367
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 10 februari;151(6)
Lupus erythematodes disseminatus (SLE) is een aandoe- ning waarbij weefsel en cellen worden beschadigd door patho gene autoantilichamen en immuuncomplexvorming.
De exacte oorzaak van SLE is onbekend en wij spreken dan ook van ‘idiopathische SLE’.
De prevalentie is ongeveer 3 per 1000 mensen, maar er is waarschijnlijk onderdiagnostiek, zodat de prevalentie mogelijk hoger ligt.1 In 90% van de gevallen is de patiënt een vrouw in de vruchtbare leeftijd, maar ook mannen, kin- deren en ouderen kunnen SLE krijgen. SLE komt minder vaak voor bij blanken dan bij andere bevolkingsgroepen.2
Naast idiopathische SLE bestaat er ook een vorm van SLE die wordt geïnduceerd door geneesmiddelgebruik. Symp- tomen van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn artralgie, myalgie, pleuritis, huiduitslag en koorts.3 Behalve overeen- komsten zijn er ook verschillen tussen geneesmiddelgeïn- duceerde SLE en idiopathische SLE. Geneesmiddelgeïndu- ceerde SLE komt even frequent voor bij vrouwen als bij man- nen en komt 6 keer zo vaak voor in de blanke populatie als bij andere bevolkingsgroepen. De leeftijd waarop beide aan- doeningen zich voor het eerst manifesteren, verschilt ook:
geneesmiddelgeïnduceerde SLE treedt meestal op hogere leeftijd op. De verklaring hiervoor is wellicht dat in deze leeftijdsgroep frequent geneesmiddelen worden gebruikt
die SLE kunnen veroorzaken, zoals antihypertensiva en antiaritmica.34
meldingen bij lareb
Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (Lareb) regis- treert en evalueert meldingen van vermoede bijwerkingen van geneesmiddelen. In de afgelopen 15 jaar heeft Lareb 31 meldingen ontvangen van SLE bij 24 verschillende genees- middelen. In 3 van deze gevallen ging het om verergering van bestaande SLE.
De ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s), waaronder infliximab, werden het frequentst in verband ge- bracht met het uitlokken of verergeren van SLE. In totaal waren 6 meldingen gedaan van (verergering van) SLE waar- in 1 of meer geneesmiddelen uit deze groep als verdachte medicatie werden opgegeven, namelijk 4 meldingen van in- fliximab, 1 melding van leflunomide en 1 van methotrexaat.
Ook zijn in de databank 4 meldingen opgenomen van SLE na gebruik van terbinafine. In 4 gevallen was het verdachte geneesmiddel een antibioticum: 2 maal minocycline, 1 maal sulfamethoxazol-trimethoprim en 1 maal nitrofurantoïne.
De sterkte van de verbanden werd mathematisch bepaald aan de hand van de ‘reporting odds ratio’ (ROR) met bij- behorend betrouwbaarheidsinterval. De ROR vergelijkt de frequentie van een gemelde bijwerking voor een bepaald geneesmiddel met de frequentie van deze bijwerking bij alle andere geneesmiddelen in de databank. Wanneer de onder- grens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval groter dan 1 is betekent dit dat er een samenhang is die statistisch signi- b i j w e r k i n g e n va n g e n e e s m i d d e l e n
Geneesmiddelgeïnduceerde lupus erythematodes disseminatus:
meldingen aan Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
J.J.de Langen-Wouterse, A.M.H.Bijl en A.C.van Grootheest
Geneesmiddelgeïnduceerde SLE en idiopathische SLE verschillen op een aantal belangrijke punten van elkaar, bijvoorbeeld ten aanzien van de man-vrouwverhouding en de leeftijd. Ook ten aanzien van het vóórkomen in verschillende bevolkingsgroepen is er verschil. Het mechanisme van geneesmiddel- geïnduceerde SLE is voor een belangrijk deel onbekend. Men neemt aan dat het gaat om een overgevoe- ligheidsreactie op het geneesmiddel. In de databank van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn 31 meldingen opgenomen van SLE bij 24 verschillende geneesmiddelen. Bij 3 van deze meldingen was er een verergering van bestaande SLE. Infliximab en terbinafine zijn het frequentst in verband gebracht met het veroorzaken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE. Verder bevat de databank onder andere een klein aantal meldingen van SLE na gebruik van antibiotica. Het is lastig te bepalen of het in alle gevallen gaat om een zuivere geneesmiddelgeïnduceerde SLE, maar een aantal factoren suggereert dat het vaak hierom gaat, zoals de aan- of afwezigheid van huidafwijkingen en het aantal patiënten dat herstelt na het staken van het gebruik. Bij het diagnosticeren van SLE dient men bedacht te zijn op het gebruik van geneesmiddelen die mogelijk een rol spelen bij het optreden van SLE.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:367-70
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH
’s-Hertogenbosch.
Mw.drs.J.J.de Langen-Wouterse, apotheker; mw.A.M.H.Bijl, allergoloog;
hr.dr.A.C.van Grootheest, arts.
Correspondentieadres: mw.drs.J.J.de Langen-Wouterse (j.delangen@lareb.nl).
368 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 10 februari;151(6)
ficant vaker voorkomt in de databank dan op grond van toe- val mag worden verwacht. De ROR’s van geneesmiddelgeïn- duceerde SLE waren respectievelijk 9,9 (95%-BI: 3,5-28,5) voor terbinafine en 34,6 (95%-BI: 13,2-91,0) voor inflixi- mab. Beide combinaties kwamen dus statistisch significant vaker voor in de Lareb-databank dan andere.
Causaliteit. De causaliteit werd beoordeeld volgens het algoritme van Naranjo.5 Een aantal factoren speelt een rol in deze causaliteitsbeoordeling, zoals het verloop van de ge- melde bijwerking, eventueel gebruikte comedicatie en even- tuele onderliggende ziektebeelden. Het Naranjo-algoritme levert 4 categorieën voor causaliteit op: ‘onwaarschijnlijk’,
‘mogelijk’, ‘waarschijnlijk’ en ‘zeer waarschijnlijk’. Van de 31 meldingen was causaliteit in 1 geval onwaarschijnlijk, in 29 gevallen mogelijk en in 1 geval waarschijnlijk.
Deze laatste melding betreft een melding van vererge- ring van bestaande SLE onder invloed van minocyclinege- bruik. Een 53-jarige vrouw, bekend wegens SLE, kreeg mino- cycline 100 mg 1 dd in verband met acne vulgaris. Als co- medicatie gebruikte zij prednison, colecalciferol en hydroxy- chloroquine. Patiënte werd opgenomen in het ziekenhuis met koorts en malaise. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, behalve de bekende huidafwij- kingen in gelaat en hals. Laboratoriumonderzoek liet een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP) zien (82 mg/l) en 9,5 × 109/l leukocyten (7% staafkernige cellen, 72%
segmentkernige cellen, 14% lymfocyten en 7% monocyten).
Na uitgebreid onderzoek door neuroloog en reumatoloog werd besloten tot een provocatie. Vijf dagen na het staken van het minocyclinegebruik verdween de koorts, daalde de concentratie CRP tot 8 mg/l en het aantal leukocyten tot 4,6
× 109/l. Vervolgens werd het gebruik van de minocycline hervat, waarna de koorts binnen een dag weer steeg tot 38,5°C. Twee dagen later was de CRP-concentratie weer gestegen tot 104 mg/l; het aantal leukocyten was 7,9 × 109/l
(16% staafkernige cellen, 63% segmentkernige cellen). Het gebruik van minocycline werd wederom gestaakt en binnen 2 dagen was de koorts verdwenen.
Predisponerende factoren. In 23 van de meldingen bij Lareb (77%) ging het om een vrouwelijke patiënt (tabel 1). Dit is opvallend, omdat geneesmiddelgeïnduceerde SLE even vaak bij vrouwen voorkomt als bij mannen. Een mogelijke ver- klaring hiervoor is dat reumatoïde artritis meer voorkomt bij vrouwen dan bij mannen en vrouwen dus mogelijk vaker DMARD’s gebruiken. Het is echter ook niet uit te sluiten dat een aantal meldingen in de Lareb-databank het uitlokken van reeds bestaande SLE betrof in plaats van geneesmiddel- geïnduceerde SLE. Ook het relatief vaak vóórkomen van huidafwijkingen in 11 van de 30 gevallen (37%), een ken- merk van idiopathische SLE, suggereert dat in een aantal meldingen pre-existente SLE is uitgelokt.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 48 jaar (uitersten: 16-76). De latentietijd van de meldingen in de Lareb-databank varieerde van enkele uren tot 38 maanden na de start van het gebruik. De afloop van de reactie was ge- meld in 21 gevallen: na beëindiging van het gebruik herstel- den 18 patiënten geheel of gedeeltelijk en 3 patiënten her- stelden niet. De latentietijd en de afloop van de meldingen pasten redelijk goed bij het beeld van geneesmiddelgeïn- duceerde SLE, die immers meestal optreedt binnen enkele weken tot maanden na de start van het gebruik en die in het algemeen reversibel is na het staken daarvan.
Evenals bij idiopathische SLE kunnen bij geneesmiddel- geïnduceerde SLE antinucleaire antilichamen (ANA) wor- den aangetoond. Van 14 meldingen waren de resultaten van laboratoriumonderzoek bekend en in 11 daarvan was de aanwezigheid van ANA vastgesteld. Anti-DNA-antilicha- men waren 6 keer aangetoond; 1 maal waren antilichamen tegen enkelstrengs-DNA met zekerheid vastgesteld en in 1 ander geval was de bepaling twijfelachtig positief. De aan-
tabel 1. Kenmerken van idiopathische lupus erythematodes disseminatus (SLE) en geneesmiddelgeïnduceerde SLE, en meldingen van SLE in de databank van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
kenmerk literatuur136 meldingen in Lareb-databank idiopathische SLE geneesmiddelgeïnduceerde SLE
genetische predispositie ja onbekend onbekend
geslacht vrouwen > mannen vrouwen = mannen vrouwen > mannen
leeftijd 20-40 jaar > 60 jaar gemiddeld: 48 jaar
ras kleurlingen > blanken blanken > kleurlingen onbekend
huidafwijkingen 80% zelden 37%
beloop niet-reversibel na staken van het gebruik na staken van het gebruik (gedeeltelijk) meestal reversibel herstel bij 60% van de patiënten
concentratie van verlaagd normaal onvoldoende informatie
complementfactoren
C3 en C4
aanwezigheid van antidubbelstrengs-DNA, anti-enkelstrengs-DNA, onvoldoende informatie antilichamen antinucleosoomantilichamen antihistonantilichamen
369
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 10 februari;151(6)
wezigheid van antihistonantilichamen, een kenmerk van geneesmiddelgeïnduceerde SLE, was bij geen van de mel- dingen gerapporteerd. Het ontbreken van informatie over de aanwezigheid van ANA maakt het moeilijk onderscheid te maken tussen geneesmiddelgeïnduceerde SLE of luxatie dan wel exacerbatie van idiopathische SLE (zie tabel 1).
literatuur over geneesmiddelgeïnduceerde sle
Uitlokkende geneesmiddelen. Geneesmiddelgeïnduceerde SLE is 50 jaar geleden voor het eerst beschreven als bijwer- king bij het gebruik van hydralazine.78 Sindsdien zijn meer dan 80 geneesmiddelen in verband gebracht met het uit- lokken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE, vooral anti- aritmica, antihypertensiva, antipsychotica, anticonvulsiva en anti biotica.6 SLE kan tijdens gebruik van tumornecrose- factor-α(TNF-α)-blokkerende geneesmiddelen9 10 vererge- ren of manifest worden.
In de literatuur worden 3 patiënten beschreven met sub- acute SLE binnen 7 weken na het starten met terbinafine voor een schimmelinfectie. Binnen 15 weken na het staken van het gebruik waren de klachten volledig verdwenen.11 Verder worden 5 patiënten beschreven met subacute cutane SLE na gebruik van terbinafine. De latentietijd varieerde van 4 tot 12 weken. Na het staken van het gebruik herstelden 4 van de 5 patiënten geleidelijk. De 5e patiënt herstelde na behandeling met een corticosteroïdkuur.12
Procaïnamide en hydralazine geven, bij gebruik van nor- male doseringen, het grootste risico op het ontstaan van SLE. Ze hebben respectievelijk een prevalentie van 20 en 5-8% bij gebruik van normale doseringen gedurende één jaar. Het risico van andere geneesmiddelen is veel kleiner.
Kinidine heeft een matig hoog risico, terwijl sulfasalazine, chloorpromazine, penicillamine, methyldopa, carbamaze- pine, acebutolol, isoniazide, captopril, propylthiouracil en minocycline een relatief klein risico hebben.6
Klinische verschijnselen. Geneesmiddelgeïnduceerde SLE wordt meestal pas na enkele maanden of jaren gebruik vast- gesteld. De eerste, meestal geringe symptomen kunnen echter al kort na de start met het geneesmiddel optreden en verergeren bij langer gebruik.6
Kenmerken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn musculoskeletale verschijnselen, zoals artralgie en myalgie.
Koorts en gewichtsverlies kunnen optreden en bij 50% van de patiënten ontstaan pleuropulmonaire verschijnselen.13 Renale en neurologische afwijkingen, bekende symptomen bij idiopathische SLE, komen bij geneesmiddelgeïnduceer- de SLE slechts zelden voor.3 De voor idiopathische SLE zo kenmerkende huidafwijkingen, zoals discoïde huiduitslag, ulceraties en haaruitval, ontbreken meestal bij geneesmid- delgeïnduceerde SLE.6 Ook komen effecten op het centrale zenuwstelsel en nieraandoeningen slechts zelden voor, ter-
wijl bij idiopathische SLE deze aandoeningen frequenter optreden.3
Bepaalde symptomen zijn in meer of mindere mate specifiek voor bepaalde geneesmiddelen. Geneesmiddel- geïnduceerde SLE door procaïnamide zou vaak gepaard gaan met pleuritis en pericarditis, terwijl polyartritis vaker voorkomt bij minocycline- en kinidinegeïnduceerde SLE.
Hydralazinegeïnduceerde SLE gaat vaak gepaard met glo- merulonefritis,6 terwijl huiduitslag en auto-immuunhepa- titis bekende verschijnselen zijn van minocyclinegeïndu- ceerde SLE.614
Klinische verschijnselen van geneesmiddelgeïnduceerde SLE verdwijnen meestal binnen 4 tot 6 weken na beëindi- ging van het geneesmiddelgebruik.13
Laboratoriumafwijkingen. Evenals bij idiopathische SLE kunnen bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE ANA worden aangetoond, maar geneesmiddelgeïnduceerde SLE hangt niet duidelijk samen met de vorming van antilichamen te- gen dubbelstrengs-DNA en smith-antigeen. Bij geneesmid- delgeïnduceerde SLE worden in 95% van de gevallen anti- lichamen tegen histonen aangetoond (zie tabel 1).9 De spe- cificiteit van de antihistonantilichamen is beperkt; ze wor- den ook aangetroffen bij 50 tot 80% van de patiënten met idiopathische SLE. Na staken van het geneesmiddelgebruik kunnen ANA nog gedurende een jaar worden aangetoond, zelfs als de klinische symptomen van SLE al zijn verdwe- nen.413
Verlaagde serumspiegels in het bloed van de comple- mentfactoren C3 en C4, die vaak worden gezien bij de idio- pathische vorm van SLE, worden slechts zelden gevonden bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE.6 De aanwijzingen voor de identificatie van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn weergegeven in tabel 2.6
Mechanisme. Het mechanisme van zowel idiopathische als geneesmiddelgeïnduceerde SLE is nog onbekend. Wel lijken specifieke kenmerken van het geneesmiddel een rol te spelen. Enerzijds zijn er aanwijzingen voor een direct effect op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van het geneesmiddel, zoals tasonermine (humaan tumor- necrosefactor alfa-1), anderzijds zouden reactieve metabo-
tabel 2. Aanwijzingen voor aanwezigheid van geneesmiddelgeïndu- ceerde lupus erythematodes disseminatus (SLE)6
gebruik van een verdacht geneesmiddel gedurende minimaal 1 maand
frequent optredende symptomen: artralgie, myalgie, malaise, koorts en serositis
aanwezigheid van antihistonantilichamen, in het bijzonder IgG-anti-(H2A-H2B)-DNA in afwezigheid van andere anti- nucleaire antilichamen
verbetering van de symptomen binnen enkele dagen of weken na het staken van het geneesmiddelgebruik
370 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 10 februari;151(6)
lieten een toxische of immunologische prikkel tot het uit- lokken van SLE kunnen geven.3 Diverse geneesmiddelen die SLE kunnen induceren, zoals procaïnamide, hydralazine, isoniazide en carbamazepine, worden in de lever geoxi- deerd tot reactieve metabolieten. Toch is hepatotoxiciteit niet gebruikelijk bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat oxidatieve proces- sen ook elders, bijvoorbeeld door geactiveerde neutrofiele granulocyten, kunnen plaatsvinden.36
Een andere mogelijkheid is dat een directe immunolo- gische overgevoeligheidsreactie optreedt, met antilichaam- vorming tegen het geneesmiddel of tegen een hapteen (door binding van het geneesmiddel aan een lichaamseigen eiwit ontstaat een veranderd autoantigeen). Door de gevormde autoantilichamen komt een gegeneraliseerde immuun- respons tot stand.613
Voor procaïnamide is beschreven dat het de uitrijping van T-cellen beïnvloedt, waarbij autoreactieve T-cellen in de circulatie kunnen komen.3
conclusie
Veel geneesmiddelen kunnen SLE verergeren of veroor- zaken. Deze geneesmiddelgeïnduceerde SLE verschilt op een aantal belangrijke punten van idiopathische SLE. De laatste komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen, terwijl de eerste SLE even vaak bij vrouwen als bij mannen voor- komt. Verder komen huidafwijkingen vaker voor bij idio- pathische SLE dan bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE en is idiopathische SLE meestal niet reversibel, terwijl genees- middelgeïnduceerde SLE vaak herstelt na het staken van het middelgebruik.
In de databank van het Nederlands Bijwerkingen Cen- trum Lareb zijn 31 meldingen opgenomen van vermoede SLE. Zoals eerder genoemd, veroorzaakten antihyperten- siva en antiaritmica frequent SLE; bij Lareb was SLE echter het vaakst gemeld bij infliximab en terbinafine. Het is niet goed te bepalen of het in alle gevallen gaat om een zuivere, geneesmiddelgeïnduceerde SLE, maar een aantal factoren, zoals de aan- of afwezigheid van huidafwijkingen en het aantal patiënten dat herstelt, maakt dat aannemelijk voor een belangrijk deel van de patiëntengroep. Bij het optreden van SLE dient men bedacht te zijn op gebruik van genees- middelen die deze aandoening kunnen uitlokken of ver- ergeren.
Dr.A.L.M.Kerremans, internist, leverde aanvullende klinische infor- matie.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 21 november 2006
Literatuur
1 Putte LBA van de, Breedveld FC. Reumatische ziekten. In: Meer J van der, Stehouwer CDA, redacteuren. Interne geneeskunde. 12e dr.
Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2001.
2 Hahn BH. Systemic lupus erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill;
2005.
3 Sàrzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, Lubrano E, Doria A. Drug- induced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005;38:507-18.
4 Porter D, Harrison A. Minocycline-induced lupus: a case series.
N Z Med J. 2003;116:U384.
5 Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al.
A method for estimating the probability of adverse drug reactions.
1981;30:239-45.
6 Rubin RL. Etiology and mechanisms of drug-induced lupus. Curr Opin Rheumatol. 1999;11:357-63.
7 Henn MJ, Parkin TW, Hargraves MM, Odel HM. Acute systemic lupus erythematosus syndrome from hydralazine hydrochloride. AMA Arch Intern Med. 1955;95:857-62.
8 Reinhardt DJ, Waldron JM. Lupus erythematosus-like syndrome complicating hydralazine (apresoline) therapy. J Am Med Assoc. 1954;
155:1491-2.
9 Shakoor N, Michalska M, Harris CA, Block JA. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet. 2002;
359:579-80.
10 Hommes DW, Deventer SJH van. Infliximab therapy in Crohn’s disease: safety issues. Neth J Med. 2003;61:100-4.
11 Farhi D, Viguier M, Cosnes A, Reygagne P, Dubertret L, Revuz J, et al. Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus.
Dermatology. 2006;212:59-65.
12 McKay DA, Schofield OM, Benton EC. Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Acta Derm Venereol. 2004;84:
472-4.
13 Knowles SR, Uetrecht J, Shear NH. Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes. Lancet. 2000;356:1587-91.
14 Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus- like syndrome. BMJ. 1996;312:169-72.
Abstract
Drug-induced systemic lupus erythematosus: reports to the Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb. – Drug-induced SLE and idiopathic SLE differ in a number of important aspects, for example the male/female ratio and the age of the patients. There are also differences in incidence in different populations. The mechanism of drug-induced SLE is still largely unknown. It is generally assumed to be an allergic reaction to the drug. The database of the Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb contains 31 reports of SLE in relation to the use of 24 different drugs.
In 3 of these cases, there was aggravation of pre-existent SLE. Infliximab and terbinafine are the most frequently reported in association with drug- induced SLE. Furthermore, the database contains a small number of reports of SLE associated with the use of antibiotics. It is difficult to determine whether all of the reported cases involve true drug-induced SLE, but a number of factors suggest that this is often the case, such as the presence or absence of skin involvement and the number of patients that recover after withdrawal of the drug. During the diagnosis of SLE, healthcare professionals should be aware of the use of drugs that might be associated with the induction of SLE.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:367-70
