDUVBMMZ EJTQMBZT JUT FYQFDUFE QIBSNBDPMPHJDBM BDUJWJUZ JO UIF CSBJO BOEUPFTUBCMJTIUIFUJNFFGGFDUQSP¾MFPGFOEPDBOOBCJOPJEJOIJCJ UJPO BU B HJWFO EPTF 1PTJUSPO &NJTTJPO 5PNPHSBQIZ QFU  TDBO DBO CF B VTFGVMNFUIPEUPTUVEZSFDFQUPSPDDVQBODZ3FDFOUMZ BWBMJEBUFEQFUMJH BOEGPSUIFDCSFDFQUPSTIPXFEJOIJCJUJPOPGDCSFDFQUPSTJOUIFIVNBO CSBJO)PXFWFS UIFMFWFMPGSFDFQUPSPDDVQBODZCZUIFDCBOUBHPOJTUSF RVJSFEUPPCUBJOUIFSBQFVUJDFG¾DBDZJTVOLOPXO BOESFDFQUPSCJOEJOHEPFT OPUFRVBMBOUBHPOJTN'VODUJPOBMDCJOIJCJUJPODBOCFEFNPOTUSBUFECZ TIPXJOHBOUBHPOJTNPGUIFFGGFDUTPGBOFYUFSOBMMZBENJOJTUFSFEDCDC BHPOJTUMJLFEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID UIFQTZDIPBDUJWFJOHSFEJ. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(4) FOUPGDBOOBCJT*OIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTDPO¾SNTUIBUUIFESVH QFOFUSBUFTUIFCSBJO BOEUIBUJUCFIBWFTMJLFBDCBOUBHPOJTUJOIVNBOT 5IJTJTVTFGVMJOGPSNBUJPOGPSUIFEFWFMPQNFOUPGBOPWFMDPNQPVOE CVU JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNEPFTOPU CZJUTFMGQSFDMVEFUIFQPTTJCJMJUZPGFYDFTTJWFJOIJCJUJPOPGDCTZTUFNTUIBU BSFOPUJOWPMWFEJOUIFEJTFBTFCVUNBZCFOFFEFEGPSOPSNBMGVODUJPOJOH )JHIEPTFTPGBOBHPOJTUSFRVJSFIJHIFSEPTFTPGBOBOUBHPOJTUFYUFSOBMDC TUJNVMBUJPOCZUIDNBZFYDFFEUIFBDUJWJUZPGUIFFOEPDBOOBCJOPJETZTUFN FWFOVOEFSQBUIPQIZTJPMPHJDBMDPOEJUJPOTBOEUIFQIBSNBDPEZOBNJDFG GFDUTJOEVDFECZUIDNBZOPUCFSFQSFTFOUBUJWFPGDBOOBCJOPJETZTUFNTUIBU BSFSFMBUFEUPUIFEJTFBTFPSUPUIFSBQFVUJDFG¾DBDZ/PUBMMUIFTFDPOTJEFSB UJPOTDBOCFTPMWFEXJUIUIFQSFTFOUTUBUFPGLOPXMFEHF  3FDFOUMZXFFYBNJOFEUIFFGGFDUTPGJOUSBQVMNPOBSZSJTJOHEPTFTPGQVSF UID   BOENH VTJOHB7PMDBOPˆ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‘ZFBST5IFNFBOIFJHIUBOEXFJHIUXFSFSF TQFDUJWFMZ‘DN SBOHF°DN BOE‘LH SBOHF° LH .FBOCNJXBT‘ SBOHF° "MMTVCKFDUTXFSFGBNJMJBSXJUI UIFFGGFDUTPGDBOOBCJTXJUIBOBWFSBHFVTFPGMFTTUIBOPODFBXFFL'JG. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(5) UFFOTVCKFDUTVTFEDBOOBCJTPODFBXFFL UXPTVCKFDUTVTFEJUUISFFUJNFT BNPOUI FMFWFOTVCKFDUTUXJDFBNPOUI ¾WFTVCKFDUTPODFBNPOUIBOE UISFF TVCKFDUT VTFE DBOOBCJT MFTT UIBO PODF B NPOUI "MM VSJOBSZ ESVH TDSFFOT 0OF4UFQˆ *OTUSVDIFNJF 5IF/FUIFSMBOET JODMVEJOHUID XFSF OFHBUJWFBUTDSFFOJOHBOEBUCBTFMJOFPOBMMTUVEZEBZT4VCKFDUTSFGSBJOFE GSPNTNPLJOHBOEVTFPGDPGGFFBOEUFBPOTUVEZEBZT4VCKFDUTXIPBENJU UFEUPFYQFDUJOHXJUIESBXBMTZNQUPNT FHIFBEBDIF JGUIFZEJEOPUVTF UIFTFQSPEVDUGPSBEBZXFSFFYDMVEFEGSPNUIFTUVEZ5XFOUZ¾WFTVCKFDUT DPNQMFUFEUIFTUVEZ&MFWFO  EJTDPOUJOVFEGSPNUIFTUVEZ4JYTVC KFDUTEJTDPOUJOVFECFDBVTFUIFZEJEOPUXJTIUPDPOUJOVF TVCKFDUTEJEOPU TIPXVQGPSUIFOFYUTUVEZQFSJPEBOEXFSFMPTUUPGPMMPXVQ0OFTVCKFDU EJTDPOUJOVFECFDBVTFPGBOBEWFSTFFWFOU EJBSSIPFB 5IFQSJNBSZSFBTPO GPSEJTDPOUJOVBUJPOXBTUIBUTVCKFDUTDPOTJEFSFEUIFTUVEZQSPDFEVSFTUP CFUPPCVSEFOTPNF USFBUNFOUT UIDXBTQVSJ¾FEBDDPSEJOHUPHNQDPNQMJBOUQSPDFEVSFT 'BSNBMZTFCW  ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET GSPNUIF¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWBHSPXOVOEFS (PPE"HSJDVMUVSBM1SBDUJDF #FESPDBOCW.FEJDJOBM$BOOBCJT 7FFOEBN 5IF /FUIFSMBOET &BDIEPTF   PSNH PGUID QVSJUZCZIQMD HD XBTEJTTPMWFEJO•-WPMBMDPIPMUIDXBTTUPSFEJOUIFEBSLBU œ$JONMBNCFSHMBTTWJBMTDPOUBJOJOHBUF¿POTDSFXDBQTFDVSFEXJUI 1BSB¾MNUPNJOJNJ[FFWBQPSBUJPO4UBCJMJUZEBUBPGUIFUIDTPMVUJPOEFN POTUSBUFTUBCJMJUZPGBUMFBTUNPOUIT5IFTPMWFOUXBTVTFEBTQMBDFCP  0OFBDITUVEZEBZBTJOHMFPSBMEPTFPGBWF  PSNH PS NBUDIJOHQMBDFCPXBTBENJOJTUFSFEJOGFEDPOEJUJPO TUBOEBSEJ[FE,DBM CSFBLGBTU BTTPGUDBQTVMFT5IFBENJOJTUSBUJPOPGUIDXBTTUBSUFEIPVST BGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIFDCBOUBHPOJTU 5BCMF 5IJTEFMBZXBTCBTFEPO NBYJNVNBWFQMBTNBDPODFOUSBUJPOTJOIFBMUIZTVCKFDUTJOUIFXJOEPX CFUXFFOBOEIPVSTBGUFSBWFBENJOJTUSBUJPOBOEPOCSBJOQIBSNB DPLJOFUJDTJOBOJNBMT*OUIFTBNFUJNFGSBNFSFQFBUFEUIDBENJOJTUSBUJPO XBTQFSGPSNFE  'PVS¾YFEDPOTFDVUJWFSJTJOHEPTFTPGUID   BOENH PSQMBDFCP UIDWFIJDMF XFSFJOIBMFEBUPOFIPVSJOUFSWBMT VTJOHB7PMDBOPˆWBQPS J[FS 4UPS[#JDLFMHNCI 5UUMJOHFO (FSNBOZ  5BCMF 'JWFNJOVUFTCF GPSFBENJOJTUSBUJPOUIDXBTWBQPSJ[FEBUBUFNQFSBUVSFPGBCPVUœ$BOE UIFWBQPSXBTTUPSFEJOBOPQBRVFQPMZUIFOFCBHFRVJQQFEXJUIBWBMWFE NPVUIQJFDF QSFWFOUJOHUIFMPTTPGUIDJOCFUXFFOJOIBMBUJPOT4VCKFDUT XFSFOPUBMMPXFEUPTQFBL BOEXFSFJOTUSVDUFEUPJOIBMFEFFQMZBOEIPME UIFJSCSFBUIGPSTFDPOET8JUIJONJOVUFTUIFCBHXBTUPCFGVMMZFNQ UJFE5IFJOIBMBUJPOQSPDFEVSFXBTQSBDUJDFEBUTDSFFOJOHVTJOHUIFTPMWFOU BTBQMBDFCP5IJTNFUIPEPGJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOXBTWBMJ EBUFECZ;VVSNBOFUBM 4USPVHPFUBMBOE)B[FLBNQFUBM. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(6) 5IFTUVEZIBEBQBSUJBMDSPTTPWFSEFTJHO XIFSFFBDITVCKFDUSFDFJWFEGPVS PVUPGUIFTJYBWBJMBCMFUSFBUNFOUDPNCJOBUJPOT5IJTQBSUJBMDSPTTPWFSEF TJHOXBTDIPTFOUPBWPJEBIJHIESPQPVUSBUFEVFUPBMPOHTUVEZEVSBUJPO 5IFUSFBUNFOUDPNCJOBUJPO´QMBDFCPBWF

(7) UIDWFIJDMFµXBTVTFEBTB OFHBUJWFDPOUSPMBOE´QMBDFCPBWF

(8) UIDµBTQPTJUJWFDPOUSPM"MMUISFF TJOHMFBWFEPTFT  BOENH XFSFBENJOJTUFSFEJODPNCJOB UJPOXJUIUIFSJTJOHEPTFTPGUID0OMZUIFIJHIFTUEPTFPGBWFNH XBTBENJOJTUFSFEJODPNCJOBUJPOXJUI´UIDWFIJDMFµUPTUVEZUIFFGGFDUTPG UIFBOUBHPOJTUJUTFMG. QIBSNBDPLJOFUJDNFBTVSFNFOUT 'PSEFUFSNJOBUJPOPGUIFDPODFOUSBUJPOPGQMBTNBBWF WFOPVTCMPPE XBTDPMMFDUFEJOIFQBSJOJ[FEQPMZQSPQZMFOFUVCFT MJUIJVNIFQBSJO PGNM #MPPETBNQMFTXFSFUBLFOBUCBTFMJOFBOE      BOEIPVSTBG UFSPSBMBENJOJTUSBUJPOPGBWFPSNBUDIJOHQMBDFCP"GUFSCMPPEDPMMFD UJPOUIFUVCFTXFSFDFOUSJGVHFEXJUIJONJOVUFTGPSNJOVUFTBU( BUœ$1MBTNBTBNQMFTXFSFTUPSFEBUBUFNQFSBUVSFPGœ$ IBFNBUPMPHZ CJPDIFNJTUSZ VSJOBMZTJTBOECMPPEQSFTTVSF #MPPE TBNQMFT GPS SPVUJOF IBFNBUPMPHZ BOE CJPDIFNJTUSZ XFSF UBLFO BU TDSFFOJOH JOUIFNPSOJOHCFGPSFFBDIESVHBENJOJTUSBUJPOBOEBUGPMMPX VQ*OBEEJUJPO SPVUJOFVSJOBMZTJTXBTQFSGPSNFECZEJQTUJDL .VMUJTUJY 4(ˆ #BZFS .JKESFDIU 5IF/FUIFSMBOET VTJOHNMVSJOF#MPPEQSFTTVSF XBTNFBTVSFEGPSTBGFUZSFBTPOTJOTJUUJOHQPTJUJPOBGUFSBSFTUPGBQQSPYJ NBUFMZNJOVUFTXJUIBOBVUPNBUFETQIZHNPNBOPNFUFS /JIPO,PIEFO  -JGF4DPQFFD 5PLZP +BQBO . QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT 1IBSNBDPEZOBNJD QBSBNFUFST XFSF DIPTFO CBTFE PO UIF PCTFSWFE UID FGGFDUTBTSFQPSUFECZ;VVSNBOFUBM4VCKFDUTXFSFBDRVBJOUFEXJUIUIF FYQFSJNFOUBMNFUIPETBOEDPOEJUJPOTJOBUSBJOJOHTFTTJPOXJUIJOPOFXFFL CFGPSFUIF¾STUTUVEZQFSJPE1IBSNBDPEZOBNJDBTTFTTNFOUXBTQFSGPSNFE JOBRVJFUBOEUFNQFSBUVSFDPOUSPMMFESPPNXJUITUBOEBSEJTFEJMMVNJOBUJPO XJUIPOMZPOFTVCKFDUQFSTFTTJPOJOUIFTBNFSPPN"MMUFTUTXFSFNFBTVSFE UXJDFQSFEPTFBOEPCUBJOFEGSFRVFOUMZBU¾YFEUJNFQPJOUTBGUFSBWF BENJOJTUSBUJPO 5    BOE BGUFS FBDI DPOTFDVUJWF UID EPTF 3FMBUJWF UP BWFBENJOJTUSBUJPOIFBSUSBUFXBTNFBTVSFEBUBOENJOVUFTQPTU UJNFQPJOUT BOEIPVSTBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT    BOEIPVSTBOEBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT    BOE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(9) IPVST3FMBUJWFUPBWFBENJOJTUSBUJPOCPEZTXBZ WBT#POEBOE-BEFS  WBT #PXEMF BOE FFH XFSF NFBTVSFE JO TVDDFTTJPO BU UIF GPMMPXJOH UJNF QPJOUTBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT BOEIPVST BOE NJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT  BOEIPVSTBOENJOVUFTQPTUUJNF QPJOUIPVSTBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUIPVSTBOENJOVUFT QPTUUJNFQPJOUIPVSTBOEBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUIPVST IFBSUSBUF )FBSUSBUFXBTNFBTVSFEJOTJUUJOHQPTJUJPOBGUFSBSFTUPGBQQSPYJNBUFMZ  NJOVUFT 5IF NFBTVSFNFOU XBT DBSSJFE PVU XJUI BO BVUPNBUFE TQIZH NPNBOPNFUFS /JIPO,PIEFO -JGF4DPQFFD 5PLZP +BQBO  FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. FFH JT PGUFO RVJUF TFOTJUJWF UP UIF FGGFDUT PG B XJEF SBOHF PG DOTBDUJWF ESVH DMBTTFT 4JODF UIF EJSFDU QIBSNBDPEZOBNJD FGGFDUT PG BWF XFSF OPU CFFO FYBNJOFE FYIBVTUJWFMZ  QIBSNBDPFFH XBT BEEFE UP UIF UID SFTQPOTJWF UFTUT  UP GPSN B CSPBE DOT UFTU CBUUFSZ FFH SFDPSEJOHT XFSF NBEFVTJOHTJMWFSDIMPSJEFFMFDUSPEFT ¾YFEXJUIDPMMPEJPOBU'[ GSPOUBM  $[ DFOUSBM 1[ QBSJFUBM BOE0[ PDDJQJUBM QPTJUJPOT XJUIUIFTBNFDPN NPOHSPVOEFMFDUSPEFBTGPSUIFFZFNPWFNFOUSFHJTUSBUJPO JOUFSOBUJPOBM TZTUFN 5IFFMFDUSPEFSFTJTUBODFTXBTLFQUCFMPXL0INFFHTJH OBMTXFSFPCUBJOFEGSPNMFBET'[$[BOE1[0[BOEBTFQBSBUFDIBOOFMUP SFDPSEFZFNPWFNFOUT GPSBSUFGBDUT 5IFTJHOBMTXFSFBNQMJ¾FECZVTFPG B(SBTT5FMFGBDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾FS4ZTUFNT (SBTT 5FMFGBDUPS #SBJOUSFF VTB XJUIBUJNFDPOTUBOUPGTFDPOETBOEBMPX QBTT ¾MUFS BU  )[ %BUB DPMMFDUJPO BOE BOBMZTJT XFSF QFSGPSNFE VTJOH BWBMJEBUFE4QJLFTDSJQU $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO $BNCSJEHF VL  1FSTFTTJPOFJHIUDPOTFDVUJWFCMPDLTPGFJHIUTFDPOETXFSFSFDPSEFE5IF TJHOBMXBTBEDPOWFSUFEVTJOHBDFE1PXFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT %FTJHO $BNCSJEHF VL %BUBCMPDLTDPOUBJOJOHBSUFGBDUTXFSFJEFOUJ¾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

(10) DMPTFEBOEOPUBMMPXFEUPUBMLEVSJOHUIFNFBTVSFNFOU BOEXFSFBTLFEUP XFBSUIFTBNFDPNGPSUBCMFMPXIFFMFETIPFTEVSJOHBMMNFBTVSFNFOUT. WJTVBMBOBMPHVFTDBMFT WBT. 'SPN UIF WJTVBM BOBMPHVF TDBMFT BT PSJHJOBMMZ EFTDSJCFE CZ /PSSJT  JUFNT UISFFGBDUPSTDBOCFEFSJWFE BTEFTDSJCFECZ#POEBOE-BEFS DPS SFTQPOEJOHUPBMFSUOFTT DPOUFOUFEOFTTBOEDBMNOFTT*ODSFBTFETDPSFTPG UIFTFTDBMFTJOEJDBUFFOIBODFETVCKFDUJWFGFFMJOHTPGBMFSUOFTT DPOUFOUFE OFTT JOHFOFSBM BOEDBMNOFTT1TZDIFEFMJDFGGFDUTXFSFNPOJUPSFECZBO BEBQUFEWFSTJPOPGUIFWJTVBMBOBMPHVFTDBMFT JUFNT PSJHJOBMMZEFTDSJCFE CZ #PXEMF FU BM 'SPN UIF #PXEMF TDBMF UXP DPNQPTJUF TDBMFT DPVME CF JEFOUJ¾FE DPSSFTQPOEJOHUP´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ UXPTFQB SBUF NPEBMJUJFT PG QTZDIFEFMJD FGGFDUT ´&YUFSOBM QFSDFQUJPOµ SF¿FDUT B NJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIF TVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT*UJTDBMDVMBUFEBTUIFBWFSBHF BGUFSMPHUSBOTGPSNB UJPO

(11)  PGUIFGPMMPXJOHWBTTDPSFTDIBOHJOHPGCPEZQBSUT DIBOHFTPGTVS SPVOEJOHT BMUFSFEQBTTJOHPGUJNF EJG¾DVMUZDPOUSPMMJOHUIPVHIUT DIBOHFT JODPMPVSJOUFOTJUZBOEDIBOHFTJOTPVOEJOUFOTJUZ5IF´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ SF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBUEPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ BOEJTDPNQPTFE PGGFFMJOHTPGVOSFBMJUZ IFBSJOHWPJDFTTPVOET UIJOHTIBWFBTQFDJ¾DQBS UJDVMBSNFBOJOH QBSBOPJBBOEGFFMJOHBOYJPVT*OBEEJUJPOUPUIFTFTDBMFT WBTIJHIXBTBTTFTTFE. BOBMZTJT QIBSNBDPLJOFUJDT 5IF5VCVMFOU'MPX$ISPNBUPHSBQIZ.BTT4QFDUSPNFUSZ.BTT4QFDUSPNF USZ UGDNTNT XBTBWBMJEBUFENFUIPEUPBOBMZTFQMBTNBBWFDPODFO USBUJPOT5IFWBMJEBUJPOPGUIJTNFUIPEJODMVEFEFWBMVBUJPOPGTFMFDUJWJUZGPS BWF*OFBDISVOTUBOEBSET LOPXOBNPVOUPGBWF XFSFJODMVEFE BGUFSFWFSZUFOTBNQMFT5IFMJNJUPGRVBOUJ¾DBUJPOXBTOHN-5IFJOUSB BTTBZDPFG¾DJFOUPGWBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOE5IFJOUFSBTTBZDPFG ¾DJFOUPGWBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOEBWFQMBTNBQIBSNBDPLJ OFUJDQBSBNFUFST UNBY $NBY BVD XFSFEFUFSNJOFEVTJOHOPODPN QBSUNFOUBMBOBMZTJTGSPNUIFJOEJWJEVBMQMBTNBDPODFOUSBUJPOUJNFQSP¾MFT QIBSNBDPEZOBNJDT "MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFTVNNBSJ[FECZUSFBUNFOUBOEUJNF  BOE XFSF QSFTFOUFE HSBQIJDBMMZ BT NFBO PWFS UJNF  XJUI TUBOEBSE EFWJB UJPOBTFSSPSCBST"MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFBOBMZ[FECZNJYFE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(12) NPEFMSFQFBUFENFBTVSFNFOUBOBMZTFTPGWBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE  TBT GPS 8JOEPXT 7  TBT *OTUJUVUF *OD  $BSZ  OD  VTB  XJUI USFBUNFOU  QFSJPE UJNFBOEUSFBUNFOUCZUJNFBT¾YFEFGGFDUT XJUITVCKFDUBOETVC KFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPNFGGFDU BOEXJUIUIFBWFSBHFCBTFMJOFWBMVFBT DPWBSJBUFFFHXFSFBOBMZ[FEBTUIFOBUVSBMMPHBSJUINPGUIFTRVBSFSPPUPG FBDIGSFRVFODZSBOHF CPEZTXBZBTOBUVSBMMPHBSJUINPGCPEZTXBZBOE WBT#PXEMFBTOBUVSBMMPHBSJUINPG TDPSF

(13)  GPSFBDIJOEJWJEVBMJUFN  5IFFGGFDUPGUIDBMPOFXBTFTUJNBUFECZDPNQBSJOHUIFFGGFDUPG´QMB DFCPBWF

(14) UIDWFIJDMFµXJUIUIFFGGFDUPG´QMBDFCPBWF

(15) UIDµ5IF QFBLUIDFGGFDUXBTEF¾OFEBTUIFFGGFDUBGUFSUIFUIJSEJOIBMBUJPO UID NH VOUJMPOFIPVSBGUFSUIFGPVSUIJOIBMBUJPO UIDNH 5IFJOIJCJUPSZ FGGFDUPGBWFPOUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNQB SBNFUFSTBOEIFBSUSBUFXFSFFTUJNBUFEBUUIDQFBLFGGFDUCZ< BWF

(16)  UID  QMBDFCPBWF

(17) UID >< QMBDFCPBWF

(18) UIDWFIJDMF  QMB DFCPBWF

(19) UID >5IFFGGFDUPGBWFNHBMPOFXBTFTUJNBUFECZ DPNQBSJOHUIFFGGFDUPG´QMBDFCPBWF

(20) UIDWFIJDMFµXJUIUIFFGGFDUPG ´BWFNH

(21) UIDWFIJDMFµGSPNBWFBENJOJTUSBUJPOVOUJMIPVST QPTUEPTF"MMDPOUSBTUTXFSFSFQPSUFEBMPOHXJUIDPO¾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¾WFPGUIFFOSPMMFETVCKFDUTJOUIFTUVEZDPNQMFUFEUIFTUVEZ "MMTVCKFDUTXFSFFWBMVBCMFGPSTBGFUZBOBMZTJTBOEXFSFJODMVEFEJOQL BOEQEBOBMZTJT JFDPNQMFUJOHBUMFBTUPOFUSFBUNFOUQFSJPE 5IFTVCKFDU XIPEJEOPUSFDFJWFUIFGPVSUIUIDEPTFPGNHIBEEFWJBUJOHDPODFOUSB UJPOBOEFGGFDUUJNFQSP¾MFTUIBUXPVMEIBWFEJTUPSUFEUIFBOBMZTFTPGUIF PWFSBMMSFTVMUT'PSUIJTTVCKFDU POMZUIFEBUBVQUPPOFIPVSBGUFSUIFUIJSE EPTFXFSFJODMVEFE. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(22) QIBSNBDPLJOFUJDT " OPOMJOFBS EPTF EFQFOEFOU JODSFBTF JO QMBTNB BWF DPODFOUSBUJPOT XBT PCTFSWFE XJUI NPEFSBUF UP IJHI JOUFSTVCKFDU WBSJBCJMJUZ  XJUI IJHIFS WBSJBCJMJUZBUUIFNHEPTFPGBWF 'JHVSF /PTJHOJ¾DBOUEJGGFS FODFT XFSF PCTFSWFE CFUXFFO USFBUNFOU QFSJPET BOE UIFSFGPSF QIBSNB DPLJOFUJDQBSBNFUFSTXFSFBOBMZ[FEQFSUSFBUNFOU5IFUNBYXBTBSPVOE GPVSIPVSTGPSBMMEPTFTPGBWF&YQPTVSFUPBWFJODSFBTFEQSPQPS UJPOBMMZ CFUXFFO  NH BOE  NH )PXFWFS  B GPME JODSFBTF JO $NBY BOEBGPMEJODSFBTFJOBVDXFSFPCTFSWFECFUXFFOBWFBOE NH5IFSFXBTOPFWJEFODFUIBUUIFQIBSNBDPLJOFUJDTPGBWFXBT JO¿VFODFECZUIFQSFTFODFPGUID 'JHVSF . QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT IFBSUSBUF )FBSUSBUFJODSFBTFETJHOJ¾DBOUMZJOBEPTFEFQFOEBOUNBOOFSBGUFSUID BENJOJTUSBUJPO 'JHVSF 5IFBWFSBHFUIDQFBLFGGFDUDPOTJTUFEPGBOJO DSFBTFPGCFBUTQFSNJOVUF $*

(23)  

(24) CQN $PBENJOJTUSBUJPOPG BWF BOENHTJHOJ¾DBOUMZJOIJCJUFEUIDJOEVDFEFGGFDUT 'JH VSF 5IFJOIJCJUJPOSBUJPTBSFQSFTFOUFEJO5BCMF/PDIBOHFTJOIFBSU SBUFXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH

(25) UIDWFIJDMF DPNQBSFEUPQMBDFCP

(26) UIDWFIJDMF FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. "U UIF QFBL UID FGGFDU  UIF QPXFS PG EFMUB   $*     UIFUB $*  BOECFUBBDUJWJUZ $*  EFDSFBTFE JOUIF1[0[SFHJPOJODPNQBSJTPOXJUIUIDWFIJDMF 5BCMF /PDIBOHFT XFSFGPVOEJOBMQIBBDUJWJUZ*OUIF'[$[SFHJPO POMZBEFDSFBTFJOCFUB BDUJWJUZ $*  XBTTFFO 5BCMF *OIJCJUJPOPGUIDJOEVDFE FGGFDUT CZ BWF XBT PCTFSWFE PO EJGGFSFOU FFH QBSBNFUFST 5BCMF   "GUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH

(27) UIDWFIJDMF BOJODSFBTFJOUIF QPXFSPG'[$[CFUBBDUJWJUZ

(28) $*

(29)  

(30)  BOE'[$[EFMUBBDUJWJUZ

(31) $*

(32)  

(33)  XBTPCTFSWFEJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF

(34)  UIDWFIJDMF CPEZTXBZ UID BMPOF JODSFBTFE CPEZ TXBZ JO B EPTFSFMBUFE NBOOFS JO DPNQBSJTPO XJUIUIDWFIJDMF"UUIFQFBLUIDFGGFDUUIFJODSFBTFBDDVNVMBUFEUP

(35)  $*

(36)  

(37)  4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUT POCPEZTXBZXBTPCTFSWFEBGUFSDPBENJOJTUSBUJPOPGBWF BOE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(38) NH 5BCMF "ENJOJTUSBUJPOPGBWFNH

(39) UIDWFIJDMFEJEOPU DIBOHFCPEZTXBZJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF

(40) UIDWFIJDMF TVCKFDUJWFFGGFDUTCZWJTVBMBOBMPHVFTDBMFT UIDBMPOFEFDSFBTFEWBT´BMFSUOFTTµJOBEPTFSFMBUFENBOOFSJODPNQBSJ TPOXJUIUIDWFIJDMF5IFEFDSFBTFBDDVNVMBUFEUPNN $*   BU UIF QFBL UID FGGFDU 4UBUJTUJDBMMZ TJHOJ¾DBOU JOIJCJUJPO PG UIDJOEVDFE DIBOHFT PO WBT BMFSUOFTT XFSF TFFO BGUFS DPBENJOJTUSBUJPO PG BMM EPTFT PGBWF 5BCMF 'PSUIJTQBSBNFUFSBTUBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUEPTFEF QFOEFOU FGGFDU PG BWF XBT PCTFSWFE "ENJOJTUSBUJPO PG BWF  NH

(41) UIDWFIJDMFEJEOPUDIBOHFWBTBMFSUOFTTJODPNQBSJTPOUPQMBDFCP BWF

(42) UIDWFIJDMF  /PTJHOJ¾DBOUDIBOHFTJOWBTDBMNOFTTXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSB UJPOPGBWFPSUID OFJUIFSBMPOFOPSJODPNCJOBUJPO"TMJHIUEFDSFBTF XBTTFFOJOWBTDPOUFOUFEOFTTBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIDBMPOF NN $*  DPNQBSFEUPJODPNQBSJTPOUPUIDWFIJDMF/PDIBOHFTJO WBTDPOUFOUFEOFTTXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH BMPOFPSJODPNCJOBUJPOXJUIUID  WBT´GFFMJOHIJHIµ 'JHVSF JTPOFPGUIFNPTUSFTQPOTJWFTDBMFTUPUIF FGGFDUTPGUIDUIDBMPOFJODSFBTFEWBT´GFFMJOHIJHIµ

(43) 6$*

(44)  

(45)  BUUIFQFBLUIDFGGFDUJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF

(46) UIDWFIJ DMF$PBENJOJTUSBUJPOPGBWF BOENHJOIJCJUFEUIDJOEVDFE FGGFDUT 5BCMF  BOE 'JHVSF .  "ENJOJTUSBUJPO PG BWF BMPOF EJE OPU DIBOHFWBTGFFMJOHIJHIJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF

(47) UIDWFIJDMF  "EPTFSFTQPOTFFGGFDUPOUIFDPNQPTJUFTDPSFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ 'JHVSF   XBT PCTFSWFE BGUFS BENJOJTUSBUJPO PG UID XJUI BO JODSFBTF PG

(48) 6BUUIFQFBLUIDFGGFDU $*

(49)  

(50)  JODPNQBSJTPOUPQMBDFCP BWF

(51) UIDWFIJDMF"MUIPVHIBTJHOJ¾DBOUUIDFGGFDUXBTBMTPPCTFSWFE PO UIF DPNQPTJUF TDBMF ´JOUFSOBM QFSDFQUJPOµ BU UID QFBL FGGFDU

(52)  6 $*

(53)  

(54)  DPODFOUSBUJPOBOEEPTFEFQFOEFODZXFSFNVDIMFTT QSPOPVODFE UIBO UIF JODSFBTF JO ´FYUFSOBM QFSDFQUJPOµ ´*OUFSOBM QFSDFQ UJPOµTFFNFEUPCFBTTPDJBUFEXJUIBOPOPGGFGGFDUPSBUMFBTUBWFSZTUFFQ EPTFSFTQPOTFDVSWF OPSFTQPOTFBUNH NBYJNVNSFTQPOTFBUEPTFTPG NHBOEIJHIFS   4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTPOWBT´JOUFS OBMQFSDFQUJPOµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµXBTPCTFSWFEBGUFSDPBENJOJT USBUJPOPGBMMEPTFTPGBWF 5BCMF "ENJOJTUSBUJPOPGBWF

(55) UID WFIJDMFEJEOPUDIBOHF´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµJODPNQBSJTPOUP QMBDFCPBWF

(56) UIDWFIJDMF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(57) %JTDVTTJPO "MUIPVHIDCBOUBHPOJTUTIBWFCFFOTIPXOUPIBWFCFOF¾DJBMFGGFDUTPO CPEZXFJHIUJOPCFTFQBUJFOUTBOEQPTTJCMZPOMJQJEQSP¾MF TPGBSOPBDVUF MZNFBTVSBCMFPCKFDUJWFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVT TZTUFN IBWF CFFO SFQPSUFE 5IJT TUVEZ SFWFBMFE UIBU DC BOUBHPOJTU BD UJWJUZPGBWFDPVMECFEFNPOTUSBUFECZJOIJCJUJPOPG UIDJOEVDFEFG GFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNBOEPOIFBSUSBUF5IFFGGFDUTPGUID BMPOFXFSFUZQJDBMDBOOBCJTMJLFFGGFDUTBTSFQPSUFEJOBQSFWJPVTTUVEZ 4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTXBTPCTFSWFEBG UFSDPBENJOJTUSBUJPOPGUIFTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUBWFPOBMNPTUBMM DIPTFOTVCKFDUJWFBOEPCKFDUJWFNFBTVSFT FYDFQUFFH1[0[EFMUBBDUJWJUZ BUBWFNH )JHIJOIJCJUJPOSBUJPTXFSFGPVOEPONPTUQBSBNFUFST 5BCMF 5IFTF¾OEJOHTQSPWJEFVTFGVMJOGPSNBUJPOPOUIFNFDIBOJTNTPG DFOUSBMBOEDBSEJBDBDUJWJUZPGUIDBOEBCPVUUIFQIBSNBDPMPHJDBMMZBDUJWF EPTFPGBWF  UIDJTBOBHPOJTUBUCPUIDCBOEDCSFDFQUPST*OBOJNBMTJUIBTCFFO ¾SNMZFTUBCMJTIFEXIJDIPGUIFXJEFSBOHFPGUIDFGGFDUTBSFEVFUPBDUJ WBUJPOPGUIFDCPSUIFDCSFDFQUPST)PXFWFS UIJTJTPOMZQBSUJBMMZDPS SPCPSBUFEJOIVNBOTBWFJTBTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUXJUIWFSZIJHI BG¾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¾OJUZGPSUIFDCSFDFQUPS UIBOUID BOEFWFOUIFMPXFTUEPTFPGUIDUIBUXBTVTFEJOUIJTTUVEZIBT QSPCBCMZFYDFFEFEUIFFGGFDUTPGBQIZTJPMPHJDBMMZTUJNVMBUFEFOEPDBOOBCJ OPJETZTUFN5IJTTVHHFTUTUIBUBOBDUJWFTJOHMFEPTFPGBWFNBZCFMFTT UIBOUIFMPXFTUEPTFPGNHUIBUXBTVTFEJOUIJTTUVEZ)PXFWFS UIJTIBT UPCFDPO¾SNFEJODMJOJDBMUSJBMT6OGPSUVOBUFMZUIFJOIJCJUJPOSBUJPTXFSF UPPIJHIUPCFBCMFUPQFSGPSNQLQENPEFMMJOHUPRVBOUJUBUJWFMZFTUJNBUF BNJOJNBMMZJOIJCJUPSZEPTF5IJTXBTEVFUPUIFMBDLPGTVG¾DJFOUEBUBUIBU TIPXFEQBSUJBMJOIJCJUJPOXJUIBWFBOENH JOTUFBEPGBMNPTUDPN QMFUFJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTXJUIUIFTFEPTFT"MUIPVHIDCBO UBHPOJTUTDBOCFEFNPOTUSBUFEUPJOIJCJUUIFFGGFDUTPGFYUFSOBMUIDBENJO JTUSBUJPO JUTIPVMECFSFBMJ[FEUIBUJUJTVODMFBSXIFUIFSFOEPDBOOBCJOPJE DCSFDFQUPSTIBWFTJNJMBSDIBSBDUFSJTUJDTJOQBUJFOUBTJOIFBMUIZDPOUSPMT  "SFDFOUTUVEZXJUISJNPOBCBOUTVHHFTUFEUIBUBDCBOUBHPOJTUNBZ FWFOCFUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFBUBEPTFUIBUDBVTFTBOJODPNQMFUFTVQQSFT. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(58) TJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUT)VFTUJTFUBMTUVEJFEUIFFGGFDUTPGUIFDCBO UBHPOJTUSJNPOBCBOUPONBSJKVBOBJOEVDFEFGGFDUTJOIFBMUIZNBMFWPM VOUFFSTXJUIBIJTUPSZPGTNPLJOHNBSJKVBOB7PMVOUFFSTXFSFHJWFOFJUIFS BTJOHMFPSBMEPTFPGSJNPOBCBOU NH PSQMBDFCP5XPIPVSTMBUFSTVC KFDUTTNPLFEPOFNBSJKVBOB UID¥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¾OEJOHTPG)VFTUJTFUBMXPVMETVHHFTUUIBUQFSIBQTJOIJCJUJPOPG UIDJOEVDFEFGGFDUTXPVMECFTVG¾DJFOUGPSBUIFSBQFVUJD BOUJPCFTJUZ FG GFDU)PXFWFS UIFSFBSFTPNFEJGGFSFODFTCFUXFFOUIFTUVEZPG)VFTUJTFU BMBOEUIFSFTVMUTQSFTFOUFEIFSFXIJDINBLFUIFDPNQBSJTPOEJG¾DVMU5IF UPUBMBENJOJTUFSFEUIDEPTFJTSPVHIMZDPNQBSBCMFCFUXFFOPVSTUVEZBOE UIFTUVEZPG)VFTUJTFUBM*OPVSTUVEZNHUIDXBTBENJOJTUFSFEVTJOHB 7PMDBOPˆWBQPSJ[FS4JODFUIFSFDPWFSZPGUIFWBQPSJ[FSJTTMJHIUMZNPSFUIBO  JOUPUBMBEPTFPGBMNPTUNHUIDXBTJOIBMFEGSPNUIFQMBTUJDCBH FRVJQQFEXJUIBWBMWFENPVUIQJFDF QSFWFOUJOHUIFMPTTPGUIDJOCFUXFFO JOIBMBUJPOT*OUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMUIFNBSJKVBOBDJHBSFUUFDPOUBJOFE NHUIDGSPNXIJDIBCPVUIBMGJTMPTUJOUIFTJEFTUSFBNTNPLF$PO TJEFSJOHUIFEJGGFSFODFJOUJNFQSP¾MFTPGESVHBENJOJTUBUJPOUIFUIDEPTFT PGCPUITUVEJFTXFSFSPVHIMZDPNQBSBCMF*OBEEJUJPO UIFUIDQMBTNBDPO DFOUSBUJPOTBSFDPOTJEFSFEDPNQBSBCMF*OUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMNBYJ NVNUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPOTPGOHNMXFSFGPVOEUXPNJOVUFTBGUFS TUBSUJOHTNPLJOH5IFTF¾OEJOHBSFSPVHIMZDPNQBSBCMFXJUIUIFQMBTNB UIDDPODFOUSBUJPOTVTJOHUIFTBNFNFUIPEPMPHZBTUIJTTUVEZ 1IBS NBDPLJOFUJDNPEFMMJOHEBUBPGPVSQSFWJPVTTUVEZTVHHFTUBUIDQMBTNB DPODFOUSBUJPOPG¥OHNM UXPNJOVUFTBGUFSUIFTUBSUPGUIFJOIBMBUJPO  JGBTJOHMFEPTFPGNHUIDXPVMEIBWFCFFOBENJOJTUFSFE5IJTQMBTNB DPODFOUSBUJPOJTIJHIFSUIBOJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBM5IFQVG¾OHQSP DFEVSFTNBZFYQMBJOTPNFPGUIFEJGGFSFODFT*OPVSTUVEZUIDXBTJOIBMFE XJUIJONJOVUFTXIJMFJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMQVGGTXFSFUBLFOXJUI TFDPOETJOUFSWBMT XIJMFEJTUSJCVUJPOQSPDFTTFTXIFSFBMSFBEZHPJOHPO *OBEEJUJPO TNPLJOHNBSJKVBOBFOBCMFTFYQFSJFODFETVCKFDUTUPJO¿VFODF UIFJSUPUBMBENJOJTUFSFEUIDEPTF XJUIUIFBJNPGBDIJFWJOHUIFFYQFDUFE BOEEFTJSFETVCKFDUJWFFGGFDUT4VCKFDUTXIPXFSFUSFBUFEXJUIUIFDCBO UBHPOJTUNBZIBWFUSJFEUPBDIJFWFUIFFYQFDUFEµIJHIGFFMJOHµ CZJOIBMJOH EFFQFS PS MPOHFS ° EFTQJUF FGGPSUT UP NBJOUBJO B TUBOEBSEJ[FE JOIBMBUJPO. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(59) NFUIPE*OUIFQSFTFOUTUVEZBWBMJEBUFEBOENVDINPSFQSFDJTFNPEFPG QVSFUIDBENJOJTUSBUJPOXBTVTFEXJUIB¾YFEEPTFPGUID BOEBMMTVC KFDUTXFSFJOTUSVDUFEUPGVMMZJOIBMFUIFDPOUFOUTPGUIFCBMMPPOUISPVHIB WBMWFUIBUBWPJEFEESVHMFBLBHF.PSFPWFS NBSJKVBOBDJHBSFUUFTDPOUBJOB NJYUVSFPGQTZDIPBDUJWFDPNQPVOET XIJDIJODPNCJOBUJPONBZDPOUSJCVUF EJGGFSFOUMZUPUIFQTZDIPMPHJDBMBOEQIZTJDBMFGGFDUTPGNBSJKVBOB*GOPU BMMFGGFDUTPGNBSJKVBOBBSFFTUBCMJTIFECZBDUJWBUJPOPGDCSFDFQUPST UIJT DPVMEFYQMBJOXIZOPUBMMFGGFDUTXFSFJOIJCJUFEJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFU BM"MTP SJNPOBCBOUBOEBWFCFMPOHUPEJGGFSFOUDIFNJDBMTFSJFT BOE UIFJSSFDFQUPSFG¾DBDZDBOOPUCFEJSFDUMZDPNQBSFEEVFUPMBDLPGQVCMJTIFE QSFDMJOJDBMEBUB*OUIFGVUVSF BQSFEJDUJPOPGUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFEPTFT NBZCFQPTTJCMF XIFOUIFJOIJCJUPSZFGGFDUTPOUIDIBWFCFFOFTUBCMJTIFE GPSEJGGFSFOUDCBOUBHPOJTUTXJUIFTUBCMJTIFEUIFSBQFVUJDEPTFT*OBEEJ UJPO UIDQMBTNBDPODFOUSBUJPOTBOEQLQENPEFMMJOHBSFOFFEFEUPGVMMZ VOEFSTUBOEUIFSFMBUJPOTIJQCFUXFFOMFWFMTPGDCBOUBHPOJTUTBOETIJGUTJO UIFDPODFOUSBUJPOFGGFDUDVSWFTGPSUID  5IFUIFSBQFVUJDJOEJDBUJPOTGPSDCBOUBHPOJTUTMJLFBOYJFUZBOETDIJ[P QISFOJBBSFQBSUMZCBTFEPOUIFXFMMLOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJT*ODPOUSBTUUP UIFQMFBTBOUFGGFDUTPGSFMBYBUJPOBOENJMEFVQIPSJBTFFOBGUFSSFDSFBUJPOBM DBOOBCJTVTF IJHIEPTFTPGUIDNBZJOEVDFVOUPXBSEQTZDIJBUSJD BOYJFUZ  EFSFBMJTBUJPO  IBMMVDJOBUJPOT  BMUFSFE CPEZ QFSDFQUJPO  BOE QTZDIPUSPQJD GFFMJOHIJHI FGGFDUT*OUIJTTUVEZXFEFNPOTUSBUFEUIBUDCBOUBHP OJTUTBSFBCMFUPBOUBHPOJ[FUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDPNQPTJUFWBT#PX EMFTDBMFT´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ XIJDINBZSFQSFTFOUBTQFDUT PGDCNFEJBUFEQTZDIPTJT$IBOHFTJOUIF´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUB NJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIF TVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT5IF´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBU EPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ5IJTNBZJOEJDBUFUIBUDCBOUBHPOJTUNBZ CFIFMQGVMJOUIFUSFBUNFOUPGQTZDIPTJT4JODFDBOOBCJTFGGFDUTBSFVTFEUP JOTQJSFQPUFOUJBMJOEJDBUJPOTGPSDCBOUBHPOJTUT SFWFSTBMPGUIDJOEVDFE FGGFDUTPOTVCKFDUJWFBOEQTZDIPUSPQJDNFBTVSFNFOUTDPVMEQSPWJEFVTFGVM JOGPSNBUJPODPODFSOJOHUIFTFJOEJDBUJPOTBOEUIFUIFSBQFVUJDEPTFT5IJT DPVMEBMTPCFUIFDBTFGPSPUIFSUIDJOEVDFEFGGFDUT GPSFYBNQMFPONFN PSZPSGFFEJOHCFIBWJPVS )PXFWFS POFDMJOJDBMTUVEZXBTQFSGPSNFE JOQBUJFOUTXJUITDIJ[PQISFOJBPSTDIJ[PBGGFDUJWFEJTPSEFSJOXIJDISJNPOB CBOUTIPXFEOPEJGGFSFODFGSPNQMBDFCPPOBOZPGUIFQTZDIJBUSJDPVUDPNFT NFBTVSFTSF¿FDUJOHBOUJQTZDIPUJDFGGFDUT  *OTVNNBSZ UIJTTUVEZEFNPOTUSBUFTBVTFGVMNFUIPEGPSTUVEZJOHUIF DFOUSBMOFSWPVTTZTUFNFGGFDUTPGDCBOUBHPOJTUT XIJDICZUIFNTFMWFTBSF EFWPJEPGNFBTVSBCMFBDVUFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTBWFQFOFUSBUFT UIFCSBJOBOEBOUBHPOJ[FTUIDJOEVDFEFGGFDUTXJUIEPTFTBUPSBCPWF NH XJUI IJHI SBUJPT PG JOIJCJUJPO -PXFS EPTFT PG BWF NBZ TVG¾DF UP TVQQSFTTFOEPDBOOBCJOPJEBDUJWJUZBOENBZBMTPCFTVG¾DJFOUGPSUIFSBQFV UJDBDUJWJUZ CVUUIJTSFRVJSFTDPO¾SNBUJPOGSPNDMJOJDBMUSJBMT. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(60) 'JHVSF. $IFNJDBMTUSVDUVSFPGUIFDCBOUBHPOJTUBWF. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGQMBTNBBWFDPODFOUSBUJPOUJNFQSP ¾MFTBWFBENJOJTUSBUJPOBU5UIDWFIJDMFBENJOJTUSBUJPO 5  BOEIPVST. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(61) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGIFBSUSBUF 1MBDFCP BWFBENJOJTUSB UJPOBU5UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST "SSPXTJOEJDBUFESVHBENJOJTUSBUJPO. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGGFFMJOHIJHIUJNFQSP¾MFTXJUI $*BTFSSPSCBST 1MBDFCP BWFBENJOJTUSBUJPOBU5UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVSTNHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVST"SSPXTJOEJDBUFESVH BENJOJTUSBUJPO. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(62) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµUJNFQSP¾MFTXJUI $*BTFSSPSCBST 1MBDFCP BWFBENJOJTUSBUJPOBU5 UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVSTNHBU5 IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST"SSPXTJOEJDBUF ESVHBENJOJTUSBUJPO. 5BCMF. 4UVEZEFTJHO5IFPSEFSPGBWFXBTSBOEPNJ[FEBDSPTTTUVEZ EBZT*GBTVCKFDUXBTSBOEPNJ[FEUPSFDFJWFSJTJOHEPTFTPGUID JOTUFBEPGQMBDFCP UIFPSEFSPGUIFUIDEPTFTXBT¾YFEPOFBDI TUVEZEBZ NH NH NHBOENH  0SBM. *OUSBQVMNPOBSZ. . . . . . "7& PSPSNH  PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(63) 5BCMF. &GGFDUTPGBWFPOUIDJOEVDFEFGGFDUTFTUJNBUFTPGUIF JOIJCJUJPOSBUJPTXJUI$*BUUIDQFBLFGGFDU5IFJOIJCJUJPO SBUJPTBSFDBMDVMBUFEXJUIUIFGPMMPXJOHGPSNVMB< BWF

(64) UID   QMBDFCPBWF

(65) UID >< QMBDFCPBWF

(66) UIDWFIJDMF  QMBDFCPBWF

(67) UID >'PSGVSUIFSEFUBJMTTFFBOBMZTFTTFDUJPO PGUIFNFUIPET *OIJCJUJPOSBUJPT NH"7&. NH"7&. NH"7&.   .   .   . &&(1[0[EFMUB.   .   .   . &&(1[0[UIFUB.   .   .   . &&(1[0[CFUB.   .   .   . &&('[$[CFUB.   .   .   . #PEZTXBZ.   .   .   . 7"4BMFSUOFTT.   .   .   . 7"4GFFMJOHIJHI.   .   .   . *OUFSOBMQFSDFQUJPO.   .   .   . &YUFSOBMQFSDFQUJPO.   .   .   . )FBSUSBUF. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(68) SFGFSFODFT . $PPQFS4+&OEPDBOOBCJOPJETBOEGPPEDPO TVNQUJPODPNQBSJTPOTXJUICFO[PEJB[FQJOF BOEPQJPJEQBMBUBCJMJUZEFQFOEFOUBQQFUJUF &VS+1IBSNBDPM  7BO(BBM-' 3JTTBOFO" 4DIFFO"+ ;JFHMFS 0 3PTTOFS4&GGFDUPGSJNPOBCBOUPOXFJHIU SFEVDUJPOBOEDBSEJPWBTDVMBSSJTL"VUIPSTµ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¾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°JOTJHIUJOUPJUT NFDIBOJTNTPGBDUJPOBOEBUPPMGPSDMJOJDBM SFTFBSDIBOEEFWFMPQNFOUPGDBOOBCJOPJET BDDFQUFECZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ "VHVTU  $IPJ:) )B[FLBNQ" 1FMUFOCVSH-PPNBO ". 'SFEFSJDI. &SLFMFOT$ -FGFCFS"8  7FSQPPSUF3ONSBTTJHONFOUTPGUIFNBKPS DBOOBCJOPJETBOEDBOOBCJ¿BWPOPJETJTPMBUFE GSPN¿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µ4PV[B%$ 1FSSZ& .BD%PVHBMM- "N NFSNBO: $PPQFS5 8V:5 #SBMFZ( (VF PSHVJFWB3 ,SZTUBM+)5IF1TZDIPUPNJNFUJD &GGFDUTPG*OUSBWFOPVT%FMUB5FUSBIZESPDBO OBCJOPMJO)FBMUIZ*OEJWJEVBMT*NQMJDBUJPOTGPS 1TZDIPTJT/FVSPQTZDIPQIBSNBDPMPHZ   /BFG. 3VTTNBOO4 1FUFSTFO'FMJY4 #SFO OFJTFO3%FWFMPQNFOUBOEQIBSNBDPLJOFUJD DIBSBDUFSJ[BUJPOPGQVMNPOBMBOEJOUSBWFOPVT EFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID JOIV NBOT+1IBSN4DJ  %µ4PV[B%$ "CJ4BBC8. .BEPOJDL4  'PSTFMJVT#JFMFO, %PFSTDI" #SBMFZ( (VF PSHVJFWB3 $PPQFS5# ,SZTUBM+)%FMUB UFUSBIZESPDBOOBCJOPMFGGFDUTJOTDIJ[PQISFOJB JNQMJDBUJPOTGPSDPHOJUJPO QTZDIPTJT BOE BEEJDUJPO#JPM1TZDIJBUSZ  'SJFE1" 8BULJOTPO# (SBZ3/FVSPDPHOJUJWF DPOTFRVFODFTPGNBSJIVBOBBDPNQBSJTPO XJUIQSFESVHQFSGPSNBODF/FVSPUPYJDPM 5FSBUPM. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.

(70) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.

(71)

Referenties

GERELATEERDE DOCUMENTEN

Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded

3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS

5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH

5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG

JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT

QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO

TVCKFDUT 5XFOUZPOFNBMFIFBMUIZWPMVOUFFSTXFSFTDSFFOFEBOEGPVOEUPCFIFBMUIZ EFUFSNJOFE GSPN NFEJDBM IJTUPSZ QIZTJDBM FYBNJOBUJPO MBCPSBUPSZ BOE VSJOF TDSFFOT BOE FMFDUSPDBSEJPHSBQIZ

TVCKFDUT0OMZUIFTMPXJOGVTJPOPG0SHQSPEVDFEQTZDIPMPHJDBMBE WFSTFFGGFDUT TPUIJTXBTVOSFMBUFEUPBSBQJEJODSFBTFJOQMBTNB PSCSBJO