[ ]
ki n d e r en i Bijwerkingen van geneesmiddelen bij kinderen
De praktijk als leerschool
D
e Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (Lareb) beheert in Nederland in opdracht van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen het vrijwilligemeldingensysteem waarmee artsen en apothekers vermoede bijwerkingen van geregistreerde geneesmiddelen kunnen melden.Het gecontroleerde klinisch onderzoek dat voorafgaat aan registratie, levert weliswaar gegevens over veiligheid op, maar deze gegevens behoeven aanvulling met gegevens uit de dagelijkse praktijk. Juist bij gebruik van geneesmiddelen door kinderen zijn deze praktijk- gegevens onontbeerlijk. Immers, veel geneesmiddelen zijn niet of met beperkingen geregistreerd voor gebruik door kinderen, waardoor de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid bij gebruik door kinderen pas in de dagelijkse praktijk kan worden vastgesteld.
Bij 80% van de geneesmiddelen die aan kinderen worden voorgeschreven ontbreken gegevens over bijwerkingen – maar ook over werking en werkzame dosering – uit objectief wetenschappelijk getoetst onderzoek bij kinderen [1]. Voorschrijvers zijn dan ook vaak gedwongen zich wat betreft veiligheid en doseringen te baseren op gegevens over volwassenen.
Het bekende pediatrische adagium ‘kinderen zijn geen kleine volwassenen’ lijkt niet voor de farmacotherapie te gelden. Toch is dit adagium juist hierop onmiskenbaar van toepassing [2, 3]. De Schaal van Denekamp (onder andere te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas) is een voorbeeld van een bekend hulpmiddel om de geschikte dosering voor kinderen af te leiden van de dosering van volwassenen [4, 5]
Preregistratie-onderzoek van geneesmiddelen
Preregistratie-geneesmiddelenonderzoek stelt de te onderzoeken patiënten bloot aan risico’s, want het doel van het onderzoek is juist het vaststellen van een tot op dat moment nog niet bewezen gunstige verhouding tussen werkzaamheid en schadelijkheid. Onderzoek bijkinderen vergt meer waarborgen dan geneesmiddelen- onderzoek bij volwassenen. In 2001 zijn de Europese Unie, de Verenigde Staten en Japan een richtlijn overeengekomen over geneesmiddelenonderzoek bij kinderen (Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population; ICH topic E11) [6]. Deze richtlijn geeft aan onder welke omstandigheden geen registratieonderzoek bij kinderen hoeft plaats te vinden, waarborgt de kindvriendelijke omstandigheden van het onderzoek, beperkt de omvang van het onderzoek, en geeft richtlijnen voor aanvullend onderzoek na registratie. Hiernaast zijn registratie- autoriteiten vaker geneigd de producent voor zijn investeringen in onderzoek bij kinderen te belonen met verlenging van dossierbescherming [7, 8]. Ook bij behandelaars neemt de aandacht voor klinisch
geneesmiddelenonderzoek bij kinderen toe, zowel voor als na registratie. Klinisch wetenschappelijk onderzoek wordt gefaciliteerd door samenwerkingsverbanden om de aanwezige kennis en expertise en om de schaarse Gnanciële middelen te bundelen, onder andere nationaal door het Pediatrisch Pharmacologisch Netwerk en internationaal door het European Network for Drug Investigation in Children [1].
Postregistratie-onderzoek van geneesmiddelen
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen aan kinderen doen zich drie situaties voor. De eerste is dat het geneesmiddel is geregistreerd voor de relevante leeftijd. Daarmee is redelijk aannemelijk dat bij gebruik volgens de voorschriften de verhouding tussen werkzaamheid en schadelijkheid gunstig is. De tweede is dat het geneesmiddel wel is geregistreerd, maar niet voor de indicatie waarvoor het aan het kind wordt voorgeschreven. Dit wordt of-label-gebruik ofunlabelled gebruik genoemd. De derde situatie is dat het geneesmiddel wordt voorgeschreven in een van de geregistreerde vorm afwijkende farmaceutische formulering. Dit heet unlicensed gebruik.
De laatste twee situaties zijn dagelijkse praktijk in de kindergeneeskunde. Of-label- en unlicensed gebruik herbergen risico’s van onderbehandeling en
onverwachte bijwerkingen of toxiciteit en dienen goed gemotiveerd te worden [9]. In een recente Europese studie werd in het Nederlandse ziekenhuis het hoogste percentage unlicensed geneesmiddelen voorgeschreven van alle deelnemende ziekenhuizen [10].
Vrijwillige meldingen van bijwerkingen zijn essentieel om inzicht te krijgen in het veiligheidsprofiel van geneesmiddelen bij kinderen
J. Labadie W.L. Diemont
Lareb, ’s-Hertogenbosch
[660]3 mei 2002 • Jaargang 137 Nr. 18 • Pharmaceutisch Weekblad
Kernpunten
●De waarde van geneesmiddelen voor kinderen wordt voornamelijk in de dagelijkse praktijk getoetst.
●Het melden van bijwerkingen draagt hieraan bij en is daarom noodzakelijk.
[ ]
ki n d e r en i
In alle drie situaties is het van groot belang dat veiligheidsgegevens over de voorgeschreven geneesmiddelen worden verzameld en geanalyseerd.
Een hiertoe internationaal algemeen toegepaste werkwijze is een vrijwilligemeldingensysteem, zoals in Nederland beheerd door de stichting Lareb.
Het melden van geneesmiddelenbijwerkingen
In de afgelopen vijf jaar ontving Lareb per jaar circa 250 meldingen van vermoede bijwerkingen in relatie tot kinderen t/m 18 jaar. Dit is ongeveer 8% van het jaarlijks aantal (gemiddeld 3000) bij Stichting Lareb gemelde bijwerkingen, hetgeen verwacht kan worden gezien het percentage kinderen in de totale bevolking en hun geneesmiddelgebruik. Opvallend is wel dat bij kinderen meer ernstige bijwerkingen worden gemeld dan bij volwassenen; mogelijk duidt dit op een onderrapportage van niet-ernstige meldingen bij kinderen [11]. De bereidheid om een bijwerking te melden, en daarmee deomvang van de onderrapportage, hangt samen met de beschikbare tijd, de bekendheid met de meldprocedure, duidelijkheid over welke bijwerkingen wel of niet meldenswaardig zijn en zekerheid over de causaliteit [12, 13].
Lareb tracht het melden van bijwerkingen bij kinderen te stimuleren door het geven van voorlichting, waaronder de regionale nascholingsbijeenkomsten met als thema ‘Geneesmiddelen & kinderen’ in het najaar van 2001, en het faciliteren van de meldingsprocedure (www.lareb.nl) met behulp van een gestructureerd meldformulier. Hiernaast is een participatie met het Nationaal Signalerings Centrum Kindergeneeskunde [NSCK] aangegaan, waarmee kinderartsen worden aangemoedigd verdenkingen op bijwerkingen te melden. Tot slot krijgen melders naar aanleiding van hun melding van Lareb informatie terug over hun melding, zoals literatuurgegevens en informatie over de aanwezigheid van overeenkomstige meldingen in de Lareb- of de WHO-databank.
De resultaten van het melden van bijwerkingen
Aard, ernst, frequentie maar ook herkenbaarheid van bijwerkingen bij kinderen kunnen aanmerkelijk verschillen van die bij volwassenen. De volgende drie voorbeelden illustreren dat meldingen van bijwerkingen daadwerkelijk kunnen leiden tot wezenlijke veranderingen in de voorschriften voor gebruik. Het laatste voorbeeld laat tevens zien dat de herkenbaarheid van bijwerkingen bij kinderen soms moeilijk kan zijn.Een klassiek voorbeeld is de associatie, begin jaren tachtig, van het syndroom van Reye met gebruik van salicylaten. Het syndroom van Reye (onder andere
leverfunctiestoornissen en encefalopathie) bleek epidemiologisch geassocieerd met voorafgaand gebruik van acetylsalicylzuur bij jonge kinderen voor virale infectieziekten als waterpokken en griep. De incidentie van het syndroom van Reye daalde aanmerkelijk na waarschuwingen tegen gebruik van salicylaten bij acute virale luchtweginfecties bij kinderen [14]. In de Lareb- databank (1986-2001) komt deze diagnose niet voor in samenhang met kinderen of salicylaten.
Een recenter voorbeeld is het anti-epilepticum lamotrigine (Lamictal®) bij kinderen van 2-12 jaar. Na registratie in 1995 voor volwassen en kinderen >12 jaar voor partiële en primair gegeneraliseerde epilepsie, werd de indicatie geleidelijk naar jongere patiënten uitgebreid: in 1998 behandeling van Lennox-Gastaut- epilepsie bij kinderen >6 jaar en in 2000 refractaire partiële epilepsie bij kinderen 2-12 jaar. Bij beide uitbreidingen werd het doseeradvies voor kinderen bijgesteld naar lagere doseringen op grond van meldingen van bijwerkingen. In 2000 bracht Lareb onder de aandacht van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen dat ernstige huidafwijkingen relatief veel werden gemeld als bijwerking van lamotrigine. Het betrofen op dat moment 4 volwassenen en 2 kinderen (6 en 10 jaar oud), één van de kinderen overleed aan toxische epidermale necrolyse. In de 1B-tekst 2001 worden onder “Speciale waarschuwingen” onder andere ernstige huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom en epidermale necrose) vermeld met de opmerking dat “het risico groter is bij kinderen dan bij volwassenen” [15].
Sindsdien is bij Lareb nog één geval van Stevens- Johnson-syndroom bij een kind gemeld. In 2001 werd in Nederland geen van beide huidreacties meer gemeld als bijwerking van lamotrigine.
Een voorbeeld van moeilijke herkenning van bijwerkingen bij kinderen betreft een bijwerking van het anti-epilepticum vigabatrine (Sabril®). Vigabatrine
3 mei 2002 • Jaargang 137 Nr. 18 • Pharmaceutisch Weekblad [661]
Labadie J, Diemont WL. De praktijk als leerschool. Bijwerkingen van geneesmiddelen bij kinderen. Pharm Weekbl 2002;137(18):
660-662.
Keywords
Adverse drug reaction reporting systems Adverse efects
Child Drug therapy Abstract
Experience from daily practice. Side effects of drugs in children In paediatrics of-label and unlicensed prescription of drugs is common practice. Since clinical trials with drugs in children are limited in size and number (if performed at all) paediatric safety and dosing data are scarce in the
registration Gles of most drugs. Therefore monitoring of adverse drug reactions in the post-registration phase is of paramount importance. Voluntary, spontaneous reporting systems like the one Lareb operates in the Netherlands, are a suitable tool to assess the safety proGle of drugs in children.
Correspondentie kan worden gericht aan J. Labadie, arts, Stichting Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ’s-Hertogenbosch.
Opvallend is wel dat bij kinderen
relatief meer ernstige bijwerkingen
worden gemeld dan bij volwassenen
[ ]
ki n d e r en i
is onder andere geïndiceerd als monotherapie bij de behandeling van infantiele spasmen (syndroom van West). Ongeveer eenderde van de met vigabatrine behandelde patiënten ontwikkelt gezichtsveld- afwijkingen die door de langzame progressie vanuit de periferie door de meeste van hen niet worden
opgemerkt, zelfs niet bij ernstige afwijkingen [16].
Onder andere door signalering vanuit Lareb aan het CBG werd de indicatie ingeperkt tot “toegevoegd middel bij resistente partiële epilepsie, indien alle andere geschikte combinaties onvoldoende efect gaven of niet verdragen werden”. Bovendien werden
uitgebreide adviezen voor regelmatig onderzoek van de gezichtsvelden in de 1B-tekst opgenomen [17]. Deze, vermoedelijk irreversibele, gezichtsveldafwijkingen dienen vastgesteld te worden door middel van
regelmatig perimetrisch onderzoek. Perimetrie is echter slechts zelden mogelijk bij kinderen met een
ontwikkelingsleeftijd jonger dan 9 jaar. Bij hen wordt dan ook geadviseerd de risico’s van een behandeling
zorgvuldig af te wegen tegen de mogelijke voordelen en de behandeling regelmatig te heroverwegen. In de Lareb-databank zijn 34 meldingen van gezichtsveld- beperkingen als bijwerking van vigabatrine
geregistreerd, waarvan 3 bij personen jonger dan 18 jaar.
Conclusie
Als een geneesmiddel is goedgekeurd voor gebruik door kinderen, veronderstelt deze goedkeuring dat het dossier na het op de markt brengen van het
geneesmiddel wordt aangevuld met veiligheidsgegevens uit de dagelijkse praktijk. Als een geneesmiddel of-label of unlicensed door kinderen wordt gebruikt, zoals vaak het geval is, zijn veiligheidsgegevens van belang om dit gebruik te rechtvaardigen. Een vrijwilligemeldingen- systeem is een geschikte methode om inzicht te krijgen in het veiligheidsproGel van geneesmiddelen bij kinderen ●
literatuur
1 Blumer JL. Off-label uses of drugs in children. Pediatrics 1999;104:598-602.
2 Van Grootheest AC, De Vries CS. Kinderen zijn geen kleine volwassenen. Med Contact 1999;54:1643-5.
3 Rademaker CMA, Van den Anker JN, Roord JJ. Farmacotherapie in de kindergeneeskunde. Pharm Weekbl 1997;132:429-34.
4 Denekamp AE. Dosering van geneesmiddelen bij kinderen.
Huisarts Wet 1962;5:357-70.
5 De Ree MM. Doseringen bij kinderen. Pharm Weekbl 1997;132:436-8.
6 Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population (ICH topic E11) 1999-2001.
Website www.emea.eu.int/index/indexh1.htm. Geraadpleegd 2002 apr 19.
7 Ruuys-Dudok van Heel I, et al. Klinisch geneesmiddelen- onderzoek bij kinderen: nieuwe internationale richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:6-9.
8 Regulations requiring manufacturers to assess the safety and effectiveness of new drugs and biological products in pediatric patients. Federal Register 1998;63:66631-72 (FR Doc. 98- 31902). Website www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/
fr120298.htm. Geraadpleegd 2002 apr 19.
9 Hekster YA, Lisman JA, Heijmenberg GM, et al.Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:139-47.
10 Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, et al. Survey of unlicensed and off-label drug use in paediatric wards in European countries.
European Network for Drug Investigation in Children. BMJ 2000;320:79-82.
11 Alvarez-Requejo A, Carjaval A, Beguad Y, et al. Under-reporting of adverse drug reactions. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483-8.
12 Biriell C, Edwards RI. Reasons for reporting Adverse Drug reaction. Pharmacoepid Drug Saf 1997;6:21-6.
13 Van Riemsdijk MM, Herings RMC, Rawlins MD, Stricker BHC.
Redenen om wel of niet bijwerkingen te melden bij het landelijke meldingssysteem in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;39:2306-8.
14 Belay ED, Bresee JS, Holman RC, et al. Reye’s syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999;340:1377-82.
15 1B-tekst januari 2001 lamotrigine (Lamictal®)
Website www.cbg-meb.nl/IB-teksten/17454.PDF. Geraadpleegd 2002 apr 19.
16 Eke T, Talbot JF, Lawden MC. Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrin. BMJ 1997;314:180-1.
17 1B-tekst juni 1999 vigabatrine (Sabril®).
Website www.cbg-meb.nl/IB-teksten/13707-15722-15723- 15724-15725.PDF. Geraadpleegd 2002 apr 19.
[662]3 mei 2002 • Jaargang 137 Nr. 18 • Pharmaceutisch Weekblad
Welke bijwerkingen melden
Stichting Lareb is in alle bijwerkingen geïnteresseerd maar richt zich vooral op meldingen van vermoede bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen, van onbekende bijwerkingen en van vermoede ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen. Ernstige
bijwerkingen leiden tot:
●ziekenhuisbezoek of -opname (of verlenging daarvan);
●levensbedreigende situatie;
●overlijden;
●congenitale afwijkingen (door geneesmiddelgebruik door de moeder);
●invaliditeit;
●wijziging van de behandeling.
Hierbij moet worden benadrukt dat een vermoeden van een mogelijke bijwerking voldoende is om te melden. De causaliteit hoeft dus niet bewezen te zijn op het moment van melden; een redelijk vermoeden door bijvoorbeeld een suggestieve relatie in de tijd kan voldoende reden voor een melding zijn. En in geval van twijfel geldt: altijd melden!
Voorbeelden van ernstige geneesmiddelbijwerkingen zijn:
ernstige allergische reacties (zoals anafylactische shock, bronchospasmen, angio-oedeem); ernstige huidreacties;
leveraandoeningen (zoals leverfunctiestoornissen, hepatitis);
nieraandoeningen (zoals nierinsufficiëntie, nefritis);
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel (zoals convulsies, extrapiramidale stoornissen en psychose) en stoornissen van vitale functies (zoals ademhalingsdepressie of aritmie).
