Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
Hele tekst
(2) *OIJCJUJPOPGUID JOEVDFEFGGFDUTPOUIF DFOUSBMOFSWPVTTZTUFN BOEIFBSUSBUFCZBOPWFM DCSFDFQUPSBOUBHPOJTU BWF. -;VVSNBO $3PZ 3$4DIPFNBLFS ("TTFU ""NBUTBMFI -(VJNBFSFT +-1JORVJFS "'$PIFO +."WBO(FSWFO $FOUSFGPS)VNBO%SVH3FTFBSDI -FJEFO 5IF/FUIFSMBOET 4BOP¾BWFOUJT 3FDIFSDIF%nWFMPQQFNFOU 1BSJT 'SBODF.
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¾OJUZGPSUIFDC SFDFQUPS 'JHVSF "DUJWBUJPOPGDCSFDFQUPSTCZFOEPHFOPVTDBOOBCJOPJET TVDIBTBOBOEBNJEF TUJNVMBUFTFBUJOHCFIBWJPS3JNPOBCBOU TS JT UIF¾STUDCBOUBHPOJTUEFWFMPQFEGPSUIFUSFBUNFOUPGPCFTJUZ *OBEEJ UJPO DCSFDFQUPSBOUBHPOJTUTNBZBMTPCFVTFGVMJOUIFUSFBUNFOUPGTNPL JOHDFTTBUJPO DPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµTEJTFBTFBOETDIJ[P QISFOJBBOEGPSUIFUSFBUNFOUPGBEWBODFE1BSLJOTPOµTEJTFBTF %FTQJUFUIFFNFSHFODFPGQPUFOUJBMOFXJOEJDBUJPOTGPSDCBHPOJTUTPS BOUBHPOJTUT UIF QIZTJPMPHJDBM SPMF PG UIF DBOOBCJOPJE TZTUFN JT TUJMM OPU DMFBS/PSFQSPEVDJCMFTVCKFDUJWFPSPCKFDUJWFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTPO UIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNIBWFCFFOSFQPSUFEPSDPVMECFPCTFSWFEBGUFS BENJOJTUSBUJPO PG DC BOUBHPOJTUT "T B SFTVMU OP EJSFDU QIBSNBDPEZ OBNJDQBSBNFUFSTIBWFZFUCFFOJEFOUJ¾FEUIBUTIPXCSBJOQFOFUSBUJPOPS DBOOBCJOPJEBOUBHPOJTNJOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFN DOT 8JUIPVUBOZ QIBSNBDPEZOBNJDUFTUTUIBUBSFBCMFUPEJSFDUMZEFNPOTUSBUFBOFGGFDUPG BWFJOIVNBOT UIFQSFEJDUJPOPGUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFBOETBGFEPTFT GPSFBSMZQBUJFOUTUVEJFTXPVMEDPNQMFUFMZSFMZPOQSFDMJOJDBMQIBSNBDPMPHJ DBMBOEEJTFBTFNPEFMT BOEPONBYJNVNUPMFSBCJMJUZJOIFBMUIZTVCKFDUT *OQSJODJQMF UXPSFTFBSDITUSBUFHJFTDBOCFVTFEUPTIPXXIFUIFSBDC BOUBHPOJTU BDUVBMMZ EJTQMBZT JUT FYQFDUFE QIBSNBDPMPHJDBM BDUJWJUZ JO UIF CSBJO BOEUPFTUBCMJTIUIFUJNFFGGFDUQSP¾MFPGFOEPDBOOBCJOPJEJOIJCJ UJPO BU B HJWFO EPTF 1PTJUSPO &NJTTJPO 5PNPHSBQIZ QFU TDBO DBO CF B VTFGVMNFUIPEUPTUVEZSFDFQUPSPDDVQBODZ3FDFOUMZ BWBMJEBUFEQFUMJH BOEGPSUIFDCSFDFQUPSTIPXFEJOIJCJUJPOPGDCSFDFQUPSTJOUIFIVNBO CSBJO)PXFWFS UIFMFWFMPGSFDFQUPSPDDVQBODZCZUIFDCBOUBHPOJTUSF RVJSFEUPPCUBJOUIFSBQFVUJDFG¾DBDZJTVOLOPXO BOESFDFQUPSCJOEJOHEPFT OPUFRVBMBOUBHPOJTN'VODUJPOBMDCJOIJCJUJPODBOCFEFNPOTUSBUFECZ TIPXJOHBOUBHPOJTNPGUIFFGGFDUTPGBOFYUFSOBMMZBENJOJTUFSFEDCDC BHPOJTUMJLFEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID UIFQTZDIPBDUJWFJOHSFEJ. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(4) FOUPGDBOOBCJT*OIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTDPO¾SNTUIBUUIFESVH QFOFUSBUFTUIFCSBJO BOEUIBUJUCFIBWFTMJLFBDCBOUBHPOJTUJOIVNBOT 5IJTJTVTFGVMJOGPSNBUJPOGPSUIFEFWFMPQNFOUPGBOPWFMDPNQPVOE CVU JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNEPFTOPU CZJUTFMGQSFDMVEFUIFQPTTJCJMJUZPGFYDFTTJWFJOIJCJUJPOPGDCTZTUFNTUIBU BSFOPUJOWPMWFEJOUIFEJTFBTFCVUNBZCFOFFEFEGPSOPSNBMGVODUJPOJOH )JHIEPTFTPGBOBHPOJTUSFRVJSFIJHIFSEPTFTPGBOBOUBHPOJTUFYUFSOBMDC TUJNVMBUJPOCZUIDNBZFYDFFEUIFBDUJWJUZPGUIFFOEPDBOOBCJOPJETZTUFN FWFOVOEFSQBUIPQIZTJPMPHJDBMDPOEJUJPOTBOEUIFQIBSNBDPEZOBNJDFG GFDUTJOEVDFECZUIDNBZOPUCFSFQSFTFOUBUJWFPGDBOOBCJOPJETZTUFNTUIBU BSFSFMBUFEUPUIFEJTFBTFPSUPUIFSBQFVUJDFG¾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°DN BOELH SBOHF° LH .FBOCNJXBT SBOHF° "MMTVCKFDUTXFSFGBNJMJBSXJUI UIFFGGFDUTPGDBOOBCJTXJUIBOBWFSBHFVTFPGMFTTUIBOPODFBXFFL'JG. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(5) UFFOTVCKFDUTVTFEDBOOBCJTPODFBXFFL UXPTVCKFDUTVTFEJUUISFFUJNFT BNPOUI FMFWFOTVCKFDUTUXJDFBNPOUI ¾WFTVCKFDUTPODFBNPOUIBOE UISFF TVCKFDUT VTFE DBOOBCJT MFTT UIBO PODF B NPOUI "MM VSJOBSZ ESVH TDSFFOT 0OF4UFQ *OTUSVDIFNJF 5IF/FUIFSMBOET JODMVEJOHUID XFSF OFHBUJWFBUTDSFFOJOHBOEBUCBTFMJOFPOBMMTUVEZEBZT4VCKFDUTSFGSBJOFE GSPNTNPLJOHBOEVTFPGDPGGFFBOEUFBPOTUVEZEBZT4VCKFDUTXIPBENJU UFEUPFYQFDUJOHXJUIESBXBMTZNQUPNT FHIFBEBDIF JGUIFZEJEOPUVTF UIFTFQSPEVDUGPSBEBZXFSFFYDMVEFEGSPNUIFTUVEZ5XFOUZ¾WFTVCKFDUT DPNQMFUFEUIFTUVEZ&MFWFO EJTDPOUJOVFEGSPNUIFTUVEZ4JYTVC KFDUTEJTDPOUJOVFECFDBVTFUIFZEJEOPUXJTIUPDPOUJOVF TVCKFDUTEJEOPU TIPXVQGPSUIFOFYUTUVEZQFSJPEBOEXFSFMPTUUPGPMMPXVQ0OFTVCKFDU EJTDPOUJOVFECFDBVTFPGBOBEWFSTFFWFOU EJBSSIPFB 5IFQSJNBSZSFBTPO GPSEJTDPOUJOVBUJPOXBTUIBUTVCKFDUTDPOTJEFSFEUIFTUVEZQSPDFEVSFTUP CFUPPCVSEFOTPNF USFBUNFOUT UIDXBTQVSJ¾FEBDDPSEJOHUPHNQDPNQMJBOUQSPDFEVSFT 'BSNBMZTFCW ;BBOEBN 5IF/FUIFSMBOET GSPNUIF¿PXFSTPG$BOOBCJTTBUJWBHSPXOVOEFS (PPE"HSJDVMUVSBM1SBDUJDF #FESPDBOCW.FEJDJOBM$BOOBCJT 7FFOEBN 5IF /FUIFSMBOET &BDIEPTF PSNH PGUID QVSJUZCZIQMD HD XBTEJTTPMWFEJO-WPMBMDPIPMUIDXBTTUPSFEJOUIFEBSLBU $JONMBNCFSHMBTTWJBMTDPOUBJOJOHBUF¿POTDSFXDBQTFDVSFEXJUI 1BSB¾MNUPNJOJNJ[FFWBQPSBUJPO4UBCJMJUZEBUBPGUIFUIDTPMVUJPOEFN POTUSBUFTUBCJMJUZPGBUMFBTUNPOUIT5IFTPMWFOUXBTVTFEBTQMBDFCP 0OFBDITUVEZEBZBTJOHMFPSBMEPTFPGBWF PSNH PS NBUDIJOHQMBDFCPXBTBENJOJTUFSFEJOGFEDPOEJUJPO TUBOEBSEJ[FE,DBM CSFBLGBTU BTTPGUDBQTVMFT5IFBENJOJTUSBUJPOPGUIDXBTTUBSUFEIPVST BGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIFDCBOUBHPOJTU 5BCMF 5IJTEFMBZXBTCBTFEPO NBYJNVNBWFQMBTNBDPODFOUSBUJPOTJOIFBMUIZTVCKFDUTJOUIFXJOEPX CFUXFFOBOEIPVSTBGUFSBWFBENJOJTUSBUJPOBOEPOCSBJOQIBSNB DPLJOFUJDTJOBOJNBMT*OUIFTBNFUJNFGSBNFSFQFBUFEUIDBENJOJTUSBUJPO XBTQFSGPSNFE 'PVS¾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
(6) 5IFTUVEZIBEBQBSUJBMDSPTTPWFSEFTJHO XIFSFFBDITVCKFDUSFDFJWFEGPVS PVUPGUIFTJYBWBJMBCMFUSFBUNFOUDPNCJOBUJPOT5IJTQBSUJBMDSPTTPWFSEF TJHOXBTDIPTFOUPBWPJEBIJHIESPQPVUSBUFEVFUPBMPOHTUVEZEVSBUJPO 5IFUSFBUNFOUDPNCJOBUJPO´QMBDFCPBWF
(7) UIDWFIJDMFµXBTVTFEBTB OFHBUJWFDPOUSPMBOE´QMBDFCPBWF
(8) UIDµBTQPTJUJWFDPOUSPM"MMUISFF TJOHMFBWFEPTFT BOENH XFSFBENJOJTUFSFEJODPNCJOB UJPOXJUIUIFSJTJOHEPTFTPGUID0OMZUIFIJHIFTUEPTFPGBWFNH XBTBENJOJTUFSFEJODPNCJOBUJPOXJUI´UIDWFIJDMFµ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¾STUTUVEZQFSJPE1IBSNBDPEZOBNJDBTTFTTNFOUXBTQFSGPSNFE JOBRVJFUBOEUFNQFSBUVSFDPOUSPMMFESPPNXJUITUBOEBSEJTFEJMMVNJOBUJPO XJUIPOMZPOFTVCKFDUQFSTFTTJPOJOUIFTBNFSPPN"MMUFTUTXFSFNFBTVSFE UXJDFQSFEPTFBOEPCUBJOFEGSFRVFOUMZBU¾YFEUJNFQPJOUTBGUFSBWF BENJOJTUSBUJPO 5 BOE BGUFS FBDI DPOTFDVUJWF UID EPTF 3FMBUJWF UP BWFBENJOJTUSBUJPOIFBSUSBUFXBTNFBTVSFEBUBOENJOVUFTQPTU UJNFQPJOUT BOEIPVSTBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT BOEIPVSTBOEBOENJOVUFTQPTUUJNFQPJOUT BOE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
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¾YFEXJUIDPMMPEJPOBU'[ GSPOUBM $[ DFOUSBM 1[ QBSJFUBM BOE0[ PDDJQJUBM QPTJUJPOT XJUIUIFTBNFDPN NPOHSPVOEFMFDUSPEFBTGPSUIFFZFNPWFNFOUSFHJTUSBUJPO JOUFSOBUJPOBM TZTUFN 5IFFMFDUSPEFSFTJTUBODFTXBTLFQUCFMPXL0INFFHTJH OBMTXFSFPCUBJOFEGSPNMFBET'[$[BOE1[0[BOEBTFQBSBUFDIBOOFMUP SFDPSEFZFNPWFNFOUT GPSBSUFGBDUT 5IFTJHOBMTXFSFBNQMJ¾FECZVTFPG B(SBTT5FMFGBDUPS GFCC BOEBMUTFSJFT"NQMJ¾FS4ZTUFNT (SBTT 5FMFGBDUPS #SBJOUSFF VTB XJUIBUJNFDPOTUBOUPGTFDPOETBOEBMPX QBTT ¾MUFS BU )[ %BUB DPMMFDUJPO BOE BOBMZTJT XFSF QFSGPSNFE VTJOH BWBMJEBUFE4QJLFTDSJQU $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT%FTJHO $BNCSJEHF VL 1FSTFTTJPOFJHIUDPOTFDVUJWFCMPDLTPGFJHIUTFDPOETXFSFSFDPSEFE5IF TJHOBMXBTBEDPOWFSUFEVTJOHBDFE1PXFS $BNCSJEHF&MFDUSPOJDT %FTJHO $BNCSJEHF VL %BUBCMPDLTDPOUBJOJOHBSUFGBDUTXFSFJEFOUJ¾FE CZWJTVBMJOTQFDUJPOBOEUIFTFXFSFFYDMVEFEGSPNBOBMZTJT'PSFBDIMFBE GBTU 'PVSJFS USBOTGPSN BOBMZTJT XBT QFSGPSNFE UP PCUBJO UIF TVN PG BN QMJUVEFTJOUIFEFMUB )[ UIFUB )[ BMQIB )[ BOE CFUB )[ GSFRVFODZSBOHFT0VUDPNFQBSBNFUFSTXFSFUIFTRVBSF SPPUPGUIFUPUBMQPXFSJOFBDICBOEGPSFBDIMFBE CPEZTXBZ 1PTUVSBM TUBCJMJUZ XBT NFBTVSFE XJUI B TUSJOH BUUBDIFE UP UIF XBJTU DPO OFDUFEUPBNFBTVSFNFOUEFWJDF"MMCPEZNPWFNFOUTJOUIFBOUFSPQPT UFSJPSEJSFDUJPOPWFSBQFSJPEPGNJOVUFTXFSFJOUFHSBUFEBOEFYQSFTTFE BTNNTXBZPOBEJHJUBMEJTQMBZ4VCKFDUTXFSFSFRVJSFEUPLFFQUIFJSFZFT. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(10) DMPTFEBOEOPUBMMPXFEUPUBMLEVSJOHUIFNFBTVSFNFOU BOEXFSFBTLFEUP XFBSUIFTBNFDPNGPSUBCMFMPXIFFMFETIPFTEVSJOHBMMNFBTVSFNFOUT. WJTVBMBOBMPHVFTDBMFT WBT. 'SPN UIF WJTVBM BOBMPHVF TDBMFT BT PSJHJOBMMZ EFTDSJCFE CZ /PSSJT JUFNT UISFFGBDUPSTDBOCFEFSJWFE BTEFTDSJCFECZ#POEBOE-BEFS DPS SFTQPOEJOHUPBMFSUOFTT DPOUFOUFEOFTTBOEDBMNOFTT*ODSFBTFETDPSFTPG UIFTFTDBMFTJOEJDBUFFOIBODFETVCKFDUJWFGFFMJOHTPGBMFSUOFTT DPOUFOUFE OFTT JOHFOFSBM BOEDBMNOFTT1TZDIFEFMJDFGGFDUTXFSFNPOJUPSFECZBO BEBQUFEWFSTJPOPGUIFWJTVBMBOBMPHVFTDBMFT JUFNT PSJHJOBMMZEFTDSJCFE CZ #PXEMF FU BM 'SPN UIF #PXEMF TDBMF UXP DPNQPTJUF TDBMFT DPVME CF JEFOUJ¾FE DPSSFTQPOEJOHUP´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ UXPTFQB SBUF NPEBMJUJFT PG QTZDIFEFMJD FGGFDUT ´&YUFSOBM QFSDFQUJPOµ SF¿FDUT B NJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIF TVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT*UJTDBMDVMBUFEBTUIFBWFSBHF BGUFSMPHUSBOTGPSNB UJPO
(11) PGUIFGPMMPXJOHWBTTDPSFTDIBOHJOHPGCPEZQBSUT DIBOHFTPGTVS SPVOEJOHT BMUFSFEQBTTJOHPGUJNF EJG¾DVMUZDPOUSPMMJOHUIPVHIUT DIBOHFT JODPMPVSJOUFOTJUZBOEDIBOHFTJOTPVOEJOUFOTJUZ5IF´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ SF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBUEPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ BOEJTDPNQPTFE PGGFFMJOHTPGVOSFBMJUZ IFBSJOHWPJDFTTPVOET UIJOHTIBWFBTQFDJ¾DQBS UJDVMBSNFBOJOH QBSBOPJBBOEGFFMJOHBOYJPVT*OBEEJUJPOUPUIFTFTDBMFT WBTIJHIXBTBTTFTTFE. BOBMZTJT QIBSNBDPLJOFUJDT 5IF5VCVMFOU'MPX$ISPNBUPHSBQIZ.BTT4QFDUSPNFUSZ.BTT4QFDUSPNF USZ UGDNTNT XBTBWBMJEBUFENFUIPEUPBOBMZTFQMBTNBBWFDPODFO USBUJPOT5IFWBMJEBUJPOPGUIJTNFUIPEJODMVEFEFWBMVBUJPOPGTFMFDUJWJUZGPS BWF*OFBDISVOTUBOEBSET LOPXOBNPVOUPGBWF XFSFJODMVEFE BGUFSFWFSZUFOTBNQMFT5IFMJNJUPGRVBOUJ¾DBUJPOXBTOHN-5IFJOUSB BTTBZDPFG¾DJFOUPGWBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOE5IFJOUFSBTTBZDPFG ¾DJFOUPGWBSJBUJPOXBTCFUXFFOBOEBWFQMBTNBQIBSNBDPLJ OFUJDQBSBNFUFST UNBY $NBY BVD XFSFEFUFSNJOFEVTJOHOPODPN QBSUNFOUBMBOBMZTJTGSPNUIFJOEJWJEVBMQMBTNBDPODFOUSBUJPOUJNFQSP¾MFT QIBSNBDPEZOBNJDT "MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFTVNNBSJ[FECZUSFBUNFOUBOEUJNF BOE XFSF QSFTFOUFE HSBQIJDBMMZ BT NFBO PWFS UJNF XJUI TUBOEBSE EFWJB UJPOBTFSSPSCBST"MMQIBSNBDPEZOBNJDFOEQPJOUTXFSFBOBMZ[FECZNJYFE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(12) NPEFMSFQFBUFENFBTVSFNFOUBOBMZTFTPGWBSJBODF VTJOHTBTQSPDNJYFE TBT GPS 8JOEPXT 7 TBT *OTUJUVUF *OD $BSZ OD VTB XJUI USFBUNFOU QFSJPE UJNFBOEUSFBUNFOUCZUJNFBT¾YFEFGGFDUT XJUITVCKFDUBOETVC KFDUCZUSFBUNFOUBTSBOEPNFGGFDU BOEXJUIUIFBWFSBHFCBTFMJOFWBMVFBT DPWBSJBUFFFHXFSFBOBMZ[FEBTUIFOBUVSBMMPHBSJUINPGUIFTRVBSFSPPUPG FBDIGSFRVFODZSBOHF CPEZTXBZBTOBUVSBMMPHBSJUINPGCPEZTXBZBOE WBT#PXEMFBTOBUVSBMMPHBSJUINPG TDPSF
(13) GPSFBDIJOEJWJEVBMJUFN 5IFFGGFDUPGUIDBMPOFXBTFTUJNBUFECZDPNQBSJOHUIFFGGFDUPG´QMB DFCPBWF
(14) UIDWFIJDMFµXJUIUIFFGGFDUPG´QMBDFCPBWF
(15) UIDµ5IF QFBLUIDFGGFDUXBTEF¾OFEBTUIFFGGFDUBGUFSUIFUIJSEJOIBMBUJPO UID NH VOUJMPOFIPVSBGUFSUIFGPVSUIJOIBMBUJPO UIDNH 5IFJOIJCJUPSZ FGGFDUPGBWFPOUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNQB SBNFUFSTBOEIFBSUSBUFXFSFFTUJNBUFEBUUIDQFBLFGGFDUCZ< BWF
(16) UID QMBDFCPBWF
(17) UID >< QMBDFCPBWF
(18) UIDWFIJDMF QMB DFCPBWF
(19) UID >5IFFGGFDUPGBWFNHBMPOFXBTFTUJNBUFECZ DPNQBSJOHUIFFGGFDUPG´QMBDFCPBWF
(20) UIDWFIJDMFµXJUIUIFFGGFDUPG ´BWFNH
(21) UIDWFIJDMFµGSPNBWFBENJOJTUSBUJPOVOUJMIPVST QPTUEPTF"MMDPOUSBTUTXFSFSFQPSUFEBMPOHXJUIDPO¾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¾WFPGUIFFOSPMMFETVCKFDUTJOUIFTUVEZDPNQMFUFEUIFTUVEZ "MMTVCKFDUTXFSFFWBMVBCMFGPSTBGFUZBOBMZTJTBOEXFSFJODMVEFEJOQL BOEQEBOBMZTJT JFDPNQMFUJOHBUMFBTUPOFUSFBUNFOUQFSJPE 5IFTVCKFDU XIPEJEOPUSFDFJWFUIFGPVSUIUIDEPTFPGNHIBEEFWJBUJOHDPODFOUSB UJPOBOEFGGFDUUJNFQSP¾MFTUIBUXPVMEIBWFEJTUPSUFEUIFBOBMZTFTPGUIF PWFSBMMSFTVMUT'PSUIJTTVCKFDU POMZUIFEBUBVQUPPOFIPVSBGUFSUIFUIJSE EPTFXFSFJODMVEFE. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(22) QIBSNBDPLJOFUJDT " OPOMJOFBS EPTF EFQFOEFOU JODSFBTF JO QMBTNB BWF DPODFOUSBUJPOT XBT PCTFSWFE XJUI NPEFSBUF UP IJHI JOUFSTVCKFDU WBSJBCJMJUZ XJUI IJHIFS WBSJBCJMJUZBUUIFNHEPTFPGBWF 'JHVSF /PTJHOJ¾DBOUEJGGFS FODFT XFSF PCTFSWFE CFUXFFO USFBUNFOU QFSJPET BOE UIFSFGPSF QIBSNB DPLJOFUJDQBSBNFUFSTXFSFBOBMZ[FEQFSUSFBUNFOU5IFUNBYXBTBSPVOE GPVSIPVSTGPSBMMEPTFTPGBWF&YQPTVSFUPBWFJODSFBTFEQSPQPS UJPOBMMZ CFUXFFO NH BOE NH )PXFWFS B GPME JODSFBTF JO $NBY BOEBGPMEJODSFBTFJOBVDXFSFPCTFSWFECFUXFFOBWFBOE NH5IFSFXBTOPFWJEFODFUIBUUIFQIBSNBDPLJOFUJDTPGBWFXBT JO¿VFODFECZUIFQSFTFODFPGUID 'JHVSF . QIBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUT IFBSUSBUF )FBSUSBUFJODSFBTFETJHOJ¾DBOUMZJOBEPTFEFQFOEBOUNBOOFSBGUFSUID BENJOJTUSBUJPO 'JHVSF 5IFBWFSBHFUIDQFBLFGGFDUDPOTJTUFEPGBOJO DSFBTFPGCFBUTQFSNJOVUF $*
(23)
(24) CQN $PBENJOJTUSBUJPOPG BWF BOENHTJHOJ¾DBOUMZJOIJCJUFEUIDJOEVDFEFGGFDUT 'JH VSF 5IFJOIJCJUJPOSBUJPTBSFQSFTFOUFEJO5BCMF/PDIBOHFTJOIFBSU SBUFXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH
(25) UIDWFIJDMF DPNQBSFEUPQMBDFCP
(26) UIDWFIJDMF FMFDUSPFODFQIBMPHSBQIZ FFH. "U UIF QFBL UID FGGFDU UIF QPXFS PG EFMUB $* UIFUB $* BOECFUBBDUJWJUZ $* EFDSFBTFE JOUIF1[0[SFHJPOJODPNQBSJTPOXJUIUIDWFIJDMF 5BCMF /PDIBOHFT XFSFGPVOEJOBMQIBBDUJWJUZ*OUIF'[$[SFHJPO POMZBEFDSFBTFJOCFUB BDUJWJUZ $* XBTTFFO 5BCMF *OIJCJUJPOPGUIDJOEVDFE FGGFDUT CZ BWF XBT PCTFSWFE PO EJGGFSFOU FFH QBSBNFUFST 5BCMF "GUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH
(27) UIDWFIJDMF BOJODSFBTFJOUIF QPXFSPG'[$[CFUBBDUJWJUZ
(28) $*
(29)
(30) BOE'[$[EFMUBBDUJWJUZ
(31) $*
(32)
(33) XBTPCTFSWFEJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF
(34) UIDWFIJDMF CPEZTXBZ UID BMPOF JODSFBTFE CPEZ TXBZ JO B EPTFSFMBUFE NBOOFS JO DPNQBSJTPO XJUIUIDWFIJDMF"UUIFQFBLUIDFGGFDUUIFJODSFBTFBDDVNVMBUFEUP
(35) $*
(36)
(37) 4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUT POCPEZTXBZXBTPCTFSWFEBGUFSDPBENJOJTUSBUJPOPGBWF BOE. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(38) NH 5BCMF "ENJOJTUSBUJPOPGBWFNH
(39) UIDWFIJDMFEJEOPU DIBOHFCPEZTXBZJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF
(40) UIDWFIJDMF TVCKFDUJWFFGGFDUTCZWJTVBMBOBMPHVFTDBMFT UIDBMPOFEFDSFBTFEWBT´BMFSUOFTTµJOBEPTFSFMBUFENBOOFSJODPNQBSJ TPOXJUIUIDWFIJDMF5IFEFDSFBTFBDDVNVMBUFEUPNN $* BU UIF QFBL UID FGGFDU 4UBUJTUJDBMMZ TJHOJ¾DBOU JOIJCJUJPO PG UIDJOEVDFE DIBOHFT PO WBT BMFSUOFTT XFSF TFFO BGUFS DPBENJOJTUSBUJPO PG BMM EPTFT PGBWF 5BCMF 'PSUIJTQBSBNFUFSBTUBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUEPTFEF QFOEFOU FGGFDU PG BWF XBT PCTFSWFE "ENJOJTUSBUJPO PG BWF NH
(41) UIDWFIJDMFEJEOPUDIBOHFWBTBMFSUOFTTJODPNQBSJTPOUPQMBDFCP BWF
(42) UIDWFIJDMF /PTJHOJ¾DBOUDIBOHFTJOWBTDBMNOFTTXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSB UJPOPGBWFPSUID OFJUIFSBMPOFOPSJODPNCJOBUJPO"TMJHIUEFDSFBTF XBTTFFOJOWBTDPOUFOUFEOFTTBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGUIDBMPOF NN $* DPNQBSFEUPJODPNQBSJTPOUPUIDWFIJDMF/PDIBOHFTJO WBTDPOUFOUFEOFTTXFSFPCTFSWFEBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGBWFNH BMPOFPSJODPNCJOBUJPOXJUIUID WBT´GFFMJOHIJHIµ 'JHVSF JTPOFPGUIFNPTUSFTQPOTJWFTDBMFTUPUIF FGGFDUTPGUIDUIDBMPOFJODSFBTFEWBT´GFFMJOHIJHIµ
(43) 6$*
(44)
(45) BUUIFQFBLUIDFGGFDUJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF
(46) UIDWFIJ DMF$PBENJOJTUSBUJPOPGBWF BOENHJOIJCJUFEUIDJOEVDFE FGGFDUT 5BCMF BOE 'JHVSF . "ENJOJTUSBUJPO PG BWF BMPOF EJE OPU DIBOHFWBTGFFMJOHIJHIJODPNQBSJTPOUPQMBDFCPBWF
(47) UIDWFIJDMF "EPTFSFTQPOTFFGGFDUPOUIFDPNQPTJUFTDPSFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ 'JHVSF XBT PCTFSWFE BGUFS BENJOJTUSBUJPO PG UID XJUI BO JODSFBTF PG
(48) 6BUUIFQFBLUIDFGGFDU $*
(49)
(50) JODPNQBSJTPOUPQMBDFCP BWF
(51) UIDWFIJDMF"MUIPVHIBTJHOJ¾DBOUUIDFGGFDUXBTBMTPPCTFSWFE PO UIF DPNQPTJUF TDBMF ´JOUFSOBM QFSDFQUJPOµ BU UID QFBL FGGFDU
(52) 6 $*
(53)
(54) DPODFOUSBUJPOBOEEPTFEFQFOEFODZXFSFNVDIMFTT QSPOPVODFE UIBO UIF JODSFBTF JO ´FYUFSOBM QFSDFQUJPOµ ´*OUFSOBM QFSDFQ UJPOµTFFNFEUPCFBTTPDJBUFEXJUIBOPOPGGFGGFDUPSBUMFBTUBWFSZTUFFQ EPTFSFTQPOTFDVSWF OPSFTQPOTFBUNH NBYJNVNSFTQPOTFBUEPTFTPG NHBOEIJHIFS 4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTPOWBT´JOUFS OBMQFSDFQUJPOµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµXBTPCTFSWFEBGUFSDPBENJOJT USBUJPOPGBMMEPTFTPGBWF 5BCMF "ENJOJTUSBUJPOPGBWF
(55) UID WFIJDMFEJEOPUDIBOHF´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµJODPNQBSJTPOUP QMBDFCPBWF
(56) UIDWFIJDMF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(57) %JTDVTTJPO "MUIPVHIDCBOUBHPOJTUTIBWFCFFOTIPXOUPIBWFCFOF¾DJBMFGGFDUTPO CPEZXFJHIUJOPCFTFQBUJFOUTBOEQPTTJCMZPOMJQJEQSP¾MF TPGBSOPBDVUF MZNFBTVSBCMFPCKFDUJWFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVT TZTUFN IBWF CFFO SFQPSUFE 5IJT TUVEZ SFWFBMFE UIBU DC BOUBHPOJTU BD UJWJUZPGBWFDPVMECFEFNPOTUSBUFECZJOIJCJUJPOPG UIDJOEVDFEFG GFDUTPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNBOEPOIFBSUSBUF5IFFGGFDUTPGUID BMPOFXFSFUZQJDBMDBOOBCJTMJLFFGGFDUTBTSFQPSUFEJOBQSFWJPVTTUVEZ 4UBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTXBTPCTFSWFEBG UFSDPBENJOJTUSBUJPOPGUIFTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUBWFPOBMNPTUBMM DIPTFOTVCKFDUJWFBOEPCKFDUJWFNFBTVSFT FYDFQUFFH1[0[EFMUBBDUJWJUZ BUBWFNH )JHIJOIJCJUJPOSBUJPTXFSFGPVOEPONPTUQBSBNFUFST 5BCMF 5IFTF¾OEJOHTQSPWJEFVTFGVMJOGPSNBUJPOPOUIFNFDIBOJTNTPG DFOUSBMBOEDBSEJBDBDUJWJUZPGUIDBOEBCPVUUIFQIBSNBDPMPHJDBMMZBDUJWF EPTFPGBWF UIDJTBOBHPOJTUBUCPUIDCBOEDCSFDFQUPST*OBOJNBMTJUIBTCFFO ¾SNMZFTUBCMJTIFEXIJDIPGUIFXJEFSBOHFPGUIDFGGFDUTBSFEVFUPBDUJ WBUJPOPGUIFDCPSUIFDCSFDFQUPST)PXFWFS UIJTJTPOMZQBSUJBMMZDPS SPCPSBUFEJOIVNBOTBWFJTBTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUXJUIWFSZIJHI BG¾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¾OJUZGPSUIFDCSFDFQUPS UIBOUID BOEFWFOUIFMPXFTUEPTFPGUIDUIBUXBTVTFEJOUIJTTUVEZIBT QSPCBCMZFYDFFEFEUIFFGGFDUTPGBQIZTJPMPHJDBMMZTUJNVMBUFEFOEPDBOOBCJ OPJETZTUFN5IJTTVHHFTUTUIBUBOBDUJWFTJOHMFEPTFPGBWFNBZCFMFTT UIBOUIFMPXFTUEPTFPGNHUIBUXBTVTFEJOUIJTTUVEZ)PXFWFS UIJTIBT UPCFDPO¾SNFEJODMJOJDBMUSJBMT6OGPSUVOBUFMZUIFJOIJCJUJPOSBUJPTXFSF UPPIJHIUPCFBCMFUPQFSGPSNQLQENPEFMMJOHUPRVBOUJUBUJWFMZFTUJNBUF BNJOJNBMMZJOIJCJUPSZEPTF5IJTXBTEVFUPUIFMBDLPGTVG¾DJFOUEBUBUIBU TIPXFEQBSUJBMJOIJCJUJPOXJUIBWFBOENH JOTUFBEPGBMNPTUDPN QMFUFJOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTXJUIUIFTFEPTFT"MUIPVHIDCBO UBHPOJTUTDBOCFEFNPOTUSBUFEUPJOIJCJUUIFFGGFDUTPGFYUFSOBMUIDBENJO JTUSBUJPO JUTIPVMECFSFBMJ[FEUIBUJUJTVODMFBSXIFUIFSFOEPDBOOBCJOPJE DCSFDFQUPSTIBWFTJNJMBSDIBSBDUFSJTUJDTJOQBUJFOUBTJOIFBMUIZDPOUSPMT "SFDFOUTUVEZXJUISJNPOBCBOUTVHHFTUFEUIBUBDCBOUBHPOJTUNBZ FWFOCFUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFBUBEPTFUIBUDBVTFTBOJODPNQMFUFTVQQSFT. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(58) TJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUT)VFTUJTFUBMTUVEJFEUIFFGGFDUTPGUIFDCBO UBHPOJTUSJNPOBCBOUPONBSJKVBOBJOEVDFEFGGFDUTJOIFBMUIZNBMFWPM VOUFFSTXJUIBIJTUPSZPGTNPLJOHNBSJKVBOB7PMVOUFFSTXFSFHJWFOFJUIFS BTJOHMFPSBMEPTFPGSJNPOBCBOU NH PSQMBDFCP5XPIPVSTMBUFSTVC KFDUTTNPLFEPOFNBSJKVBOB UID¥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¾OEJOHTPG)VFTUJTFUBMXPVMETVHHFTUUIBUQFSIBQTJOIJCJUJPOPG UIDJOEVDFEFGGFDUTXPVMECFTVG¾DJFOUGPSBUIFSBQFVUJD BOUJPCFTJUZ FG GFDU)PXFWFS UIFSFBSFTPNFEJGGFSFODFTCFUXFFOUIFTUVEZPG)VFTUJTFU BMBOEUIFSFTVMUTQSFTFOUFEIFSFXIJDINBLFUIFDPNQBSJTPOEJG¾DVMU5IF UPUBMBENJOJTUFSFEUIDEPTFJTSPVHIMZDPNQBSBCMFCFUXFFOPVSTUVEZBOE UIFTUVEZPG)VFTUJTFUBM*OPVSTUVEZNHUIDXBTBENJOJTUFSFEVTJOHB 7PMDBOPWBQPSJ[FS4JODFUIFSFDPWFSZPGUIFWBQPSJ[FSJTTMJHIUMZNPSFUIBO JOUPUBMBEPTFPGBMNPTUNHUIDXBTJOIBMFEGSPNUIFQMBTUJDCBH FRVJQQFEXJUIBWBMWFENPVUIQJFDF QSFWFOUJOHUIFMPTTPGUIDJOCFUXFFO JOIBMBUJPOT*OUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMUIFNBSJKVBOBDJHBSFUUFDPOUBJOFE NHUIDGSPNXIJDIBCPVUIBMGJTMPTUJOUIFTJEFTUSFBNTNPLF$PO TJEFSJOHUIFEJGGFSFODFJOUJNFQSP¾MFTPGESVHBENJOJTUBUJPOUIFUIDEPTFT PGCPUITUVEJFTXFSFSPVHIMZDPNQBSBCMF*OBEEJUJPO UIFUIDQMBTNBDPO DFOUSBUJPOTBSFDPOTJEFSFEDPNQBSBCMF*OUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMNBYJ NVNUIDQMBTNBDPODFOUSBUJPOTPGOHNMXFSFGPVOEUXPNJOVUFTBGUFS TUBSUJOHTNPLJOH5IFTF¾OEJOHBSFSPVHIMZDPNQBSBCMFXJUIUIFQMBTNB UIDDPODFOUSBUJPOTVTJOHUIFTBNFNFUIPEPMPHZBTUIJTTUVEZ 1IBS NBDPLJOFUJDNPEFMMJOHEBUBPGPVSQSFWJPVTTUVEZTVHHFTUBUIDQMBTNB DPODFOUSBUJPOPG¥OHNM UXPNJOVUFTBGUFSUIFTUBSUPGUIFJOIBMBUJPO JGBTJOHMFEPTFPGNHUIDXPVMEIBWFCFFOBENJOJTUFSFE5IJTQMBTNB DPODFOUSBUJPOJTIJHIFSUIBOJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBM5IFQVG¾OHQSP DFEVSFTNBZFYQMBJOTPNFPGUIFEJGGFSFODFT*OPVSTUVEZUIDXBTJOIBMFE XJUIJONJOVUFTXIJMFJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFUBMQVGGTXFSFUBLFOXJUI TFDPOETJOUFSWBMT XIJMFEJTUSJCVUJPOQSPDFTTFTXIFSFBMSFBEZHPJOHPO *OBEEJUJPO TNPLJOHNBSJKVBOBFOBCMFTFYQFSJFODFETVCKFDUTUPJO¿VFODF UIFJSUPUBMBENJOJTUFSFEUIDEPTF XJUIUIFBJNPGBDIJFWJOHUIFFYQFDUFE BOEEFTJSFETVCKFDUJWFFGGFDUT4VCKFDUTXIPXFSFUSFBUFEXJUIUIFDCBO UBHPOJTUNBZIBWFUSJFEUPBDIJFWFUIFFYQFDUFEµIJHIGFFMJOHµ CZJOIBMJOH EFFQFS PS MPOHFS ° EFTQJUF FGGPSUT UP NBJOUBJO B TUBOEBSEJ[FE JOIBMBUJPO. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(59) NFUIPE*OUIFQSFTFOUTUVEZBWBMJEBUFEBOENVDINPSFQSFDJTFNPEFPG QVSFUIDBENJOJTUSBUJPOXBTVTFEXJUIB¾YFEEPTFPGUID BOEBMMTVC KFDUTXFSFJOTUSVDUFEUPGVMMZJOIBMFUIFDPOUFOUTPGUIFCBMMPPOUISPVHIB WBMWFUIBUBWPJEFEESVHMFBLBHF.PSFPWFS NBSJKVBOBDJHBSFUUFTDPOUBJOB NJYUVSFPGQTZDIPBDUJWFDPNQPVOET XIJDIJODPNCJOBUJPONBZDPOUSJCVUF EJGGFSFOUMZUPUIFQTZDIPMPHJDBMBOEQIZTJDBMFGGFDUTPGNBSJKVBOB*GOPU BMMFGGFDUTPGNBSJKVBOBBSFFTUBCMJTIFECZBDUJWBUJPOPGDCSFDFQUPST UIJT DPVMEFYQMBJOXIZOPUBMMFGGFDUTXFSFJOIJCJUFEJOUIFTUVEZPG)VFTUJTFU BM"MTP SJNPOBCBOUBOEBWFCFMPOHUPEJGGFSFOUDIFNJDBMTFSJFT BOE UIFJSSFDFQUPSFG¾DBDZDBOOPUCFEJSFDUMZDPNQBSFEEVFUPMBDLPGQVCMJTIFE QSFDMJOJDBMEBUB*OUIFGVUVSF BQSFEJDUJPOPGUIFSBQFVUJDBMMZBDUJWFEPTFT NBZCFQPTTJCMF XIFOUIFJOIJCJUPSZFGGFDUTPOUIDIBWFCFFOFTUBCMJTIFE GPSEJGGFSFOUDCBOUBHPOJTUTXJUIFTUBCMJTIFEUIFSBQFVUJDEPTFT*OBEEJ UJPO UIDQMBTNBDPODFOUSBUJPOTBOEQLQENPEFMMJOHBSFOFFEFEUPGVMMZ VOEFSTUBOEUIFSFMBUJPOTIJQCFUXFFOMFWFMTPGDCBOUBHPOJTUTBOETIJGUTJO UIFDPODFOUSBUJPOFGGFDUDVSWFTGPSUID 5IFUIFSBQFVUJDJOEJDBUJPOTGPSDCBOUBHPOJTUTMJLFBOYJFUZBOETDIJ[P QISFOJBBSFQBSUMZCBTFEPOUIFXFMMLOPXOFGGFDUTPGDBOOBCJT*ODPOUSBTUUP UIFQMFBTBOUFGGFDUTPGSFMBYBUJPOBOENJMEFVQIPSJBTFFOBGUFSSFDSFBUJPOBM DBOOBCJTVTF IJHIEPTFTPGUIDNBZJOEVDFVOUPXBSEQTZDIJBUSJD BOYJFUZ EFSFBMJTBUJPO IBMMVDJOBUJPOT BMUFSFE CPEZ QFSDFQUJPO BOE QTZDIPUSPQJD GFFMJOHIJHI FGGFDUT*OUIJTTUVEZXFEFNPOTUSBUFEUIBUDCBOUBHP OJTUTBSFBCMFUPBOUBHPOJ[FUIDJOEVDFEFGGFDUTPOUIFDPNQPTJUFWBT#PX EMFTDBMFT´JOUFSOBMµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ XIJDINBZSFQSFTFOUBTQFDUT PGDCNFEJBUFEQTZDIPTJT$IBOHFTJOUIF´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUB NJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPSBDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIF TVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT5IF´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTUIBU EPOPUDPSSFTQPOEXJUISFBMJUZ5IJTNBZJOEJDBUFUIBUDCBOUBHPOJTUNBZ CFIFMQGVMJOUIFUSFBUNFOUPGQTZDIPTJT4JODFDBOOBCJTFGGFDUTBSFVTFEUP JOTQJSFQPUFOUJBMJOEJDBUJPOTGPSDCBOUBHPOJTUT SFWFSTBMPGUIDJOEVDFE FGGFDUTPOTVCKFDUJWFBOEQTZDIPUSPQJDNFBTVSFNFOUTDPVMEQSPWJEFVTFGVM JOGPSNBUJPODPODFSOJOHUIFTFJOEJDBUJPOTBOEUIFUIFSBQFVUJDEPTFT5IJT DPVMEBMTPCFUIFDBTFGPSPUIFSUIDJOEVDFEFGGFDUT GPSFYBNQMFPONFN PSZPSGFFEJOHCFIBWJPVS )PXFWFS POFDMJOJDBMTUVEZXBTQFSGPSNFE JOQBUJFOUTXJUITDIJ[PQISFOJBPSTDIJ[PBGGFDUJWFEJTPSEFSJOXIJDISJNPOB CBOUTIPXFEOPEJGGFSFODFGSPNQMBDFCPPOBOZPGUIFQTZDIJBUSJDPVUDPNFT NFBTVSFTSF¿FDUJOHBOUJQTZDIPUJDFGGFDUT *OTVNNBSZ UIJTTUVEZEFNPOTUSBUFTBVTFGVMNFUIPEGPSTUVEZJOHUIF DFOUSBMOFSWPVTTZTUFNFGGFDUTPGDCBOUBHPOJTUT XIJDICZUIFNTFMWFTBSF EFWPJEPGNFBTVSBCMFBDVUFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTBWFQFOFUSBUFT UIFCSBJOBOEBOUBHPOJ[FTUIDJOEVDFEFGGFDUTXJUIEPTFTBUPSBCPWF NH XJUI IJHI SBUJPT PG JOIJCJUJPO -PXFS EPTFT PG BWF NBZ TVG¾DF UP TVQQSFTTFOEPDBOOBCJOPJEBDUJWJUZBOENBZBMTPCFTVG¾DJFOUGPSUIFSBQFV UJDBDUJWJUZ CVUUIJTSFRVJSFTDPO¾SNBUJPOGSPNDMJOJDBMUSJBMT. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(60) 'JHVSF. $IFNJDBMTUSVDUVSFPGUIFDCBOUBHPOJTUBWF. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGQMBTNBBWFDPODFOUSBUJPOUJNFQSP ¾MFTBWFBENJOJTUSBUJPOBU5UIDWFIJDMFBENJOJTUSBUJPO 5 BOEIPVST. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(61) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGIFBSUSBUF 1MBDFCP BWFBENJOJTUSB UJPOBU5UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST "SSPXTJOEJDBUFESVHBENJOJTUSBUJPO. 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPGGFFMJOHIJHIUJNFQSP¾MFTXJUI $*BTFSSPSCBST 1MBDFCP BWFBENJOJTUSBUJPOBU5UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVSTNHBU5IPVST NHBU5IPVSTNHBU5IPVST"SSPXTJOEJDBUFESVH BENJOJTUSBUJPO. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(62) 'JHVSF. .FBO TE UJNFQSP¾MFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµUJNFQSP¾MFTXJUI $*BTFSSPSCBST 1MBDFCP BWFBENJOJTUSBUJPOBU5 UID WFIJDMF BENJOJTUSBUJPONHBU5IPVSTNHBU5 IPVSTNHBU5IPVSTNHBU5IPVST"SSPXTJOEJDBUF ESVHBENJOJTUSBUJPO. 5BCMF. 4UVEZEFTJHO5IFPSEFSPGBWFXBTSBOEPNJ[FEBDSPTTTUVEZ EBZT*GBTVCKFDUXBTSBOEPNJ[FEUPSFDFJWFSJTJOHEPTFTPGUID JOTUFBEPGQMBDFCP UIFPSEFSPGUIFUIDEPTFTXBT¾YFEPOFBDI TUVEZEBZ NH NH NHBOENH 0SBM. *OUSBQVMNPOBSZ. . . . . . "7& PSPSNH PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. NH5)$ PSQMBDFCP. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(63) 5BCMF. &GGFDUTPGBWFPOUIDJOEVDFEFGGFDUTFTUJNBUFTPGUIF JOIJCJUJPOSBUJPTXJUI$*BUUIDQFBLFGGFDU5IFJOIJCJUJPO SBUJPTBSFDBMDVMBUFEXJUIUIFGPMMPXJOHGPSNVMB< BWF
(64) UID QMBDFCPBWF
(65) UID >< QMBDFCPBWF
(66) UIDWFIJDMF QMBDFCPBWF
(67) UID >'PSGVSUIFSEFUBJMTTFFBOBMZTFTTFDUJPO PGUIFNFUIPET *OIJCJUJPOSBUJPT NH"7&. NH"7&. NH"7&. . . . &&(1[0[EFMUB. . . . &&(1[0[UIFUB. . . . &&(1[0[CFUB. . . . &&('[$[CFUB. . . . #PEZTXBZ. . . . 7"4BMFSUOFTT. . . . 7"4GFFMJOHIJHI. . . . *OUFSOBMQFSDFQUJPO. . . . &YUFSOBMQFSDFQUJPO. . . . )FBSUSBUF. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(68) SFGFSFODFT . $PPQFS4+&OEPDBOOBCJOPJETBOEGPPEDPO TVNQUJPODPNQBSJTPOTXJUICFO[PEJB[FQJOF BOEPQJPJEQBMBUBCJMJUZEFQFOEFOUBQQFUJUF &VS+1IBSNBDPM 7BO(BBM-' 3JTTBOFO" 4DIFFO"+ ;JFHMFS 0 3PTTOFS4&GGFDUPGSJNPOBCBOUPOXFJHIU SFEVDUJPOBOEDBSEJPWBTDVMBSSJTL"VUIPSTµ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¾DBDZPOMZJOSBUT XJUIWFSZTFWFSFOJHSBMMFTJPOJOFYQFSJNFO UBMQBSLJOTPOJTN/FVSPCJPM%JT #FOBSSPDI&&OEPDBOOBCJOPJETJOCBTBM HBOHMJBDJSDVJUTJNQMJDBUJPOTGPS1BSLJOTPO EJTFBTF/FVSPMPHZ )VFTUJT." (PSFMJDL%" )FJTINBO4+ 1SFT UPO,- /FMTPO3" .PPMDIBO&5 'SBOL3" #MPDLBEFPGFGGFDUTPGTNPLFENBSJKVBOBCZ. . . . . . . . . . UIFDCTFMFDUJWFDBOOBCJOPJESFDFQUPSBO UBHPOJTUTS"SDI(FO1TZDIJBUSZ #VSOT)% 7BO-BFSF, 4BOBCSJB#PIPSRVF[ 4 )BNJMM5( #PSNBOT( &OH84 (JCTPO3 3ZBO$ $POOPMMZ# 1BUFM4 ,SBVTF4 7BOLP " 7BO)FDLFO" %VQPOU1 %F- * 3PUIFO CFSH1 4UPDI4" $PUF+ )BHNBOO8, +FXFMM +1 -JO-4 -JV1 (PVMFU.5 (PUUFTEJFOFS, 8BHOFS+" EF)PPO+ .PSUFMNBOT- 'POH 5. )BSHSFBWFT3+<G>NL BQPTJUSPO FNJTTJPOUPNPHSBQIZ QFU USBDFSGPSJOWJWP IVNBOQFUCSBJOJNBHJOHPGUIFDBOOBCJOPJE SFDFQUPS1SPD/BUM"DBE4DJ64" ;VVSNBO- 3PZ$ 4DIPFNBLFS3 )B[FLBNQ " )BSUJHI+EFO #FOEFS+ 7FSQPPSUF3 1JORVJFS+ $PIFO" (FSWFO+WBO&GGFDUPG JOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOJOIVNBOT BDDFQUFECZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ "VHVTU 4USPVHP" ;VVSNBO- 3PZ$ 1JORVJFS+- $PIFO"' (FSWFO+."WBO 4DIPFNBLFS3$ .PEFMMJOHPGUIFDPODFOUSBUJPOFGGFDUSFMB UJPOTIJQPGUIDPODFOUSBMOFSWPVTTZTUFN QBSBNFUFSTBOEIFBSUSBUF°JOTJHIUJOUPJUT NFDIBOJTNTPGBDUJPOBOEBUPPMGPSDMJOJDBM SFTFBSDIBOEEFWFMPQNFOUPGDBOOBCJOPJET BDDFQUFECZ+PVSOBMPG1TZDIPQIBSNBDPMPHZ "VHVTU $IPJ:) )B[FLBNQ" 1FMUFOCVSH-PPNBO ". 'SFEFSJDI. &SLFMFOT$ -FGFCFS"8 7FSQPPSUF3ONSBTTJHONFOUTPGUIFNBKPS DBOOBCJOPJETBOEDBOOBCJ¿BWPOPJETJTPMBUFE GSPN¿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µ4PV[B%$ 1FSSZ& .BD%PVHBMM- "N NFSNBO: $PPQFS5 8V:5 #SBMFZ( (VF PSHVJFWB3 ,SZTUBM+)5IF1TZDIPUPNJNFUJD &GGFDUTPG*OUSBWFOPVT%FMUB5FUSBIZESPDBO OBCJOPMJO)FBMUIZ*OEJWJEVBMT*NQMJDBUJPOTGPS 1TZDIPTJT/FVSPQTZDIPQIBSNBDPMPHZ /BFG. 3VTTNBOO4 1FUFSTFO'FMJY4 #SFO OFJTFO3%FWFMPQNFOUBOEQIBSNBDPLJOFUJD DIBSBDUFSJ[BUJPOPGQVMNPOBMBOEJOUSBWFOPVT EFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPM UID JOIV NBOT+1IBSN4DJ %µ4PV[B%$ "CJ4BBC8. .BEPOJDL4 'PSTFMJVT#JFMFO, %PFSTDI" #SBMFZ( (VF PSHVJFWB3 $PPQFS5# ,SZTUBM+)%FMUB UFUSBIZESPDBOOBCJOPMFGGFDUTJOTDIJ[PQISFOJB JNQMJDBUJPOTGPSDPHOJUJPO QTZDIPTJT BOE BEEJDUJPO#JPM1TZDIJBUSZ 'SJFE1" 8BULJOTPO# (SBZ3/FVSPDPHOJUJWF DPOTFRVFODFTPGNBSJIVBOBBDPNQBSJTPO XJUIQSFESVHQFSGPSNBODF/FVSPUPYJDPM 5FSBUPM. . JOIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTCZUIFDCSFDFQUPSBOUBHPOJTUBWF.
(70) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(71)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS
5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH
5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
QMBDFCP UIDµXBTVTFEBTBOFHBUJWFDPOUSPM TVCKFDUTSFDFJWFEUIJTUSFBUNFOU "MM UISFF TJOHMF BWF EPTFT BOE NH XFSF BENJOJTUFSFE JO
TVCKFDUT 5XFOUZPOFNBMFIFBMUIZWPMVOUFFSTXFSFTDSFFOFEBOEGPVOEUPCFIFBMUIZ EFUFSNJOFE GSPN NFEJDBM IJTUPSZ QIZTJDBM FYBNJOBUJPO MBCPSBUPSZ BOE VSJOF TDSFFOT BOE FMFDUSPDBSEJPHSBQIZ
TVCKFDUT0OMZUIFTMPXJOGVTJPOPG0SHQSPEVDFEQTZDIPMPHJDBMBE WFSTFFGGFDUT TPUIJTXBTVOSFMBUFEUPBSBQJEJODSFBTFJOQMBTNB PSCSBJO