Clinical pharmacology of cannabinoids in early phase drug development Zuurman, H.H.
13
0
0
Hele tekst
(2) 4VNNBSZ BOEDPODMVTJPOT.
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¾WFVTFGVMBSUJDMFTXFSFGPVOEUIBUJOWFTUJHBUFEUIFBDVUFFG GFDUTPGDBOOBCJTPSUIDPOUIFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFN DOT BOEIFBSUSBUF JO IFBMUIZ WPMVOUFFST 5ISFF IVOESFE BOEFJHIUFFOUFTUBOEUFTUWBSJBOUT XFSFHSPVQFEJOUFTUDMVTUFSTBOEGVODUJPOBMEPNBJOT UPBMMPXUIFJSFWBMV BUJPOBTBVTFGVMCJPNBSLFSBOEUPTUVEZUIFJSEPTFSFTQPOTFFGGFDUT5IF OVNCFS PG UFTUT BOE UFTU WBSJBOUT UIBU XBT VTFE TFFNT FYDFTTJWFMZ MBSHF 5IJTBCVOEBODFUIXBSUTBHPPEBTTFTTNFOUPGUIFQIZTJPMPHJDBM OFVSPQTZ DIPMPHJDBMBOETVCKFDUJWFFGGFDUTPGUIJTESVHDMBTT BOEUIFSFJTBEJSFOFFE GPSUFTUTUBOEBSEJTBUJPOJOUIFTFBSFBT*OHFOFSBM UIFEPTFTTUVEJFEJOUIF MJUFSBUVSFSF¿FDUUIFQBUUFSOTPGSFDSFBUJPOBMVTF BOEBSFPGUFOUPPIJHI UPBDDVSBUFMZEFUFSNJOFEPTFSFTQPOTFSFMBUJPOTIJQTUIDDBOOBCJTIBTBO FGGFDUPOBXJEFSBOHFPGDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNEPNBJOT%PTFSFTQPOTF SFMBUJPOTIJQT XFSF GPVOE GPS POMZ B GFX DMVTUFST FH BVEJUPSZWFSCBM EF MBZFESFDBMM 'PSTPNFDOTGVODUJPOTJOWFSTFEPTFSFTQPOTFSFMBUJPOTIJQT XFSF GPVOE QBSUJDVMBSMZ UIPTF UIBU BSF TVTDFQUJCMF UP DPODFOUSBUJPO BOE BUUFOUJPO FH XPSLJOH NFNPSZ BOE NPUPS DPOUSPM $PNQBSFE UP MPXFS EPTFT IJHIFS EPTFT XFSF BMTP BTTPDJBUFE XJUI MPXFS TDPSFT PG TVCKFDUJWF DBMNOFTTBOETPNFXIBUIJHIFSTDPSFTGPSBOYJFUZBOEBHHSFTTJPO"UMPXFS EPTFTUIDDBOOBCJTTFFNTUPCFSFMBYBOU CVUBUIJHIEPTFTUIFESVHTFFNT UPCFNPSFTUJNVMBUPSZ4VCKFDUJWFFGGFDUTBOEIFBSUSBUFBSFDVSSFOUMZUIF NPTUSFMJBCMFCJPNBSLFSTUPTUVEZUIFFGGFDUPGDBOOBCJT TIPXJOHTJHOJ¾ DBOUSFTQPOTFTUPDBOOBCJTJOBMNPTUBMMTUVEJFT)PQFGVMMZ UIJTSFWJFXXJMM GBDJMJUBUFBSBUJPOBMTFMFDUJPOPGDOTUFTUTJOGVUVSFTUVEJFTPGUIDDBOOBCJT BOEPUIFSDBOOBCJOPJEBHPOJTUT. %FWFMPQNFOUPGBOPWFMUIDBENJOJTUSBUJPONPEF "OJODSFBTJOHOVNCFSPGOPWFMESVHTJOEFWFMPQNFOUBSFUBSHFUFEBUDBO OBCJOPJESFDFQUPST BMUIPVHIUIFJSFYBDUSPMFJOIFBMUIBOEEJTFBTFIBTOPU CFFOGVMMZFMVDJEBUFEDCDCBHPOJTUTNJHIUCFPGUIFSBQFVUJDVTFGPSNVT DMFSFMBYBUJPO JNNVOPTVQQSFTTJPO TFEBUJPO JNQSPWFNFOUPGNPPE OFV. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(4) SPQSPUFDUJPO BOBMHFTJB BOESFEVDUJPOPGJOUSBPDVMBSQSFTTVSF3FDFOUMZ SJNPOBCBOU BDCBOUBHPOJTU XBTSFHJTUFSFEGPSUIFUSFBUNFOUPGPCFTJUZ DCBOUBHPOJTUTNJHIUBMTPCFVTFGVMGPSUIFUSFBUNFOUPGTNPLJOHDFTTB UJPO 1BSLJOTPOµTEJTFBTF BOEDPHOJUJWFJNQBJSNFOUTJO"M[IFJNFSµTEJTFBTF BOETDIJ[PQISFOJB5IFDCBOUBHPOJTUSJNPOBCBOUTFFNTUPCFEFWPJEPG BDVUFNFBTVSBCMFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNFGGFDUT1SPPGPGQIBSNBDPMPHJ DBMBDUJPOPGDCBOUBHPOJTUTJOUIFCSBJOMJLFBWFDBOCFHJWFOCZBOUBH POJ[JOHUIFFGGFDUTPGUID BDCDCBHPOJTU5IJTBQQSPBDIOFFETBSFQSP EVDJCMFBOEQSBDUJDBMNPEFPGUIDBENJOJTUSBUJPOXJUIBSFMJBCMFQIBSNB DPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDUJNFQSP¾MF$IBQUFSBOEEFTDSJCFUIF EFWFMPQNFOUPGBOFXBOEVTFGVMNFUIPEGPSTUVEZJOHUIFDFOUSBMOFSWPVT TZTUFNFGGFDUTPGDCBOUBHPOJTUT6TVBMMZ DBOOBCJTPSUIDJTPSBMMZBENJO JTUFSFEPSJOIBMFECZTNPLJOHBDJHBSFUUF)PXFWFS PSBMBENJOJTUSBUJPOIBT VOGBWPSBCMFDIBSBDUFSJTUJDT TVDIBTMJNJUFEBOEWBSJBCMFCJPBWBJMBCJMJUZ BOETNPLJOHIBTUIFEJTBEWBOUBHFUIBUJUDPOUBJOTBNJYUVSFPGQTZDIPBD UJWFBOEQBSUMZOPYJPVTDPNQPVOET BOEUIBUUIFBDUJWFESVHJTQBSUMZMPTUCZ IFBU*OUSBWFOPVTBENJOJTUSBUJPOXPVMEPWFSDPNFUIFEJTBEWBOUBHFTPGPSBM BENJOJTUSBUJPOPSTNPLJOHBDJHBSFUUF)PXFWFS BEFRVBUFJOKFDUJPO¿VJET BSFEJG¾DVMUUPNBOVGBDUVSFEVFUPUIFIJHIMZMJQPQIJMJDQSPQFSUJFTPGUID *OUIJTUIFTJTQVSFUIDXBTBENJOJTUFSFECZJOIBMBUJPOVTJOHB7PMDBOP WBQPSJ[FS DIBQUFS 5IFFGGFDUPGUIDPOEJGGFSFOUDOTBOEOPODOTUFTUTXBTJOWFTUJHBUFE DIBQUFS -JLFDBOOBCJT QVSFJOUSBQVMNPOBSZUIDBENJOJTUSBUJPOBGGFDUT UIFTBNFOFVSPQIZTJPMPHJDBMEPNBJOTJOIFBMUIZWPMVOUFFSTBTSFWFBMFEJO UIFTZTUFNBUJDSFWJFXPGDBOOBCJTTUVEJFTEFTDSJCFEJODIBQUFS1PTUVSBM TUBCJMJUZ BOVNCFSPGTVCKFDUJWFQBSBNFUFSTBOEIFBSUSBUFTIPXFEEPTF EFQFOEFOUFGGFDUTBGUFSBENJOJTUSBUJPOPGSFQFBUFEEPTFTPG BOENH UID5IFTFOTJUJWFTVCKFDUJWFQBSBNFUFSTJODMVEFEJOQBSUJDVMBS´BMFSUOFTTµ PGUIF7JTVBM"OBMPHVF4DBMFT WBT PG#POEBOE-BEFS UIFOFXMZEFSJWFE´FY UFSOBMQFSDFQUJPOµTDBMF XIJDIJTBDPNQPTJUFTVCTDBMFPG#PXEMFµTWBTGPS QTZDIFEFMJDFGGFDUT BOEUIFWBTTDBMFGPS´GFFMJOHIJHIµ"MFSUOFTTJTDMPTFMZ SFMBUFEUPUIFBCJMJUZUPQBZBUUFOUJPO UPDPODFOUSBUFPOBTQFDJ¾DJTTVF BOE BUUFOUJPOEF¾DJUJTBXFMMLOPXOBDVUFFGGFDUPGDBOOBCJT5IFDIBOHFTJO UIF´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµSF¿FDUBNJTQFSDFQUJPOPGBOFYUFSOBMTUJNVMVTPS BDIBOHFJOUIFBXBSFOFTTPGUIFTVCKFDUµTTVSSPVOEJOHT5IJTJTBMTPBXFMM LOPXOFGGFDUPGUID NBLJOHUIFDPNQPTJUFTDBMFPG´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµ BVTFGVMUPPMGPSBTTFTTJOHUIFFGGFDUTPGUID-JNJUFEDIBOHFTXFSFTFFOPO ´JOUFSOBMQFSDFQUJPOµ XIJDISF¿FDUTJOOFSGFFMJOHTOPUDPSSFTQPOEJOHXJUI SFBMJUZ*OUIJTTUVEZOPEPTFEFQFOEFOUDIBOHFTXFSFTFFOJOTBDDBEJDFZF NPWFNFOUT TNPPUIQVSTVJUBOEBEBQUJWFUSBDLJOHQFSGPSNBODF5IJTDPS SFQPOETUPUIF¾OEJOHTPOUIFTFQBSBNFUFSTJOUIFTZTUFNBUJDMJUFSBUVSFSF WJFX DIBQUFS 1IBSNBDPLJOFUJDDIBSBDUFSJ[BUJPOPGUIFQMBTNBDPODFOUSBUJPOQSP¾MF PG UID BOE JUT NBKPS NFUBCPMJUFT PIUID BOE OPSDPPIUID BSF. . TVNNBSZBOEDPODMVTJPOT.
(5) EFTDSJCFEJODIBQUFS"EEJUJPOBMMZ UIFDPODFOUSBUJPOFGGFDUSFMBUJPOTIJQ PGUIDBOEJUTFGGFDUTPOIFBSUSBUF CPEZTXBZBOE7JTVBM"OBMPHVF4DBMFT WBT GPSBMFSUOFTT ´GFFMJOHIJHIµBOE´FYUFSOBMQFSDFQUJPOµXFSFJOWFTUJHBU FEVTJOHBOJOUFHSBUFENPEFMMJOHBQQSPBDIQIBSNBDPLJOFUJDQIBSNBDPEZ OBNJD QLQE NPEFMMJOH5IFQLQENPEFMTDBOCFVTFEGPSUIFQSFEJDUJPO PGUIDDPODFOUSBUJPOBOEFGGFDUQSP¾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¾SNT UIF JOWPMWFNFOU PG DC SFDFQ UPSTJOUIDJOEVDFEUBDIZDBSEJBBOETVHHFTUUIBUUIFJODSFBTFJOIFBSUSBUF DBVTFECZBDVUFUIDBENJOJTUSBUJPONBZCFDBVTFECZBQFSJQIFSBMNFEJ BUFESFEVDUJPOJOUIFWBHBMUPOF5IFTFTUVEJFTXFSFOPUDPODMVTJWFJOUIF NFDIBOJTNCZXIJDIUIDJOEVDFTUBDIZDBSEJB. *OIJCJUJPOPGUIDJOEVDFEFGGFDUTXJUIBTFMFDUJWFDC BOUBHPOJTU 5IF SFTVMUT PG UIF TUVEJFT QFSGPSNFE JO DIBQUFST XFSF VTFE UP TUVEZ UIF FGGFDUT PG UIF TFMFDUJWF DC BOUBHPOJTU BWF DIBQUFS &WJEFODF PGQIBSNBDPMPHJDBMBDUJPOPGUIFTFMFDUJWFDCBOUBHPOJTUBWFJOUIF CSBJODBOCFPCUBJOFECZBOUBHPOJ[JOHUIFFGGFDUTPGUID*OIJCJUJPOPGUID JOEVDFEFGGFDUTPOEJGGFSFOUDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNQBSBNFUFSTBOEIFBSU SBUFXBTPCTFSWFEGPMMPXJOHBWFBENJOJTUSBUJPOXJUIEPTFTBUPSBCPWF NH &WJEFODF PG QIBSNBDPMPHJDBM BDUJPO PG BWF JO UIF CSBJO XBT HJWFO CZ JUT DBQBCJMJUZ UP BOUBHPOJ[F UIDJOEVDFE FGGFDUT XIJMF BWF EJEOPUIBWFBOZPCKFDUJWFNFBTVSBCMFDFOUSBMOFSWPVTTZTUFNFGGFDUTCZ JUTFMGQLQENPEFMMJOHXBTOPUQPTTJCMFTJODFUIFMPXFTUEPTFPGBWF NHBMNPTUDPNQMFUFMZBOUBHPOJ[FEUIFFGGFDUTJOEVDFECZUID&WFOB MPXFSEPTFXPVMEMJLFMZIBWFDBVTFETJHOJ¾DBOUJGOPUDPNQMFUFJOIJCJUJPO BTXFMM*UJTOPUWFSZMJLFMZUIBUUIFDBOOBCJOPJETZTUFNJOBOZEJTFBTFTUBUF JTTUJNVMBUFEBTNVDIBTCZUID5IFTF¾OEJOHTUIFSFGPSFTVHHFTUUIBUBO FG¾DBDJPVT EPTF PG BWF NBZ CF MFTT UIBO UIF MPXFTU EPTF PG BWF. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
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¾STUJOIVNBOBENJOJTUSB UJPO0SHBOEJUTBDUJWFNFUBCPMJUF0SHBSFTUSVDUVSBMMZVOSF MBUFEUP0SHCVUBSFSFMBUFEUPUID.JEB[PMBN BCFO[PEJB[FQJOF IBTTFEBUJWFBOEBNOFTUJDQSPQFSUJFTBOEJTGSFRVFOUMZVTFEJOPVUQBUJFOU TVSHJDBMQSPDFEVSFTBOEXBTUIFSFGPSFVTFEBTBQPTJUJWFDPOUSPMJOUIFTF UXPTUVEJFT 1SFDMJOJDBMEBUBTVHHFTUUIBU0SHJTUISFFUJNFTBTQPUFOUBT0SH 5IJTJTBDDVSBUFMZSF¿FDUFEJOUIFNBYJNVNUPMFSBUFEEPTFPGH LHBOEHLHSFTQFDUJWFMZ UIFBDDPNQBOZJOHQMBTNBDPODFOUSBUJPOTBOE UIFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUT5IFBWFSBHFQMBTNBDPODFOUSBUJPOTPGUIF NBYJNVNUPMFSBUFEEPTFPG0SH OHN- FYDFFEFEUIFMFWFMTPG0SH OHN- CZBGBDUPSPGUISFF"MUIPVHIUIFIBMGMJGFPG0SH XBTNVDITIPSUFS POFIPVS JODPNQBSJTPOUP0SH IPVST UIFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTXFSFTJNJMBSBOEMBTUFEFRVBMMZMPOH "MUIPVHIUIFQIBSNBDPEZOBNJDQSPQFSUJFTPG0SHBSFTJNJMBSUP UIFQSPQFSUJFTPG0SHBGUFSJOUSBWFOPVTJOGVTJPO UIFJSQIBSNBDPEZ OBNJDBOEQIBSNBDPLJOFUJDQSP¾MFTEJGGFSGSPNNJEB[PMBN5IFCPMVTEPTF XBT OPU BENJOJTUFSFE BCPWF UIF NBYJNVNUPMFSBUFE EPTF PG CPUI DPN QPVOET BOEOPFGGFDUTXFSFPCTFSWFEBGUFSCPMVTBENJOJTUSBUJPO5IFSF GPSF UIFDPNQBSJTPOCFMPXSFGFSTUPUIFTMPXJOUSBWFOPVTJOGVTJPO"UUIF NBYJNVNUPMFSBUFEEPTFCPUIDPNQPVOETEJEOPUDBVTFUIFTBNFUZQFPG ´DPOTDJPVTTFEBUJPOµBTNJEB[PMBN.JEB[PMBNJOEVDFEDPOTDJPVTTFEBUJPO XJUIJONJOVUFT XIJDIMBTUFEGPSBCPVUNJOVUFT*ODPOUSBTUUPNJ EB[PMBN 0SHBOE0SHTIPXFEBEJTDSFQBODZCFUXFFOTVCKFD UJWFBOEPCKFDUJWFTFEBUJPO5IFWBTBMFSUOFTT BOJOEJDBUJPOGPSTVCKFDUJWF TFEBUJPO TIPXFETJHOJ¾DBOUMZMPXFSTDPSFTBGUFSJOGVTJPOPG0SH HLH BOE0SH HLH )PXFWFS TVCKFDUTXFSFBXBLFBOESF BDUFERVJDLMZUPWFSCBMTUJNVMJBTPCTFSWFEPOUIF0CTFSWFST"TTFTTNFOUPG "MFSUOFTT4FEBUJPO PBBT TDBMF4VCKFDUTBMTPSFQPSUFEBDMFBSEJGGFSFODF JOUIFDIBSBDUFSPGUIFTFOTBUJPONJEB[PMBNDBVTFEESPXTJOFTT XIFSFBT 0SHBOE0SHJOEVDFEGFFMJOHTPGUJSFEOFTT*OBEEJUJPO CPUI DBOOBCJOPJETEJEOPUDIBOHFTBDDBEJDQFBLWFMPDJUZNPWFNFOUT BOPCKFD. . TVNNBSZBOEDPODMVTJPOT.
(7) UJWFNFBTVSFPGTFEBUJPOGPSCFO[PEJB[FQJOFT 5IFTFUXPDPNQPVOET BSFUIFSFGPSFOPUTVJUBCMFGPSQSPWJEJOHTFEBUJPOGPSEBZDBSFTVSHJDBMQSP DFEVSFT " XFMMLOPXO DIBSBDUFSJTUJD PG NJEB[PMBN EVSJOH PVUQBUJFOU TVSHJDBM QSPDFEVSFT JT BOUFSPHSBEF BNOFTJB 5IJT JT VTFGVM CFDBVTF UIF QBUJFOU EPFT OPU SFNFNCFS NVDI PG UIF QSPDFEVSF 5IF NFNPSZ FGGFDUT PG 0SH BOE0SHEJGGFSFEGSPNNJEB[PMBN3FUSJFWBMPGMFBSOFEXPSET XBTTPNFXIBUSFEVDFEBUUIFIJHIFTUEPTFT BMCFJUTMJHIUMZMFTTUIBOXJUI NJEB[PMBN 5IJT XBT BMTP PCTFSWFE EVSJOH EFMBZFE SFDBMM XIJDI TIPXFE UIBU0SH BOEHLH BOE0SH BOEHLH DBVTFEB TJHOJ¾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¾STUTJHIU UIFSFXFSF EJGGFSFODFT CFUXFFO UIF DPNQPVOET "T TIPXO JO 5BCMF IJHI EPTFT PG 0SHBOE0SHDBVTFEOFHBUJWFFGGFDUTPOWBTNPPEBOEDBMN OFTT BOE MJNJUFE CMPPE QSFTTVSF SFEVDUJPOT XIJDI XFSF OPU GPVOE XJUI UID"UMFBTUGPSUIFDFOUSBMFGGFDUT UIFTFEJGGFSFODFTTFFNUPSF¿FDUUIF EJGGFSFOUTJEFFGGFDUQSP¾MFT5IFPUIFSDOTQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUTXFSF DPNQBSFEVTJOHHSBQITBTQSFTFOUFEJO'JHVSF*OUIFTFHSBQITPOFBWFS BHFQIBSNBDPEZOBNJDFGGFDUJTQMPUUFEBHBJOTUBOPUIFSQIBSNBDPEZOBNJD FGGFDU$PNQPVOETGSPNUIFTBNFQIBSNBDPMPHJDBMDMBTTBSFFYQFDUFEUP QSPEVDFTJNJMBSFGGFDUSFMBUJPOTIJQT)FBSUSBUF CPEZTXBZBOEWBTBMFSU OFTTXFSFEFUFSNJOFEJOFBDITUVEZ BOEDIBOHFETJHOJ¾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¾STUJOIVNBOBENJO JTUSBUJPO DIBQUFSBOE 'PSCPUIDPNQPVOET UIFNBYJNVNUPMFSBUFE EPTFXBTFODPVOUFSFEEVSJOHUIFTFTUVEJFT"CPWFUIFNBYJNVNUPMFSBUFE EPTFPG0SHBOE0SH UIFQSFWJPVTMZNFOUJPOFEVOQMFBTBOUFG GFDUTXFSFPCTFSWFE"MUIPVHIUIDXBTBMTPBENJOJTUFSFEJOBOFTDBMBUJOH EPTFEFTJHO UIFEPTFTXFSFFYQFDUFEUPDBVTFQSPOPVODFECVUXFMMLOPXO BOEXFMMUPMFSBUFEFGGFDUT5IFBENJOJTUFSFEUIDEPTFTXFSFDMPTFUPUIF. . TVNNBSZBOEDPODMVTJPOT.
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¾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´IJHIµFGGFDUT *ODPOUSBTU TVCKFDUTMPTFUIFBCJMJUZ UPDPOUSPMUIFEPTFXJUIJOUSBWFOPVTBENJOJTUSBUJPO)PXFWFS JUJTEFCBUB CMFJGJOIBMBUJPOEJGGFSFODFTBSFGVMMZSFTQPOTJCMFGPSUIFTUSJLJOHDPOUSBTUCF UXFFOUIFPCTFSWFEFGGFDUT"OVOFYQMBJOFENFDIBOJTNNJHIUCFJOWPMWFE JOUIFPCTFSWFEEJGGFSFODFTCFUXFFOJOUSBQVMNPOBSZBOEJOUSBWFOPVTBE NJOJTUSBUJPO/FWFSUIFMFTT PVS¾OEJOHTTVHHFTUUIBUUIFPCTFSWFEVOQMFBT BOUFGGFDUTPG0SHBOE0SHBSFSFMBUFEUPUIFJOUSBWFOPVTSPVUF PGBENJOJTUSBUJPOPGUIFTFDBOOBCJOPJET%FWFMPQNFOUPGQBUJFOUGSJFOEMZ QBSUMZTFMGUJUSBUFE GPSNVMBUJPOTBSFXPSUIJOWFTUJHBUJOH JGDBOOBCJOPJET IPMEUIFJSQSPNJTFBTNFEJDJOFGPSWBSJPVTJOEJDBUJPOT. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(10) 4VNNBSJ[JOH UIJTUIFTJTEFTDSJCFTVTFGVMDBOOBCJOPJECJPNBSLFST XIJDI DBOCFPGWBMVFJOFBSMZESVHEFWFMPQNFOU"SFQSPEVDJCMF QSBDUJDBMBOE XFMMUPMFSBUFE NPEF PG JOUSBQVMNPOBSZ UID BENJOJTUSBUJPO XJUI SFMJBCMF QIBSNBDPLJOFUJDBOEQIBSNBDPEZOBNJDUJNFQSP¾MFTXBTEFTDSJCFE"D DVSBUFQIBSNBDPLJOFUJDQIBSNBDPEZOBNJDNPEFMTXFSFDPNQPTFE XIJDI BMMPXRVBOUJUBUJWFBTTFTTNFOUTPGFOEPHFOPVTDCDCTZTUFNT BOEPQUJ NJ[BUJPOPGUIDCBTFETUVEZEFTJHOT5IFTFSFTVMUTXFSFVTFEUPDPO¾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
(11) 'JHVSF. 5IFEJGGFSFOUSFMBUJPOTIJQTPGIFBSUSBUFWFSTVTCPEZTXBZ IFBSUSBUF WFSTVTWBTBMFSUOFTTBOECPEZTXBZWFSTVTWBTBMFSUOFTTGPSUIFEJG GFSFOUDPNQPVOET UID 0SHBOE0SH . 5BCMF. 1IBSNBDPEZOBNJDNFBTVSFNFOUTQFSGPSNFEBGUFSUID 0SHBOE0SHBENJOJTUSBUJPO#MVFDFMMTJOEJDBUF TUBUJTUJDBMMZTJHOJ¾DBOUDIBOHFT%BSLDFMMTJOEJDBUFQBSBNFUFSOPU NFBTVSFE. 5&45. 5)$. 0SH HLH. . . . 0SH HLH. . . . . )FBSUSBUF 4ZTUPMJD#MPPEQSFTTVSF %JBTUPMJD#MPPEQSFTTVSF &&( 4BDDBEJDQFBLWFMPDJUZ #PEZTXBZ 7"4BMFSUOFTT 7"4DBMNOFTT 7"4NPPE 7"4FYUFSOBMQFSDFQUJPO 7"4JOUFSOBMQFSDFQUJPO 7"4GFFMJOHIJHI. . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU. .
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¿FDU UIFEFHSFFPGJOUPYJDBUJPO +$MJO1IBSNBDPM 44 ;FJEFOCFSH1 $MBSL8$ +BGGF+ "OEFSTPO48 $IJO4 .BMJU[4&GGFDUPGPSBMBENJOJTUSBUJPO PGEFMUBUFUSBIZESPDBOOBCJOPMPONFNPSZ TQFFDI BOEQFSDFQUJPOPGUIFSNBMTUJNVMB UJPOSFTVMUTXJUIGPVSOPSNBMIVNBOWPMVOUFFS TVCKFDUT1SFMJNJOBSZSFQPSU$PNQS1TZDIJB USZ "NFSJ"5IFFGGFDUTPGDBOOBCJOPJETPOUIF CSBJO1SPH/FVSPCJPM 5SBNFS.3 $BSSPMM% $BNQCFMM'" 3FZOPMET %+ .PPSF3" .D2VBZ)+$BOOBCJOPJETGPS DPOUSPMPGDIFNPUIFSBQZJOEVDFEOBVTFBBOE WPNJUJOHRVBOUJUBUJWFTZTUFNBUJDSFWJFX#.+ %µ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
(13) . DMJOJDBMQIBSNBDPMPHZPGDBOOBCJOPJETJOFBSMZQIBTFESVHEFWFMPQNFOU.
(14)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
For both studies several factors that could have influenced the pharmacokinetics of vorico- nazole and hence the voriconazole trough concentration were not included in the
Although a large number of studies have been performed with cannabis and thc (a cb1/cb2 agonist) in healthy volunteers, it is not clear which biomark- ers are useful in
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden Downloaded.
Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
3FDSFBUJPOBMBOENFEJDBMVTFPGDBOOBCJT $BOOBCJTTBUJWB-JTPOFPGUIFPMEFTUQMBOUTVTFEGPSJOEVTUSJBM SFDSFBUJPOBM BOENFEJDBMQVSQPTFT5IF¾CFSTPGUIFDBOOBCJTQMBOUIBWFCFFOVTFEGPS
5BCMFBETIPXTUIBUNPTUESVHTFOTJUJWFDMVTUFSTDBVTFBDPOTJTUFOUGVOD UJPOBMJNQBJSNFOU BOETPNFBOFOIBODFNFOU IFBSUSBUF TDBMFIJHI " GFXDMVTUFSTTIPXCPUIJNQBJSNFOUTBOEJNQSPWFNFOUT FH
5IFUBSHFUGPSUIFTBDDBEJDFZFNPWFNFOUTDPOTJTUFEPGBOBSSBZPGMJHIU FNJUUJOHEJPEFTPOBCBS ¾YFEBUDNJOGSPOUPGUIFIFBETVQQPSU4BD DBEJD FZF NPWFNFOUT XFSF SFDPSEFE GPS TUJNVMVT BNQMJUVEFT PG
JOH DPODFOUSBUJPO BOE FGGFDU UJNFQSP¾MFT UIBU XPVME IBWF EJTUPSUFE UIF BWFSBHFHSBQIT8IFOVTJOHBNPEFMMJOHBQQSPBDI TVDIEFWJBUJOHTVCKFDUT
