S Onbekende bijwerkingen vroeg opsporen

Bijwerkingen

veiligheid Special

[750] 2 juni 2006 • Pharmaceutisch Weekblad nr. 22 veiligheid Special

Uniek in de wereld: Lareb Intensive Monitoring

Onbekende bijwerkingen vroeg opsporen

Met Lareb Intensive Monitoring worden recentelijk geïntroduceerde geneesmiddelen gevolgd aan de hand van het eerste-uitgiftesignaal in de apotheek. Onbekende bijwerkingen kunnen zo in een nóg vroeger stadium worden opgespoord.

S

inds 1865 is de uitoefening van de artsenijbereidkunst in Nederland bij wet voorbehouden aan geschoolde apothekers. In dat jaar werden ook de eerste kwaliteitseisen vastgelegd waaraan een apo- theek moest voldoen [1]. Deze eisen zijn in de loop der jaren flink aangepast en uit- gebreid. De apotheker van 2006 begeleidt patiënten actief met hun geneesmiddelen en staat daarbij garant voor een veilig gebruik.

Ook binnen het intensive monitoring- systeem, ontwikkeld door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, speelt de apotheker een cruciale rol op het gebied van geneesmiddelveiligheid. Lareb Intensive Monitoring volgt namelijk recentelijk geïntroduceerde geneesmiddelen aan de hand van het eerste-uitgiftesignaal in de apotheek. Onbekende bijwerkingen kunnen hierdoor in een vroeg stadium worden opgespoord.

Intensive monitoring

Intensive monitoring-programma’s zijn observationele cohortstudies naar speci-

fieke geneesmiddelen. Reeds in 1977 werd in Nieuw Zeeland het Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP) opgezet, in reactie op het Softenon-drama. Dit onderzoek maakt gebruik van voorschrijf- gegevens van (ziekenhuis)apotheken om specifieke patiënten te selecteren. Binnen twee maanden wordt aan de arts die het onderzoeksgeneesmiddel voorschreef, gevraagd of de patiënt sinds het gebruik last heeft van bijwerkingen. Vervolgens krijgt de arts na ieder herhaalrecept een vervolg- enquête toegestuurd. Het IMMP volgt gemiddeld acht geneesmiddelen tegelijk, met ruim 10.000 geïncludeerde patiënten en een onderzoeksperiode van 3 tot 8 jaar per geneesmiddel [2].

In Groot-Brittannië voert de Drug Safety Research Unit (DSRU) sinds 1980 zogenaamde prescription–event monitoring uit. De DSRU ontvangt van de nationale vergoedingsautoriteit informatie over 20.000 tot 50.000 patiënten die een van de gevolgde geneesmiddelen gebruiken.

Drie tot twaalf maanden later krijgt de

voorschrijvend arts een vragenlijst toege- stuurd. Hierin wordt gevraagd naar alle kli- nische events die bij de patiënt zijn ontstaan tijdens of na het gebruik. Ongeveer 60 % van deze formulieren wordt door de arts geretourneerd [3]. Inmiddels heeft de DSRU op deze manier meer dan 90 geneesmiddelen in de gaten gehouden.

Pilotstudies in Nederland

In 1995 heeft Lareb in samenwerking met de Stichting Uitgifte Informatie een eerste pilotstudie uitgevoerd naar de mogelijkheden van een intensive monito- ring-systeem. Aan de hand van het eerste- uitgiftesignaal werden in vier apotheken patiënten geselecteerd die voor de eerste maal een willekeurig geneesmiddel gingen gebruiken. Deze patiënten kregen een for- mulier mee dat ze twee weken na starten moesten invullen. Ondanks deze relatief lange wachttijd werden van de 229 uitgege- ven formulieren 84 geretourneerd. Ruim 44 % van de respondenten gaf aan last te hebben van een bijwerking [4].

Een tweede pilotstudie is in 2001 bij acht apotheken uitgevoerd. Hierbij kreeg de voorschrijvend arts de vragenlijst toe- gestuurd, twee weken nadat de patiënt voor het eerst was gestart met rofecoxib.

Van de 44 verzonden vragenlijsten werden 31 geretourneerd [5]. Beide studies laten zien dat het eerste-uitgiftesignaal van de apotheek zeer bruikbaar is om patiënten te identificeren die voor de eerste maal een nieuw geneesmiddel gaan gebruiken.

In het Lareb-programma intensive monitoring dat binnenkort van start gaat, worden de vragenlijsten via e-mail direct Jorrit Kabel, Eugène van Puijenbroek en Kees van Grootheest

Meld u nu aan!

Voordat u als apotheek kunt deelnemen aan Lareb Intensive Monitoring dient u zich te registreren op de website www.larebmonitor.nl/apotheker. Deze registratie is eenmalig.

Na aanmelding krijgt u toegang tot uw persoonlijke account op de website Lareb Monitor.

Hiermee kunt u bijvoorbeeld uw persoonlijke gegevens wijzigen, een overzicht van deelne- mende patiënten uit uw apotheek inzien, of voorlichtingsmateriaal aanvragen. Op dit voor- lichtingsmateriaal wordt automatisch de door u gekozen apotheekcode afgedrukt. Met deze code kunnen uw patiënten zich voortaan aanmelden voor Lareb Intensive Monitoring.

Indien voldoende apotheken zich hebben geregistreerd, zullen wij begin augustus starten met het volgen van de eerste geneesmiddelen. Wanneer u zich heeft aangemeld als deel- nemer wordt u op de hoogte gehouden van nieuwe ontwikkelingen.

aan de patiënt verstuurd. Ervaringen uit de dagelijkse praktijk komen hierdoor snel aan het licht. De keus om patiënten direct te benaderen is een gevolg van het feit dat gebruikers sinds 2003, net als artsen en apothekers, bijwerkingen rechtstreeks bij Lareb kunnen melden. Uit een eerste ana- lyse blijkt dat de patiëntmeldingen goed zijn gedocumenteerd en kunnen bijdragen aan het genereren van nieuwe signalen [6].

Omdat het hele intensive monitoring- proces geautomatiseerd verloopt, kan Lareb met relatief weinig personele belas- ting grote groepen patiënten includeren.

Vragenlijsten kunnen per geneesmiddel en per enquêtemoment worden aangepast.

Ook kan het tijdstip voor het verzenden van eventuele vervolgenquêtes eenvoudig worden bewaakt. Een dergelijk geautoma- tiseerd systeem, gebaseerd op het eerste- uitgiftesignaal in de apotheek en gericht op

ervaringen van patiënten, is uniek in de wereld.

In april 2006 is Lareb Intensive Monitoring drie weken lang getest bij 20 apotheken. Het doel van deze pilotstudie is het in kaart brengen van het functioneren van het systeem in de dagelijkse praktijk.

Hiertoe zijn ervaringen van zowel patiën- ten als apothekers verzameld. Daarnaast is in de deelnemende apotheken een aantal gegevens bijgehouden om de respons van de patiënten te kunnen kwantificeren. De resultaten worden momenteel geanaly- seerd. Aan de hand van deze gegevens zal het systeem verder worden verbeterd.

Hoe werkt het?

Lareb zal met het intensive monitoring- programma twee tot vier geneesmiddelen tegelijk gaan volgen. Het systeem is primair bedoeld voor nieuwe geneesmiddelen, in

het bijzonder new chemical entities (NCE).

Daarnaast kunnen geneesmiddelen wor- den gevolgd waarbij in (preregistratie)- onderzoek aanwijzingen zijn gevonden voor potentieel ernstige bijwerkingen. Het selecteren van de te volgen geneesmidde- len vindt plaats in goed overleg met het College ter Beoordeling van Genees- middelen en de Wetenschappelijke Adviesraad van Lareb.

Patiënten worden in de apotheek gese- lecteerd als zij voor de eerste keer een geneesmiddel gaan gebruiken dat is opgeno- men in het programma Lareb Intensive Monitoring (figuur 1). Dit gebeurt aan de hand van het reguliere eerste-uitgiftesig- naal. De apotheekmedewerker vraagt of de patiënt beschikt over internet en deel wil nemen aan een landelijk onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. Wanneer dit het geval is, krijgt de patiënt een inlogcode en informatie over het onderzoek. Met de code registreert de patiënt zich vervolgens als deelnemer op de Lareb Monitor-website.

Bij de aanmelding wordt gevraagd naar enkele persoonsgegevens en eventuele comedicatie. Twee weken later ontvangt de patiënt automatisch een e-mail met een koppeling naar een persoonlijke enquête.

In de enquête wordt gevraagd of alle medi- catie nog steeds wordt gebruikt en of de patiënt bijwerkingen ondervindt van het geneesmiddel in kwestie. Alle antwoorden worden direct doorgestuurd naar Lareb en kunnen op ieder moment worden geanaly- seerd.

Als de patiënt het geneesmiddel blijft gebruiken, krijgt hij op enkele vaste momenten (bijvoorbeeld na zes weken, na drie maanden en na een jaar) een ver- volgenquête aangeboden. Alle eerder ingevulde gegevens zijn in deze vragen- lijsten opgenomen en kunnen door de patiënt worden aangepast.

In tegenstelling tot de reguliere meldin- gen vindt er bij de Lareb Monitor geen terugkoppeling plaats vanuit Lareb naar de patiënt. De deelnemende apotheken worden echter op de hoogte gehouden van tussentijdse analyses en kunnen hiermee zelf de patiënt begeleiden bij het gebruik.

Iedere apotheek heeft een persoonlijk account op de Lareb Monitor-website, waarop te zien is welke patiënten zich hebben aangemeld. Vanwege privacy- redenen heeft de apotheek geen inzicht in de antwoorden die de patiënt heeft gegeven.

De patiënt geeft via webenquetes eventuele bijwerkingen door.

veiligheid Special Special veiligheid

[752] Special veiligheid 2 juni 2006 • Pharmaceutisch Weekblad nr. 22 veiligheid Special

Mogelijkheden van het systeem In potentie is Lareb Intensive Monito- ring een waardevolle aanvulling op de huidige vormen van geneesmiddelen- bewaking in Nederland.

● Omdat de eerste groep gebruikers van een nieuw geneesmiddel wordt gevolgd, komen bijwerkingen in een vroeg stadium aan het licht.

● De informatie komt direct van de gebrui- ker/ervaringsdeskundige. Ook op het eerste gezicht minder waarschijnlijke associaties worden opgemerkt.

● Er ontstaat een volledig bijwerkingen- profiel van nieuwe geneesmiddelen:

bekende en niet bekende, ernstige en niet ernstige effecten.

● Het is mogelijk de bijwerkingenprofie- len van twee gerelateerde geneesmidde- len te vergelijken.

Samenwerking met CBG en KNMP Lareb ontwikkelt het intensive monito- ring-systeem in nauwe samenwerking met het College ter Beoordeling van

Geneesmiddelen (CBG). Het CBG heeft toegezegd het project de komende drie jaar te financieren. Wanneer daar aanleiding toe is, bijvoorbeeld bij belangrijke veilig- heidsrisico’s, kan het CBG een geneesmid- del voor onderzoek aanwijzen. Resultaten van Lareb Intensive Monitoring kunnen door het CBG worden gebruikt voor veiligheidsanalyses in Europees verband.

Een tweede belangrijke partner is de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP).

Van oudsher bestaat er een hechte band tussen Lareb en de Nederlandse apothe- kers. Omdat deze groep waakt over een veilig geneesmiddelengebruik, spreekt het vanzelf dat de apothekers een cruciale rol spelen binnen Lareb Intensive

Monitoring. Inmiddels hebben enkele grote apotheekketens hun steun toegezegd aan het project, door met hun leden collec- tief mee te doen.

De Stichting Uitgifte Informatie (SUI) ondersteunt het includeren van de juiste patiënten. In de meeste apotheeksystemen genereert SUI namelijk een specifiek

‘Lareb Monitor signaal’. Dit verschijnt bij een eerste uitgifte gedurende de looptijd van een onderzoek en is onafhankelijk van een eventueel abonnement op de UI-rom.

De Pharmacom-systemen tonen deze extra herinnering niet.

Actief bewaken en begeleiden Een onafhankelijke postmarketing sur- veillance hoort thuis in de apotheek. Lareb Intensive Monitoring biedt apothekers de mogelijkheid deel te nemen aan een actieve bewaking van recentelijk geïntroduceerde geneesmiddelen. Het participeren in dergelijk onderzoek, met als doel de farma-

ceutische zorg te verbeteren, staat ook genoemd in de recent vernieuwde Nederlandse Apotheeknorm [7].

Apotheken die deelnemen aan Lareb Intensive Monitoring worden via een elektronische nieuwsbrief als eerste op de hoogte gebracht van resultaten en analyses uit het onderzoek. Met deze informatie kunnen apothekers hun patiënten actief begeleiden bij het gebruik van nieuwe geneesmiddelen en hun positie als genees- middelspecialist verstevigen (zie ook blz. 748) ^●

verantwoording

Drs. J.S. Kabel: apotheker en coördinator Intensive Monitoring; dr. E.P. van Puijenbroek: huisarts, hoofd afdeling Analyse; dr. A.C. van Grootheest: arts en directeur; Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb,

’s-Hertogenbosch. Correspondentie:

j.kabel@lareb.nl.

literatuur

Zie voor de literatuurreferenties de digitale versie van dit artikel op pw.nl.

Deze rubriek ‘De Bijwerking’ wordt geschreven in samenwerking met het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb en zal terugkomen in elke Special. Het Lareb is afhankelijk van meldingen en roept de apothekers op om deze veel te blijven sturen. Dit kan via de website www.lareb.nl

Figuur 1

De essentie van Lareb Intensive Monitoring Lareb

website

apotheek eerste uitgifte

patiënt

e-mails aanmelding

informatie

code

geautomatiseerd proces

vragenlijst n, t = t_n vragenlijst 2, t = 30 vragenlijst 1, t = 15 patiëntgegevens

gegevens Lareb-database

analyse Geen vervanging, maar aanvulling

Lareb Intensive Monitoring is geen ver- vanging voor de huidige manier van werken van Lareb, maar vormt een aanvul- ling op het bestaande systeem. Voor het signaleren van nieuwe bijwerkingen van álle geregistreerde producten blijft Lareb afhankelijk van goed gedocumenteerde meldingen van artsen en apothekers!

literatuur

1 Bierman AI. Beroepenscheiding als hoeksteen van de wet. Het pri- maat van arts en apotheker. Pharm Weekbl. 2001;136(17):610-3.

2 Coulter DM. The New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1998;7(2):79-90.

3 Mann RD. Prescription-event monitoring – recent progress and future horizons. Br J Clin Pharmacol. 1998;46(3):195-201.

4 Van Puijenbroek EP, van Amerongen CA. Is het eerste-uitgiftesignaal van nut voor ‘postmarketing surveillance’? ‘Resultaten van een pilot study. Pharm Weekbl. 1996;131(16):459-62.

5 Van Grootheest AC, Groote JK, De Jong-van den Berg LT. Intensive monitoring of new drugs based on first prescription signals from pharmacists: a pilot study. Pharmacoepidemiol Drug Saf.

2003;12(6):475-81.

6 Van Grootheest AC, Passier JL, van Puijenbroek EP. Meldingen van bij- werkingen rechtstreeks door patiënten: gunstige ervaringen van het eerste jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(10):529-33.

7 Nederlandse Apotheeknorm 2006. Den Haag: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; 2006.

veiligheid Special Special veiligheid

[748] Special veiligheid 2 juni 2006 • Pharmaceutisch Weekblad nr. 22 veiligheid Special

Intensive Monitoring: nieuwe vorm geneesmiddelenbewaking

“Je onderstreept je rol van geneesmiddelenspecialist”

Deze zomer gaat er een nieuwe vorm van geneesmiddelenbewaking van start: het Lareb Intensive Monitoring-project. Een nieuwe kans voor apothekers om zich heel positief te onderscheiden, vinden Jorrit Kabel van het Lareb en Frans van de Vaart van het WINAp.

“H

et kan mensenlevens schelen,” meent Frans van de Vaart, namens het WINAp betrokken bij het project. “Voor apothe- kers is het een heel concrete invulling van geneesmidde- lenbewaking. En je hebt een goed verhaal naar de zorg- verzekeraar, dus ik zou de deelname zeker in het kwaliteitsjaarplan vermelden. Ik zou denken: er zijn wel projecten denkbaar die complexer en tijdrovender zijn!”

In de beginperiode worden twee of drie geneesmidde- len gemonitord. Welke dat zijn, wordt momenteel in samenspraak met het CBG bepaald. Van de Vaart:

“Als onderdeel van de voorlichting die sowieso bij een eerste uitgifte hoort, moet je de patiënt dan zeggen: ‘U gaat een geneesmiddel gebruiken waarmee nog niet zoveel ervaring is opgedaan, zou u daarom aan dit project mee willen doen?’ Voorwaarde is wel dat de patiënt enigszins vertrouwd is met internet, want het is een elektronische enquête.” Hoe lang het monitoren duurt, verschilt per

geneesmiddel; sommige middelen worden nu eenmaal kort, andere langdurig gebruikt. In principe in eerste instantie een jaar, waarin de gebruiker twee of drie enquêtes krijgt.

Sneller opsporen

Doel van het project is het nog sneller opsporen van bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen dan nu gebeurt.

Jorrit Kabel van Lareb: “Wanneer een medicijn op de markt verschijnt, is er relatief weinig onderzoek gedaan naar de bijwerkingen. Een aantal komt pas aan het licht wanneer een grote groep mensen het middel gaat gebrui- ken. Wij gaan die eerste groep monitoren. We vragen wat hun ervaringen zijn met het gebruik, of ze bijwerkingen ervaren en of er andere bijzonderheden zijn. Zo kunnen we snel zien welke bijwerkingen in eerste instantie optreden, direct na gebruik, en daarnaast de bijwerkingen op de langere termijn.”

Het Lareb Intensive Monitoring-project is niet bedoeld als vervanging van meldingen door artsen en apothekers; het is er een aanvulling op. “Op enig moment, wanneer gebruik inburgert, komen er vanzelf meldingen over bijwerkingen binnen. Ook zonder dit project,” zegt Van de Vaart. “Maar er is dan een lagtime die verstrijkt voordat artsen en apothekers iets begint op te vallen.

Dankzij dit project speuren we vanaf de eerste dag dat een nieuw middel op de markt is actief naar bijwerkingen.”

Het grafiekje van figuur 1 illustreert dat. Daarin zijn verschillende systemen vergeleken waarmee bijwerkingen worden opgespoord. Kabel: “Je ziet aan de curve van het nieuwe systeem, Pharmacy-Based Intensive Monitoring (PBIM), hoeveel meldingen er meteen in het begin al worden verzameld. Met het huidige systeem missen we die eerste periode. De reden is simpel: artsen relateren een bepaalde bijwerking pas bij de derde of vierde patiënt die het heeft, aan het medicijn dat ze gebruiken en gaan niet eerder tot melding over. Bovendien dragen patiënten wel eens associaties aan waar de arts niet zo snel aan denkt.”

Uniek in de wereld

Waarom juist nu? Kabel legt uit dat het project in zekere zin voortkomt uit ontwikkelingen in het verleden:

opgezette monitoringsystemen en gevoerde campagnes.

Michiel Tent, redacteur

Jorrit Kabel: “Het Lareb is ooit opgericht door apothekers en heeft van oudsher een sterke band met hen.”

“Uit twee onderzoeken die we uitgevoerd hebben, in 1995 en 2001, bleek dat de apotheker goed te gebruiken is als eerste bewaker. Daarop zijn we begonnen met patiënt- meldingen, twee jaar geleden. Die hebben ons geleerd dat ook patiënten zelf heel zinvolle informatie kunnen leveren over bijwerkingen. Toen zijn we begonnen met een nieuwe website, waarbij we heel veel geautomatiseerd hebben. Die drie zaken – de apotheker die eerste-uitgifte- signalen opvangt, de patiënt die zelf meldingen doet, en de automatisering die deze processen verwerkt – komen samen in het nieuwe systeem.” Dat is uniek in de wereld.

Er zijn goede systemen om bijwerkingen te monitoren, bijvoorbeeld in Groot-Brittannië en Nieuw-Zeeland, maar de aanpak van Lareb zie je nergens anders. “In Nieuw- Zeeland bijvoorbeeld hangt de melding van bijwerkingen af van artsen en zorgverzekeraars, wat allerlei nadelen heeft,” zegt Kabel. “Voordeel van ons systeem is dat de apotheker snel kan reageren, ook wel eens dingen opmerkt die de arts niet zo gauw ziet. En omdat het geautomati- seerd is, kunnen we met weinig belasting de patiënt tot in lengte van dagen volgen.”

Kabel benadrukt de cruciale rol van de apotheker in het project. “In Nederland hebben apothekers een heel bijzondere rol: ze bewaken, geheel geautomatiseerd, de eerste uitgifte van medicijnen en begeleiden de patiënt daarin. Dáárdoor kunnen we dit project uitvoeren. Het Lareb is ooit opgericht door apothekers en heeft van ouds- her een sterke band met hen.” Van de Vaart springt hierop in: “De KNMP wil de apotheker graag concrete ideeën aanreiken om zijn zorgfunctie goed in te vullen. Daarvan is dit project een prachtig voorbeeld. Graag werken we daarbij samen met externe partners. We staan zeer open voor goede ideeën van het Lareb, van ketens en formules, universiteiten, enzovoort. De tijd dat we alles zelf bedach- ten en uitvoerden is voorbij.”

Profilering

Het project levert apothekers veel op, vindt Kabel.

“Deelnemende apothekers krijgen, als eerste, tussen- liggende analyses van ons. Die gegevens kunnen ze zo nodig met de patiënt bespreken. Wat hun patiënten heb- ben ingevuld, krijgen apothekers uit overwegingen van privacy niet te zien, maar wel kunnen ze zien welke van hun patiënten deelnemen. Hun kunnen ze, als de analyses daartoe aanleiding geven, extra aandacht geven.”

De huisarts speelt geen directe rol in het project.

“Als er bijwerkingen aan het licht komen, lichten we artsen daar natuurlijk over in. Daarnaast zal bij ernstige situaties navraag worden gedaan bij de voorschrijvend arts.” Van de Vaart voegt toe: “Artsen hebben zich in het verleden soms not amused getoond als zonder hun mede- weten apothekers initiatieven als deze ontplooiden. Het is daarom verstandig huisartsen in te lichten over deelname.”

Het is de bedoeling dat alle apothekers meedoen, aldus Van de Vaart. Hij vindt het moeilijk in te schatten hoe groot de animo zal zijn. “Ik hoop dat we binnen korte tijd een grote meerderheid van de apothekers tot deelname kunnen bewegen. Waarom zouden ze níét meedoen?

Als je op deze manier bij een paar patiënten ernstig onheil door medicijngebruik kunt voorkomen, is het al zeer de moeite waard. Je profileert je als apotheker op een heel positieve manier richting zorgverzekeraars, andere zorg- verleners en patiënten. Je onderstreept je positie van geneesmiddelenspecialist” ^●

Figuur 1

Verloop van aantallen meldingen bij verschillende systemen voor het melden van bijwerkingen

aantal meldingen

tijd PBIM

SRS

TIM

PBIM: Pharmacy-Based Intensive Monitoring TIM: Traditional Intensive Monitoring SPR: Spontaneous Reporting Systems

Bron: Van Grootheest AC, Groote JK, De Jong-Van den Berg LTW. Intensive monitoring of new drugs based on first prescription signals from pharmacists:

a pilot study. Pharmacoepidemiology Drug Saf. 2003;12(6):475-81.

Frans van de Vaart: “Het kan mensenlevens schelen”