1632 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 22 juli;150(29)
Voor de behandeling van allergische rinoconjunctivitis en astma bij volwassenen en kinderen is tegenwoordig sub- linguale immunotherapie een mogelijkheid. Een belangrijk voordeel van sublinguale therapie is dat de wijze van toe- dienen non-invasief is, waardoor er na aanvang van de be- handeling geen arts nodig is voor de toediening – anders dan bij subcutane immunotherapie. Inmiddels is in een aantal placebogecontroleerde ‘dubbeldummy’-studies, waaronder 2 dubbelblinde, naar voren gekomen dat sublinguale im- munotherapie werkzaam is bij allergische rinoconjunctivitis en astma bij volwassenen en kinderen.1-3 Vooralsnog is het aantal studies echter klein en lijkt de klinische effectiviteit beperkt. Tot nu toe lijken er geen ernstige bijwerkingen te zijn waargenomen gedurende klinisch onderzoek. Omdat het hier om een toedieningswijze van allergenen gaat, moet men zich echter realiseren dat allergische reacties tot de verwachte bijwerkingen behoren.
Gedurende de afgelopen jaren ontvingen het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb en de Inspectie voor de Ge- zondheidszorg een aantal meldingen over producten voor orale en sublinguale immunotherapie, onder meer over het ongeregistreerde product met de handelsnaam ‘Slit One’, dat wordt aangeprezen voor sublinguale immunotherapie bij patiënten met klachten passend bij allergie. In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis uit een van deze mel- dingen en geven we een overzicht van de overige gemelde
lokale bijwerkingen die deze producten vermoedelijk heb- ben.
ziektegeschiedenis
Een overigens gezonde 31-jarige vrouw had forse seizoens- gebonden allergische rinoconjunctivitis, gepaard gaande met malaise. Zij reageerde onvoldoende op hyposensibilisa- tiebehandeling met het inhalatieallergeen Pollinex, antihis- taminica en intramusculaire injecties met triamcinolonace- tonide. De radioallergosorbenttest (RAST) had een posi- tieve uitslag voor timotheegras en berkenpollen (respectie- velijk RAST-klasse 4 en 1; op grond van het quotiënt van de binding van IgE in testserum en die in referentieserum wordt de reactie in 6 klassen ingedeeld, waarbij klasse 6 de hoogste uitslag weergeeft). Daarnaast had zij positieve reac- ties op intracutane huidtests voor graspollen, boompollen en katten (ALK-Abelló, Nieuwegein). Bij radiodiagnostiek werden geen afwijkingen aan de neusbijholten gevonden en ook bij endoscopie van de neus werden geen lokale afwij- kingen gezien.
Patiënte begon met sublinguale immunotherapie met het middel ‘Slit One grassen’ (ALK-SCHERAX, Hamburg, Duitsland). Deze druppels moeten enige tijd onder de tong gehouden worden alvorens ze worden doorgeslikt. In eerste instantie verliep deze behandeling zonder problemen, zo- dat de dosis volgens schema verhoogd kon worden tot de onderhoudsdosis. Na korte tijd de onderhoudsdosering te hebben gebruikt, kreeg patiënte echter mondklachten; dit gebeurde 3 weken na het begin van de behandeling. Telkens na inname van het middel ontwikkelde zich vrijwel on- middellijk een forse zwelling van de mondbodem (figuur).
Daarnaast ontstond jeuk in de keel na het doorslikken van de druppels. Wanneer patiënte met het middel haar lippen raakte, kreeg zij ook daar jeuk.
Eerst werd geprobeerd de klachten te onderdrukken b i j w e r k i n g e n va n g e n e e s m i d d e l e n
Een lokale bijwerking van sublinguale immunotherapie
A.L.H.J.Aarnoudse, H.van den Berge, A.M.H.Bijl en B.H.Ch.Stricker
Bij een overigens gezonde 31-jarige vrouw met allergische rinoconjunctivitis ontwikkelde zich een forse zwelling van de mondbodem na sublinguaal gebruik van het hyposensibilisatiemiddel ‘Slit One grassen’
als allergeenspecifieke immunotherapie. Na staken van deze medicatie verdwenen de klachten en kon patiënte worden ingesteld op subcutane immunotherapie. Ondanks het ontbreken van aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen in klinisch onderzoek, ontvingen de Inspectie voor de Gezondheidszorg en het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb meerdere meldingen van soms ernstige lokale verschijn- selen na gebruik van orale en sublinguale allergeenspecifieke immunotherapie. Vermoedelijk is er aan- zienlijke onderrapportage, aangezien lokale reacties min of meer worden verwacht. Voorzichtigheid bij behandeling met allergenen blijft geboden, ook bij non-invasieve toediening.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1632-4
Inspectie voor de Gezondheidszorg, Postbus 16.119, 2500 BC Den Haag.
Hr.A.L.H.J.Aarnoudse, arts en adjunct-inspecteur voor de geneesmidde- lenbewaking; hr.prof.dr.B.H.Ch.Stricker, seniorinspecteur voor de ge- neesmiddelenbewaking (beiden tevens: Erasmus MC, afd. Epidemiologie en Biostatistiek, Rotterdam).
Medisch Centrum Leeuwarden, afd. KNO-heelkunde, Leeuwarden.
Hr.dr.H.van den Berge, kno-arts.
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ’s-Hertogenbosch.
Mw.A.M.H.Bijl, allergoloog.
Correspondentieadres: hr.prof.dr.B.H.Ch.Stricker (b.stricker@erasmusmc.nl).
1633
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 22 juli;150(29)
door gelijktijdige toediening van antihistamica. Deze had- den echter onvoldoende effect. Uiteindelijk werd de sublin- guale therapie gestaakt, waarna de klachten verdwenen.
Vier maanden nadat zij met Slit One was begonnen, startte patiënte met subcutane immunotherapie voor haar graspollenallergie. Ondanks een aanzienlijke lokale reactie met roodheid en zwelling rond de toedieningsplaats kon de dosis uiteindelijk worden verhoogd tot de onderhoudsdo- sis; patiënte kon de behandeling voortzetten met maande- lijkse injecties. Bij deze behandeling bleven haar klachten goed onder controle.
beschouwing
Er is bij ons weinig twijfel omtrent het causale verband tus- sen het gebruik van Slit One en de ongewoon hevige vorm van oedeem van de mondbodem bij de beschreven patiënte.
Het beloop in de tijd, het herstel na staken van de behande- ling en het feit dat de afwijkingen op de plaats van appli- catie ontstonden, maken een causaal verband hoogstwaar- schijnlijk. In de productinformatie van de fabrikant wordt overigens op deze bijwerking gewezen, maar nergens blijkt dat de geneesmiddelreactie dermate fors kan zijn.
Hoewel het er dus op lijkt dat een dergelijke uitgespro- ken zwelling van de mondbodem maar zelden gezien wordt, ontving de Inspectie voor de Gezondheidszorg rond dezelf- de periode enkele andere, minder goed gedocumenteerde meldingen van een ‘raar’ gevoel in de mond en keel na ge- bruik van sublinguale immunotherapie met Slit One. Daar- naast ontving het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb een aantal soortgelijke meldingen van een lokale reactie op andere producten voor orale en sublinguale allergeenspeci- fieke immunotherapie (tabel). Het werkelijke aantal bijwer- kingen zou wellicht veel groter kunnen zijn doordat lokale allergische reacties vaak niet als bijwerking worden gezien, aangezien ze min of meer worden verwacht. In de uitgevoer- de trials van sublinguale immunotherapie werden geen sys temische bijwerkingen gemeld. Er werden vooral relatief lichte lokale reacties gezien, waaronder jeukklachten en zwelling van de mond.14
conclusie
De Inspectie voor de Gezondheidszorg en het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontvingen meerdere meldin- gen van soms ernstig oedeem van de mondbodem en andere Patiënt A: fors oedeem van de mondbodem na sublinguale inname van het hyposensibilisatiemiddel ‘Slit One grassen’.
Overzicht van meldingen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb en de Inspectie voor de Gezondheidszorg aangaande patiënten met lokale klachten na sublinguale immunotherapie
patiënt; geslacht; merknaam middel reactie tijd tot optreden
leeftijd in jaren
A; 웨; 31* Slit One grassen zwelling van de mondbodem, jeuk in de keel 3 weken na aanvang
B; 웨; 50 ALK Oral SQ combi keelpijn en zwelling 1 h na aanvang
C; 웨; 34 Oralgen pollen pijnlijk, branderig gevoel in de slokdarm 5 dagen na aanvang
D; 웨; 47 Slit One bomen; jeukend/zwaar gevoel in de slokdarm (geen zuurbranden) 4 weken na overschakelen van
Slit One grassen Alk Oral naar Slit One
*De in dit artikel beschreven patiënte.
1634 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 22 juli;150(29)
lokale klachten na gebruik van orale en sublinguale aller- geenspecifieke immunotherapie. Hoewel de sublinguale immunotherapie in trials zowel effectief als veilig lijkt te zijn, blijft voorzichtigheid bij toediening van allergenen alleszins geboden.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 23 mei 2006
Literatuur
1 Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2005;
60:4-12.
2 Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, Andre C, Hansen AB, Malling HJ. Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy. 2004;59:45-53.
3 Quirino T, Iemoli E, Siciliani E, Parmiani S, Milazzo F. Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients:
a double blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy. 1996;26:
1253-61.
4 Kleine-Tebbe J, Ribel M, Herold DA. Safety of a SQ-standardised grass allergen tablet for sublingual immunotherapy: a randomized, placebo-controlled trial. Allergy. 2006;61:181-4.
Abstract
A localized reaction to sublingual immunotherapy. – An otherwise healthy 31-year-old woman with allergic rhinoconjunctivitis developed considerable swelling of the floor of her mouth after sublingual allergen- specific immunotherapy with the hyposensitization product ‘Slit One grass pollen’. After discontinuation, complaints disappeared and she was successfully put on a regimen of subcutaneous immunotherapy.
Despite a lack of reports of serious adverse reactions in clinical trials, the Inspectorate of Health Care and the Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb received several reports of sometimes serious localized reactions to oral and sublingual allergen-specific immunotherapy. Under- reporting is likely since local reactions are more or less expected. Caution should be exercised with allergen treatment, even in the case of non- invasive administration.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1632-4
