De impact van Neurofibromatosis type 1 (NF1) op de health-related quality of life (HRQOL): een ontwikkelingsperspectief van de HRQOL en het verband met de NF1-symptomatologie.

De impact van Neurofibromatosis type 1 (NF1) op de health-related

quality of life (HRQOL): een ontwikkelingsperspectief van de HRQOL

en het verband met de NF1-symptomatologie.

Universiteit Leiden

Afdeling: Orthopedagogische Wetenschappen Masterthesis: NF1

Student:

M.A.K. van Oort (0510610)

m.a.k.van.oort@umail.leidenuniv.nl

Education and Child Studies: Clinical Child and Adolescent Studies Voltijd

Begeleider:

Dr. S.C.J. Huijbregts Pieter de la Court gebouw

Wassenaarseweg 52, kamer 4A17 2333 AK LEIDEN

- 1 -

Het genetische syndroom Neurofibromatosis type 1 (NF1) kenmerkt zich door (plexiforme) fibromen, café-au-lait spots (CALS), oogproblemen en botafwijkingen, waarbij de symptomatologie sterk varieert. In de huidige studie is de impact van NF1 op de health-related quality of life (HRQOL) bepaald, waarbij ook de invloed van sekse, leeftijd en NF1-symptomatologie nader onderzocht zijn. De werving van participanten is gefaciliteerd door de Neurofibromatose Vereniging Nederland. Via hun website kon men online de vragenlijsten (TACQOL/TAAQOL en Ernstvragenlijst) invullen. Het aantal participanten betrof 7 kinderen en 48 adolescenten en volwassenen. Door middel van random selectie, met correctie voor leeftijd en geslacht, zijn referentiedata van chronisch zieken en gezonde volwassenen bij de NF1-data gevoegd. Bij kinderen zijn de totale referentiedata aangehouden. De resultaten bij kinderen tonen een negatieve invloed van NF1 aan op één HRQOL-domein (Zelfstandigheid). De impact bij volwassenen is beduidend sterker: de HRQOL is bij deze groep op alle domeinen lager dan bij gezonde mensen en op bijna de helft van de domeinen lager dan bij chronisch zieken. Daarnaast wordt aangetoond dat sekse geen invloed heeft op de HRQOL en leeftijd slecht een gering negatief effect heeft bij volwassenen met NF1. Uit het onderzoeksaspect van de NF1-symptomatologie blijkt dat botafwijkingen, grove en fijn motorisch functioneren, wervelkolom afwijkingen, hoofdpijn, macrocephalie en psychologische problemen een negatieve invloed hebben op de HRQOL. Verder onderzoek naar de HRQOL in combinatie met ernst wordt aanbevolen gezien bepaalde leeftijdsgroepen vrij klein zijn en sommige symptomatologie beperkt of juist bijna bij alle NF1-patiënten voorkomt in dit onderzoek.

Inleiding

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is een klinisch genetisch syndroom dat onder andere wordt gekarakteriseerd door het hebben van fibromen, wat goedaardige gezwellen zijn. In 1849 ontdekte Smith dat deze gezwellen ontstaan uit het ‘vezelige bindweefsel van de bekleding van kleine zenuwen’. Pas in 1882 bevestigde von Recklinghausen deze aandoeningen en koppelde hier zijn naam aan, vandaar dat NF1 ook wel bekend staat onder de naam ‘von Recklinghausen ziekte’ (Huson, Harper & Compston, 1988; Viskochil, 1999). Van alle typen neurofibromatosis is type 1 de meest voorkomende vorm met een prevalentie tussen de 1 op 3000 en 1 op 4000 (Friedman, 1999; Gutmann et al., 1997).

- 2 -

Naast NF1 bestaat er een segmentiele vorm (segmental NF1), welke veroorzaakt wordt door mozaïekisme. Dit houdt in dat op een later tijdstip van de meiose de genmutatie heeft plaats gevonden. Hierdoor zijn niet alle cellen zijn aangedaan. Tevens bestaat een milder type van NF1, waarbij patiënten alleen café-au-lait spots (CALS) als symptoom hebben. Deze vorm voldoet echter onvoldoende aan de diagnose NF1 (North, 1998).

Als laatste variant bestaat neurofibromatosis type 2 (NF2). Tumoren bij dit type NF ontstaan uit andersoortige cellen, namelijk schwanncellen. Deze tumoren worden daarom vestibulaire schwannomas genoemd. Uit genetisch onderzoek komt naar voren dat bij NF1 een genmutatie of -deletie zit in het eiwitproduct neurofibromin, waardoor dit eiwit niet meer productief kan zijn. Bij NF2 betreft de mutatie in een ander eiwit: schwannomin. Beide eiwitproducten vervullen wel de functie als tumorsuppressors. Op basis van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat NF2 zowel klinisch als genetisch een ander syndroom is (Gutmann et al., 1997; Huson, Harper & Compston, 1988; North, 1998; Viskochil, 1999).

Hoewel NF1 reeds in 1882 werd onderkend heeft het tot 1987 geduurd voordat voldoende materiaal en kennis beschikbaar was om het genetisch defect te vinden. Het NF1 gen is gelegen op de regio rond het centromeer van chromosoom 17. Mutaties op het gen kunnen op het gehele gen van 60 exons voorkomen en variëren van puntmutaties tot grote genetische herschikkingen. Naast mutaties kan NF1 ook ontstaan doordat een gedeelte of zelfs, in zeldzame gevallen, het gehele gen ontbreekt (Lee & Stephenson, 2007; Kayes et al., 1994; Viskochil, 1999).

Het NF1 gen codeert voor het eiwit neurofibromin en is gerelateerd aan GTPase activatie (GAP). Deze GAP speelt een belangrijke rol bij de celgroei en differentiatie van cellen. Neurofibromin inhibeert in dit proces de Ras activatie. Ras zorgt binnen de GAP dat DNA transcriptie en translatie kan plaatsvinden, zodat eiwitten afwisselend worden geproduceerd voor celgroei. Door de mutatie bij NF1 is neurofibromin niet meer functioneel. Hierdoor wordt de Ras activatie onvoldoende geïnhibeerd, zodat overmatige DNA transcriptie en translatie plaatvindt en cellen blijven groeien. Dit vormen de karakteristieke (neuro)fibromen (Kayes et al., 1994; Lee & Stephenson, 2007; North, 1998; Viskochil, 1999).

De afwijkingen in neurofibromin zijn autosomaal dominant overerfbaar. Autosomaal houdt in dat NF1 niet gelegen is op een van geslachtschromosomen (X of Y).

- 3 -

Hierdoor komt NF1 zowel bij mannen als bij vrouwen voor. De benaming ´dominant´ is van toepassing omdat een mutatie op één van de twee chromosomen 17 al leidt tot het hebben van deze erfelijke aandoening. De helft van de NF1 populatie ontvangt de genetische afwijking van een ouder, waardoor bij deze patiënten gesproken wordt van familiaire NF1. Bij de overige 50% betreft het een sporadische mutatie. Dit wordt ook wel een de novo mutatie genoemd (Friedman, 1999; Gilboa et al., 2010; North, 1998).

Door het genetisch defect in neurofibromin ontstaan diverse klinische kenmerken van NF1. Deze kenmerken variëren sterk binnen de populatie: van amper herkenbaar, naar een groep met milde esthetische kenmerken tot levensbedreigende aandoeningen. Omdat de symptomen vaak toenemen met de leeftijd heeft NF1 een sterk progressief karakter (Friedman, 1999; Graf et al., 2006; Lee & Stephenson, 2007). Deze medische kenmerken kunnen multisystemisch tot expressie komen. Dit houdt in dat NF1 zowel op fysieke als cognitieve systemen invloed heeft zoals ogen, skelet, het endocriene systeem, aderen en het centrale en perifere zenuwstelsel (Graf et al., 2006; North, 1998). De klinische kenmerken hebben een gelijke verdeling over sekse en er is geen onderscheid in ras en etniciteit (Friedman, 1999; Kodra et al., 2008; North, 1998). De mate van ernst is bij NF1 niet overerfbaar, waardoor er een grote variëteit in families voorkomt: een ouder met een milde vorm kan een kind met ernstige aandoeningen krijgen (North, 1998). Dit komt ook naar voren in de studie van Kayes en anderen (1994), waarbij geen correlatie is gevonden tussen het aantal fysieke afwijkingen en de omvang van de deletie .

Hoewel het bekend is dat NF1 een genmutatie betreft op chromosoom 17 is het zeer lastig om de exacte deletie of mutatie te achterhalen. De vier verklaringen hiervoor zijn: omdat het gen erg groot is, er geen clustering van mutaties bestaat, er een hoge variëteit is van de typen mutaties/deleties en er meerdere pseudogenen bestaan (Lee & Stephenson, 2007; North, 1998). Daarom is het niet gebruikelijk om met behulp van genetisch onderzoek de diagnose van NF1 te stellen. Van NF1 kan wel worden gesproken als voldaan is aan de criteria zoals die zijn opgesteld door de NIH Consensus Development Conference. De diagnose wordt gesteld wanneer sprake is van twee of meer van de onderstaande criteria (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997).

 Zes of meer CALS met een minimale doorsnede van 1.5 cm of groter postpuberaal, of groter dan 0.5 cm prepuberaal.

 Twee of meer neurofibromen van enig type, of minimaal 1 plexiforme neurofibroom.

- 4 -  Freckling: specifieke sproeten.

 Een opticusglioom

 Ten minste twee Lisch noduli.  Specifieke botafwijkingen.

 Een eerstegraads familielid met NF1 volgens bovenstaande criteria.

Ondanks de duidelijke diagnostische criteria is het moeilijk om de diagnose te stellen bij zuigelingen en jonge kinderen omdat zij de symptomen nog moeten ontwikkelen. Vanaf een leeftijd van acht jaar zijn de meeste kinderen gediagnosticeerd en met een leeftijd van 20 jaar heeft iedereen met NF1 de diagnose gekregen (Friedman, 1999).

Het eerstgenoemde criterium is ‘de aanwezigheid van CALS’. Deze (licht) bruine pigmentvlekken komen bijna bij alle mensen met NF1 voor en worden meestal zichtbaar in de eerste twee levensjaren. De vlekken hebben een regelmatige rand met een gemiddelde doorsnede van 2-5 cm. De Freckling (sproetjes) zijn eigenlijk kleine CALS en komen voor in of nabij de oksel of de lies. Het opvallende van deze sproeten is dat ze zich bevinden op plekken, zoals de liezen, die niet aan zonlicht worden blootgesteld. Deze freckling komt meestal in de eerste 5 jaar tot expressie (Ferner et a.l, 2007; Gutmann et al., 1997; North, 1998).

De karakteristieke perifere fibromen kunnen zowel cutaan (in de dermis en epidermis) als subcutaan ontstaan. Cutane neurofibromen zijn herkenbaar als licht verheven of koepelvormige, roze, zachte gezwelletjes in de huid en ontstaan meestal in de vroege puberteit. Hoe jonger ze aanwezig zijn des te groter de kans op een hoger aantal en met een heviger verloop. 94% van de volwassen patiënten heeft cutane neurofibromen (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997; Huson, Harper & Compston, 1988; Lee & Stephenson, 2007).

Onder subcutane fibromen vallen plexiforme neurofibromen, die in 25% van de gevallen voorkomen. Hoewel neurofibromen goedaardige gezwellen zijn, kunnen ze pijnlijk en ontsierlijk zijn of leiden tot functieverzwakkingen. Daar komt bij dat de plexiforme neurofibromen zo groot kunnen worden dat ze andere weefsels en organen gaan verdringen. Dit kan ernstige complicaties tot gevolg hebben. Verwijdering is helaas niet altijd mogelijk vanwege de grote hoeveelheid zenuwen en bloedvaten. Bij een eventuele operatie bestaat een grote risico op hervorming van de plexiforme fibromen (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997; Huson, Harper & Compston, 1988; Lee & Stephenson, 2007). Hoewel plexiforme fibromen van nature goedaardig zijn, kunnen ze

- 5 -

overgaan in Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (MPNST’s). Deze voorheen neurofibrosarcomas worden geassocieerd met een hoge mate van morbiditeit en mortaliteit met een prevalentie van 2-15%. Deze gezwellen gaan gepaard met ernstige pijn (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997; Lee & Stephenson, 2007; Viskochil, 1999).

Naast de CALS en fibromen zijn er meer criteria voor het stellen van de diagnose NF1. Twee hiervan hebben betrekking op oogafwijkingen. De eerste van deze afwijkingen betreft Lisch nodules. Dit zijn goedaardige iris hamartomen en herkenbaar aan geel tot bruine, koepelvormige verdikkingen op de oppervlakte van de iris. De Lisch nodules zijn op vijfjarige leeftijd aanwezig bij 22% van patiënten. Wanneer ze de leeftijd van 20 jaar bereiken vertonen veel mensen met NF1 deze hamartomen (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997; North, 1998). De andere oogafwijking bij NF1 patiënten zijn opticusgliomen. Deze breintumoren bevinden zich op het kruispunt waar de oogzenuw van het linker- en rechteroog elkaar ontmoeten. Dit is de meest voorkomende tumor van het centrale zenuwstelsel, die bij 15-20% van de NF1 populatie voorkomt (Ferner et al. 2007; Gutmann et al., 1997; Lee & Stephenson, 2007; North, 1998).

Afgezien van een aangedaan eerstegraads familielid, betreft het laatste diagnostisch criterium botafwijkingen. NF1 kan een abnormale groei en vervorming of verdunning van botten (pseudoarthosis) veroorzaken. Hierdoor hebben veel mensen (12-20%) een scoliose: een verkromming van de ruggengraat. 5% van de patiënten moet aan een scoliose geopereerd worden (Ferner et al., 2007; Gutmann et al., 1997; Lee & Stephenson, 2007; North, 1998).

Naast bovenstaande diagnostische criteria worden andere symptomen regelmatig geassocieerd met NF1. Medische aandoeningen die veelvuldig voorkomen bij patiënten zijn macrocephalie, een kort gestalte, hoofdpijn, hypertensie, en vasculaire aandoeningen als arteriële stenosis en aneurysma’s. Daarnaast worden in de hersenen unidentified bright objects (UBO’s) gesignaleerd. Het is onduidelijk wat de precieze oorzaak. Vermoedelijk spelen hamartomen hierin een rol. Uit onderzoek komt wel naar voren dat deze UBO’s kleiner worden met de leeftijd (Ferner et al., 2007; Gilboa et al., 2010; Gutmann et al., 1997; Huson, Harper & Compston, 1988; Lee & Stephenson, 2007). De klinische ernst van NF1 hangt samen met het hebben van specifieke symptomen zoals plexiforme fibromen, opticusgliomen, botafwijkingen en kwaadaardige gezwellen als MPNST’s.

- 6 -

Daarnaast ondervinden patiënten veel hinder van de cosmetische ontsieringen van het syndroom (Ablon, 1996; Wolkenstein et al., 2009).

De laatste jaren is, naast de medische problemen, aandacht gekomen voor de bijkomende problematiek van NF1. Hoewel er nog geen consistente genotype-fenotype relatie gevonden is, wordt een aantal aandoeningen regelmatig gesignaleerd bij deze patiënten (North, 1998). Maar liefst 80% van de mensen met NF1 ondervindt een vorm van cognitieve impact. Echter valt het gemiddelde intellectuele vermogen wel binnen de grenzen van normaal (mean 89-94). De leerproblemen, die bij 60 % van de patiënten voorkomen, worden veroorzaakt doordat velen hinder ondervinden op visueel-spatieel gebied, fijne motoriek, geheugen, taal, aandacht en executieve functies. Ook bij kinderen met NF1 komen leerproblemen geregeld voor; 77% van de ouders geeft aan dat hun kind moeilijkheden ondervindt op school ten gevolge van NF1 (Gilboa et al., 2010; Hyman, Shores & North, 2005; Johnson et al., 1999; Krab et al., 2008; Lee & Stephenson, 2007; North, 1998).

De specifieke problemen op de executieve functies dragen bij aan een hoge prevalentie van de diagnose ADHD. Onderzoek toont aan dat deze diagnose bij 40-50% van de kinderen met NF1 wordt gesteld. Een andere ontwikkelingsstoornis die regelmatig gediagnosticeerd wordt bij mensen met NF1 is autisme (Gilboa et al., 2010; Hyman, Shores & North, 2005; Krab et al., 2008;

Naast ADHD en autisme komen psychologische problemen als dysthymie (21%), andere vormen van depressiviteit, angst en persoonlijkheidsstoornissen geregeld voor bij mensen met NF1. Tevens blijkt uit literaire studies dat deze personen meer inter- en externaliserende gedragsproblemen hebben en een significant verhoogd risico op sociale en emotionele problemen. Hierbij moet gedacht worden aan verminderde emotionele stabiliteit, minder open voor nieuwe ervaringen, minder actief, moeite met het vormen van een self-concept, vaker extravert of teruggetrokken, meer afhankelijk, snel prikkelbaar, het hebben van somatische klachten en vaker agressief gedrag vertonen (Ablon, 1996; Graf et al., 2006, Johnson et al., 1999; Krab et al., 2008; Wolkenstein et al., 2009). Door deze sociale problemen worden kinderen met NF1 vaker gepest en hebben ze minder vrienden (Krab et al., 2008). De vermoedens dat het sociale gedrag van kinderen samenhangt met de zichtbare afwijkingen worden door Graf en anderen (2006)

- 7 -

verworpen. In hun studie ervaren kinderen met meer zichtbare afwijkingen minder positieve maar ook minder negatieve emoties.

Bovenstaande symptomen kunnen een grote invloed hebben op de kwaliteit van leven (QOL) van mensen met NF1. De kwaliteit van leven kan gedefinieerd worden als ‘iemands perceptie en evaluatie van het prestatievermogen op relevante levensgebieden en de gevoelens die gerelateerd zijn aan de functionele problemen’. De Health-Related Quality of Life (HRQOL) is gevoeliger voor specifieke kenmerken en symptomen van gezondheidsproblemen. Daarom wordt de HRQOL beschouwd als een belangrijk begrip bij de evaluatie van de gezondheid. Deze indicator bestrijkt alleen de waardering van de patiënt zelf of diens directe omgeving. Onderzoek naar de HRQOL is onder andere belangrijk, omdat een lage QOL bijdraagt aan de ontwikkeling van psychische stoornissen (Gilboa et al., 2010; Spuijbroek et al., 2011, Vogels et al, 1996).

Door het progressieve, onvoorspelbare karakter van de aandoening kan NF1 een grote bron van angst zijn voor patiënten en hun families. Onderzoek naar de HRQOL is daarom zeer belangrijk. Helaas heeft dit onderzoek in beperkte mate plaats gevonden (Ablon, 1996; Gilboa et al., 2010; Wolkenstein et al., 2009).

Er zijn enkele onderzoeken naar de HRQOL bij kinderen met NF1 bekend. Hierin wordt de verkregen HRQOL vergeleken met de algemene bevolking. Uit deze resultaten blijkt dat kinderen met NF1 op alle domeinen een significant lagere score behalen. Dit effect is voornamelijk sterk op Algemene gezondheidsperceptie (Oostenbrink et al., 2007; Spuijbroek et al., 2011). Tevens komen significante verschillen naar voren op Fysiek

functioneren, Groei & ontwikkeling, Onafhankelijkheid, Psychische gezondheid en Gedrag (Krab et al., 2008; Oostenbrink et al., 2007; Spuijbroek et al., 2011). Het

onderzoek van Graf en anderen (2006) rapporteert echter geen verschil op Fysieke

klachten tussen NF1 en de referentie data. Wel wordt in deze studie verschil gevonden op Motorisch en Cognitief functioneren.

NF1 is ook van grote invloed op de sociale en emotionele ontwikkeling van kinderen. Dit blijkt uit de significant lagere HRQOL van kinderen met NF1 in vergelijking met de algemene bevolking op Eigenwaarde, Sociaal functioneren, Sociale

inclusie en exclusie, Positieve en Negatieve emoties en Emotioneel functioneren (Krab et

- 8 -

De negatieve impact van NF1 heeft niet alleen effect op de kinderen zelf, maar ook op hun omgeving. Dit betreft zowel ouders als het gehele gezin. Wanneer er sprake is van familiaire NF1 blijkt de negatieve impact echter minder groot te zijn. Onderzoekers omschrijven deze resultaten als volgt: ouders zijn zich bewust van de klinische consequenties van NF1, maar omdat ze een goed beeld hebben van de prognose en veel sociale steun ontvangen, ervaren ze een positiever effect dan mensen waarbij NF1 niet in de familie voorkomt (Graf et al., 2006; Krab et al., 2008; Oostenbrink et al., 2007; Spuijbroek et al., 2011; Wolkenstein et al., 2009).

In tegenstelling tot de meeste onderzoeken waarbij de vergelijking is getrokken tussen mensen met NF1 en de algemene bevolking, richten Wolkenstein en anderen (2009) zich ook op andere referentiegroepen. Zij hebben onderzoek gedaan naar de HRQOL bij kinderen met NF1, Astma en Atopische dermatitis. De resultaten van dit onderzoek tonen aan dat het hebben van NF1 een grotere impact heeft op de HROQL dan het hebben van Astma. Dit effect wordt voornamelijk gevonden op de domeinen

Algemene score, Onafhankelijkheid, Sociale inclusie en exclusie en in mindere mate op Fysieke limitatie. De HRQOL tussen NF1 en Atopische dermatitis is relatief

overeenkomstig; kleine verschillen worden gerapporteerd op enkele domeinen. Hierbij functioneren kinderen met NF1 iets lager op Sociale inclusie, maar weer sterker op

Emotioneel functioneren en Fysieke limitatie. Graf en anderen (2006) hebben de

vergelijking gemaakt tussen kinderen met NF1 en twee andere chronische aandoeningen. Zij concluderen dat de impact van NF1 op de HRQOL sterker is dan Phenylketonuria (PKU) en Nephrotic Syndroom omdat bij NF1 op meer domeinen een significant verschil wordt gevonden in vergelijking met de algemene bevolking dan bij de andere twee syndromen.

De HRQOL is bij een aantal onderzoeken door zowel ouders als kinderen/adolescenten bepaald. De resultaten tonen een matige overeenstemming tussen kinderen/adolescenten en hun ouders aan. Op 5 van de 7-8 domeinen rapporteren ouders een lagere HRQOL dan hun kinderen. Dit verschil is voornamelijk sterk op de sociale en emotionele domeinen. Onderzoekers trekken op basis van bovenstaande resultaten de conclusie dat het voor ouders moeilijk is om inzicht te krijgen in het sociaal en emotioneel functioneren van hun kinderen, in het bijzonder bij adolescenten (Graf et al., 2006; Krab et al., 2008; Wolkenstein et al., 2009).

- 9 -

De bovengenoemde onderzoeken richten zich op de HRQOL bij kinderen met NF1. Vergelijkbare onderzoeken bij volwassenen met NF1 hebben in geringe mate plaatsgevonden. Uit deze resultaten blijkt, net als bij kinderen, dat volwassenen met NF1 een significant lagere score behalen op alle domeinen van de HRQOL. Bij deze onderzoeken zijn de referentiedata van het instrument aangehouden (Kodra et al., 2008; Page et al., 2006; Wolkenstein et al., 2001).

Kodra en anderen (2008) en Wolkenstein en anderen (2001) hebben bij hun onderzoeken de factor leeftijd meegenomen. Uit de resultaten komt naar voren dat oudere patiënten met NF1 een significant lagere score hebben op de domeinen Fysiek

functioneren, Vitaliteit, Algemene gezondheidsperceptie, Emotie, Sociaal functioneren en Psychische gezondheid. De eerst genoemde onderzoeksgroep heeft tevens de invloed van

sekse meegenomen in hun onderzoek. Deze factor heeft geen effect op de HRQOL. Bij volwassenen met NF1 zijn geen onderzoeken bekend waarbij een vergelijking wordt getrokken tussen deze genetische aandoening en andere patiëntengroepen.

Enkele onderzoeken hebben niet sec de aandacht gericht op het effect van NF1 op de HRQOL. Hierbij is de invloed van de NF1-symptomatologie op de HRQOL meegenomen. Uit studies, gericht op kinderen, blijkt dat de ernst van de ziekte invloed heeft op de HRQOL: kinderen met een ernstigere vorm van NF1 functioneren op alle domeinen significant lager. Het effect van een ernstigere vorm blijkt in het bijzonder sterk op het domein Pijn. Daarentegen blijkt de ernst van NF1 niet van invloed te zijn op de zichtbaarheid van de aandoening bij deze onderzoeksgroep. Dit resultaat wordt niet als opmerkelijk bestempeld, aangezien de visuele kenmerken toenemen met de leeftijd (Krab et al., 2008; Oostenbrink et al., 2007).

Onderzoeken naar het effect van de ernst op de HRQOL bij volwassen patiënten met NF1 tonen ook negatieve consequenties aan. Page en anderen (2006) rapporteren dat alle domeinen onafhankelijk worden geassocieerd met ernst. Wolkenstein en anderen (2001) vinden dit effect in geringe mate. Zij rapporteren significante effecten op de helft van de domeinen (Fysiek functioneren, Pijn, Algemene gezondheidsperceptie en

Vitaliteit). Aanvullend heeft deze onderzoeksgroep de impact van de zichtbaarheid van de

aandoening meegenomen in hun onderzoek. In tegenstelling tot kinderen, heeft deze factor een significant lagere HRQOL tot gevolg op Fysiek functioneren en Fysieke rol,

- 10 -

Algemeen wordt aangenomen dat de ernstige klinische consequenties van NF1 worden veroorzaakt door plexiforme fibromen, opticusglioma’s, botafwijkingen en MPNST (Page et al., 2006; Wolkenstein et al., 2009). Bij kinderen hebben Wolkenstein en anderen (2009) uitgebreid onderzoek gedaan naar symptomen die een negatieve invloed hebben op de HRQOL. Uit hun studie blijkt dat orthopedische afwijkingen, leerproblemen en de aanwezigheid van minstens twee plexiforme fibromen onafhankelijk van elkaar een significant lagere HRQOL tot gevolg hebben op minimaal 3 domeinen. Bij opticusglioma’s is er sprake van een trend. Bij volwassen patiënten met NF1 zijn dergelijke specifieke onderzoeken niet uitgevoerd.

Hoewel er maar een beperkt aantal studies is verricht naar de HRQOL bij mensen met NF1, is het aan de hand van bovenstaande literatuur aannemelijk dat NF1 een grote impact heeft op iemands leven. Dit geldt zowel voor kinderen als volwassenen: op alle domeinen van de HRQOL wordt significant lager gescoord dan de algemene bevolking. Onderzoek met andere referentiegroepen komt slechts in zeer beperkte mate voor en is alleen uitgevoerd bij kinderen (Graf et al., 2006; Krab et al., 2008; Kodra et al., 2008; Oostenbrink et al., 2007; Page et al., 2006; Spuijbroek et al., 2011; Wolkenstein et al., 2001; Wolkenstein et al., 2009).

Er is onderzoek gedaan naar de invloed van een aantal factoren. Bij volwassenen blijkt dat leeftijd een negatief effect heeft op de HRQOL. Geslacht blijkt echter niet van invloed te zijn (Kodra et al., 2008; Wolkenstein et al., 2001). De ernst van de ziekte heeft ook een negatieve uitwerking op de HRQOL. Bij kinderen is dit effect voornamelijk sterk op het domein Pijn. Onderzoek bij volwassenen toont een groot tot middelgroot effect aan van de ernst (Krab et al., 2008; Page et al., 2006; Oostenbrink et al., 2007; Wolkenstein et al., 2001). Het is opmerkelijk dat onderzoek bij volwassenen naar specifieke symptomen van de ernst die van negatieve impact zijn op de HRQOL ontbreekt. Algemeen wordt aangenomen dat plexiforme fibromen, opticusglioma’s, botafwijkingen en MPNST een negatief impact hebben. Bij kinderen heeft dergelijke onderzoek wel plaatsgevonden. Hieruit komen de volgende symptomen naar voren: orthopedische afwijkingen, leerproblemen en de aanwezigheid van minstens twee plexiforme fibromen (Page et al., 2006; Wolkenstein et al., 2009).

- 11 -

Uit het bovenstaande blijkt dat onderzoek naar de HRQOL bij mensen met NF1 gering is, zich voornamelijk richt op kinderen en de vergelijking maakt met de algemene bevolking. In dit onderzoek wordt daarom uitgebreider ingegaan op de ontwikkeling van de HRQOL bij mensen met NF1 en welke symptomen van de ziekte (ernst) hierop van invloed zijn.

De doelstelling van het onderzoek is te verdelen in drie onderzoeksvragen. In het eerste deel van deze studie wordt de impact van NF1 bepaald op basis van de HRQOL. Hierbij wordt de HRQOL van mensen met NF1 vergeleken met zowel gezonde personen als personen met minimaal één chronische ziekte. Deze vergelijking wordt uitgevoerd bij kinderen en bij volwassenen. Tevens wordt onderzocht of er een significant verschil is tussen de resultaten van mannen en vrouwen met NF1.

Op basis van eerdere studies wordt verwacht dat de kwaliteit van leven bij kinderen en volwassenen met NF1 op alle domeinen lager zal zijn dan bij de gezonde populatie (Graf et al., 2006; Kodra et al., 2008; Krab et al., 2008; Oostenbrink et al., 2007; Page et al., 2006; Spuijbroek et al., 2011; Wolkenstein et al., 2001). Wanneer deze vergelijking wordt gemaakt bij kinderen met NF1 en kinderen die chronisch ziek zijn, wordt een gering effect gerapporteerd: vermoedelijk zullen kinderen met NF1 op een aantal domeinen een significant lagere domeinscore behalen dan chronisch zieken (Graf et al., 2006; Wolkenstein et al., 2009). Onderzoek waarbij volwassenen met NF1 worden vergeleken met chronisch zieken heeft niet eerder plaatsgevonden. Hierdoor kan geen aanname over dit aspect worden gedaan. Aanvullend wordt de invloed van geslacht op de HRQOL bepaald. Aan de hand van eerdere onderzoeken is het aannemelijk dat de domeinscores van de HRQOL tussen vrouwen en mannen niet verschillend zullen zijn (Kodra et al., 2008).

Naast de impact wordt in de tweede onderzoeksvraag van deze studie de ontwikkeling van de HRQOL bij volwassenen in kaart gebracht. Net als bij het eerste deel worden mensen met NF1 vergeleken met een gezonde en chronisch zieke referentiegroep. Deze vergelijking zal wordt uitgesplitst per leeftijdscategorie (20-29, 30-39, 40-49 en 50-59). Gezien het progressieve karakter van de aandoening wordt vermoed dat de HRQOL afneemt met de leeftijd. Dit komt ook uit de resultaten van Kodra en anderen (2008) en Wolkenstein en anderen (2001) naar voren. Echter is niet duidelijk op welke domeinen van de HRQOL dit effect zal manifesteren.

Het laatste gedeelte van deze studie richt zich op de vraag of er op basis van HRQOL NF1-symptomatologie (de ernst) onderscheiden kunnen worden die een

- 12 -

specifiek negatieve invloed hebben op de HRQOL. Algemeen wordt aangenomen dat plexiforme fibromen, opticusglioma’s, botafwijkingen en MPNST een negatieve impact hebben op de ernst van de ziekte. Bij volwassenen met NF1 is geen onderzoek gedaan naar eventuele symptomen die van negatieve invloed zijn op de HRQOL. Uit een tweetal studies bij kinderen blijkt dat orthopedische afwijkingen, leerproblemen en de aanwezigheid van minstens twee plexiforme fibromen van negatieve invloed zijn (Page et al., 2006; Wolkenstein et al., 2009).

NF1 is decennia lang alleen behandeld als medische aandoening zonder rekening te houden met de negatieve implicaties voor het dagelijkse leven. Door onderzoek te doen naar de HRQOL wordt meer inzicht geboden in het verloop van de HRQOL en welke symptomen hier eventueel een negatief effect op hebben. Deze informatie is erg nuttig aangezien er bij families met dit syndroom veel zorgen zijn over de toekomst (Graf et al, 2006; Spuijbroek et al, 2011; Wolkenstein et al, 2001). Daarnaast is er, bij volwassenen in het bijzonder, beperkt onderzoek gedaan naar de HRQOL terwijl dit wel een belangrijk begrip is op het gebied van gezondheid en welbevinden (Gilboa et al, 2010; Krab et al, 2008).

Aan de hand van de verkregen informatie kan er meer aandacht komen voor de impact van de aandoening op het functioneren van mensen met NF1 in het dagelijkse leven. Tevens zal het mogelijk leiden tot een grotere maatschappelijke erkenning voor hen en hun familie.

Methode Proefpersonen

Bij het onderzoek zijn 55 personen betrokken. De steekproef is relatief klein mede door het lage incidentiecijfer van NF1. Het onderzoek was beschikbaar voor mensen met NF1 in de leeftijd 6 jaar en ouder. De participanten zijn onderverdeeld in drie groepen: kinderen, adolescenten en volwassenen.

In de eerste leeftijdscategorie van 6-12 jaar zijn 7 ouders bereid de vragenlijsten voor hun kinderen in te vullen. Dit betreft 3 jongens en 4 meisjes waarbij de leeftijd tussen de 6 en 12 ligt (M=9.2, SD=2.9). Bij 13-18 jarigen wordt de vragenlijst aangaande de ernst van de aandoening door de ouders ingevuld en de HRQOL-vragenlijst door de adolescenten zelf. Omdat beide vragenlijsten cruciaal zijn voor het onderzoek, zijn alleen

- 13 -

de gegevens meegenomen als zowel het kind als de ouder de lijsten hebben ingevuld. De steekproef betreft 1 persoon: één man van 14 jaar oud. Omdat deze jongeman dezelfde HRQOL-vragenlijst voor volwassenen heeft ingevuld, is er voor gekozen om hem in te delen bij de volwassen deelnemers.

In de leeftijd 19 jaar en ouder hebben 47 personen de vragenlijsten volledig ingevuld. De steekproef betreft daarom 14 (29,8%) mannen en 33 (70.2%) vrouwen, waarbij de leeftijd tussen de 22 en 74 ligt (M=40.1, SD=13.1).

Om het beloop van de HRQOL in kaart te brengen is er voor gekozen om de onderzoeksgroep, naast de kinderen, in 4 leeftijdsgroepen in te delen. Deze groepen (20-29 jaar, 30-39 jaar, 40-49 jaar en 50-59) zijn in Tabel 1 terug te vinden. Door het creëren van deze leeftijdsgroepen vallen drie participanten van 14, 67 en 74 jaar buiten de tweede onderzoeksvraag van dit onderzoek.

Tabel 1

Grootte van de leeftijdsgroepen met bijbehorende sekseverdeling, Mean en Standaard Deviatie. N Geslacht Leeftijd Man (%) Vrouw (%) M SD 20-29 jaar 12 25 75 24.42 2.15 30-39 jaar 12 25 75 34.25 2.70 40-49 jaar 10 20 80 44.80 2.78 50-59 jaar 11 27.3 72.7 54.00 3.41 Procedure

De werving van deelnemers van het onderzoek is ondersteund door de Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN). Bij deze vereniging zijn ruim 900 leden aangesloten. Echter betreft dit zowel mensen met NF1 als NF2. Op hun site was een wervende tekst geplaatst, waar informatie over de studie werd gegeven en de vraag of patiënten en hun ouders bereid waren te participeren met het onderzoek. Bij de tekst stond een link naar de online vragenlijsten. Om het aantal respondenten te vergroten zijn participanten ook geworven op regionale bijeenkomsten van de NFVN.

Wanneer men op de desbetreffende link klikte werd eerst een onderscheidende vraag over de leeftijd gesteld zodat de participanten alleen de leeftijdsrelevante vragenlijsten konden invullen. Het totale onderzoek betrof meerdere vragenlijsten over

- 14 -

diverse (ontwikkelings)aspecten. Bij de dataverzameling werd de optie geboden tussentijds te pauzeren en op een later moment de lijsten af te ronden. Gedurende de start van het onderzoek betrof de pauzetijd 2 maanden. Halverwege is deze tijd echter ingekort naar 2 weken omdat dit te lang bleek te zijn.

Alle lijsten voor kinderen in de leeftijd van 6-12 jaar werden ingevuld door de ouders. Vanaf 19 jaar vulden de participanten de vragenlijsten zelf in. Bij de groep 13-18 jarigen was de invuller afhankelijk van de vragenlijst. Een gedeelte werd door de ouders en een gedeelte werd door de adolescent zelf ingevuld. Indien meerdere familieleden NF1 hebben dan konden de lijsten, na afronden van een volledige set, nogmaals worden ingevuld.

Om het aantal missende waarden zo laag mogelijk te houden werd optioneel om een e-mailadres of telefoonnummer gevraagd. Op die manier kon er een herinnering gestuurd worden wanneer er een tijd geen activiteit had plaatsgevonden op de link. Door dit optioneel te houden werd de privacy gewaarborgd. Helaas bleken de gegevens pas zichtbaar te worden na afronding van de vragenlijsten, waardoor deze optie in de praktijk niet werkzaam bleek. Wanneer er zich problemen voordeden tijdens het online invullen kon met behulp van een emailadres contact worden gezocht.

Instrumenten

De Vragenlijst kenmerken Neurofibromatose Type 1 (Bijlage 1) is een recent ontwikkelde symptomenlijst specifiek gericht op het verkrijgen van informatie over (mogelijke) problemen bij mensen met NF1. Op basis van literatuuronderzoek en contacten met mensen met NF1 is deze Ernstvragenlijst opgesteld met alle mogelijke symptomen van NF1, zowel op functioneel als psychisch/emotioneel gebied. Hierbij kan worden aangegeven of bepaalde eigenschappen aanwezig zijn en in welke mate. Omdat er voor deze nieuwe vragenlijst nog geen informatie beschikbaar is over de betrouwbaarheid en validiteit (o.a. over mogelijke clusters van symptomen) is in de huidige studie gekozen om dit instrument kwalitatief te gebruiken.

De andere vragenlijsten die gebruikt zijn in het huidige onderzoek hebben betrekking op de HRQOL. Hiervoor zijn de TNO-AZL Child Quality of Life Questionnaire (TACQOL) en de TNO-AZL Adult Quality of Life Questionnaire (TAAQOL) gebruikt. Deze zijn terug te vinden in Bijlage 2 en 3. Deze instrumenten zijn ontwikkeld om de

- 15 -

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL) te bepalen, voornamelijk voor onderzoeksdoeleinden. Bij de vragenlijsten zijn referentiedata beschikbaar, een SPSS-invoerbestand en een syntaxbestand voor het verkrijgen van de desbetreffende domeinen. Voor alle domeinen geldt: des te hoger de score, des te beter de HRQOL. Omdat de HRQOL wordt gezien als een multidimensioneel begrip kan geen totaalscore worden berekend (Vogels et al, 2000).

De TAC-QOL is geschikt voor kinderen in de leeftijd van 6-15 jaar. Van deze vragenlijst bestaan twee versies: een kinderversie (CF) en een versie die door de ouders ingevuld kan worden (PF). In de huidige studie hebben we ervoor gekozen om voor de kinderen in de leeftijd 6-12 jaar de vragenlijsten te laten invullen door de ouders aangezien zij ook de andere vragenlijsten voor dit onderzoek invullen bij deze leeftijdscategorie (Vogels et al, 1996; Vogels et al, 2000).

De vragenlijst omvat in totaal 63 items. De eerste 46 items bestrijken vragen over functiemogelijkheden, welke in 5 domeinen onder te verdelen zijn (Tabel 2). Hierbij kan op een 3-puntschaal worden aangegeven wat de (on)mogelijkheden van de kinderen zijn. Hierbij wordt een tijdsperiode van ‘de afgelopen weken’ aangehouden. Tevens moet per vraag worden aangegeven hoe het kind zich daarbij voelde (goed, niet zo goed, vrij slecht, slecht). Op deze domeinen kan een maximale score van 32 behaald worden. Bij de items 47-62 wordt gevraagd naar de emotionele gemoedstoestand van het kind. Deze items construeren de domeinen Positieve en Negatieve stemming, waarbij een maximale score van 16 haalbaar is. Van de TACQOL zijn referentiedata beschikbaar van Nederlandse kinderen (n = 1618) met en zonder een chronische ziekte (Vogels et al, 1996; Vogels et al, 2000).

Naast de HRQOL-vragenlijst voor kinderen is de TAAQOL gebruikt voor het verkrijgen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij volwassenen. Hoewel het instrument geschikt is voor mensen van 16 jaar en ouder hebben bij het huidige onderzoek ook adolescenten van 13-15 jaar deze versie ingevuld. Deze keuze is gemaakt omdat er in de studie drie leeftijdsgroepen (6-12 jaar, 13-18 jaar, 19 jaar en ouder) zijn geconstrueerd op basis van alle betrokken instrumenten. Bij de middelste leeftijdsgroep is de keuze gemaakt de TAAQOL door de adolescenten zelf in te laten vullen boven de TACQOL door ouders. Het is bekend dat ouders moeilijk de beleving van adolescenten kunnen inschatten (Graf et al., 2006; Krab et al., 2008; Wolkenstein et al., 2009). Dit

- 16 -

betekent voor het huidige onderzoek dat geen referentienormen beschikbaar zijn voor de adolescenten van 13-15 jaar met NF1 (Bruil et al, 2004; Vogels et al, 2000).

De TAAQOL bestrijkt 45 items die 12 domeinen vormen (Tabel 2). Vraag 1 tot en met 30 vormen de eerste 9 domeinen van deze vragenlijst. Bij elke vraag kan men aangeven hoeveel problemen/belemmeringen worden ondervonden op bepaalde functiegebieden gedurende de afgelopen maand. Met een 4-puntschaal kan de mate worden aangegeven waarin het wordt ervaren (niet erg, een beetje erg, tamelijk erg, heel erg). Items 31-45 bestrijken vragen over de emotionele gemoedstoestand van de afgelopen maand. Deze items construeren de domeinen Somber, Positieve en Agressieve emoties. Op alle 12 domeinen is een maximale score van 100 haalbaar. Van de TAAQOL zijn referentiedata beschikbaar van 4410 Nederlandse burgers met en zonder een chronische ziekte (Bruil et al, 2004).

Zowel de TACQOL als de TAAQOL zijn niet door de COTAN beoordeeld. De ontwikkelaars van de instrumenten hebben wel zelf onderzoek verricht naar de psychometrische eigenschappen. De Cronbach’s α, van beide instrumenten, ligt tussen de .65 en .90. Op basis van deze cijfers kan geconcludeerd worden dat deze niet voldoende hoog zijn voor individuele diagnostiek, maar wel geschikt zijn voor onderzoeksdoeleinden. Met behulp van een principale component analyse is de construct validiteit onderzocht. Hieruit kwam naar voren dat de correlatie coëfficiënten laag tot gematigd zijn, waardoor een goede construct validiteit is aangetoond (Bruil et al, 2004; Vogels et al, 2000).

Bij de TAAQOL is tevens sprake van een goede convergente validiteit op basis van gematigd tot hoge correlatie coëfficiënten (van .50 tot .70) tussen de TAAQOL en de SF-36 en HSCL schalen. Van de TAC-QOL (PF) is geen convergente validiteit bekend. Echter is wel onderzoek verricht naar de divergente validiteit door de relatie met de CBCL te onderzoeken. Deze correlatie coëfficiënten bleken voldoende laag te zijn, zodat divergente validiteit wordt bevestigd. Op basis van bovenstaande gegevens kan geconcludeerd worden dat de TACQOL en de TAAQOL betrouwbaar en valide meetinstrumenten zijn voor het bepalen van de HRQOL (Bruil et al, 2004; Verrips et al, 1999; Vogels et al, 2000).

- 17 - Tabel 2

Domeinen van de TACQOL en TAAQOL Domeinen TACQOL

(n items)

Domeinen TAAQOL (n items)

Lichamelijke klachten (10) Grove motorisch functioneren (4) Motoriek (9) Fijn motorisch functioneren (4) Zelfstandigheid (9) Cognitie (4)

Sociaal functioneren (9) Slaap (4)

Cognitief (9) Pijn (4)

Positieve Stemming (8) Sociale contacten (4) Negatieve stemming (9) Dagelijkse activiteiten (4)

Seksualiteit (2) Vitaliteit (4) Positieve emoties (4) Somber (4) Agressieve emoties (3) Data-analyse

Van de TACQOL en TAAQOL zijn referentiedata beschikbaar. Dit betreft onderzoeksgroepen van N=1618 kinderen en N=4410 volwassenen. Om een goede vergelijking te kunnen maken tussen de participanten in de huidige studie en de referentiedata is gekozen om mensen van de referentiegroep random te selecteren met correctie voor leeftijd en geslacht (Page et al., 2006). Participanten zijn vergeleken met mensen met een chronische ziekte en met gezonde mensen. De lijst met aandoeningen van de mensen met een chronische ziekte staat in Bijlage 4.

De referentiedata van de TACQOL bevatten alleen kinderen in de leeftijd van 8 tot 11 jaar, waardoor selectie op leeftijd niet mogelijk was. Als gevolg hiervan zijn de kinderen met NF1 vergeleken met de gehele referentiegroep. Hierbij is het onderscheid behouden tussen gezonde kinderen en kinderen met een chronische ziekte.

Voor het beantwoorden van de vraagstelling wat de impact is van NF1 op de HRQOL is onderzocht of de gemiddelde domeinscores van de TACQOL en TAAQOL significant afwijkend waren van gezonde mensen en mensen met een chronische aandoening. Bij de vergelijking van de TACQOL domeinscores tussen kinderen met NF1 en beide referentiedata is er sprake van een kleine sample (N=7). Hierdoor is niet voldaan aan de psychometrische voorwaarden van een ANOVA, zodat bij deze onderzoeksvraag een Mann-Whitney U-toets is gebruikt. Bij het bepalen van de impact op de TAAQOL

- 18 -

(adults) is een ANOVA uitgevoerd met de Bonferroni post-hoc toets. Bij beide tests werden significante verschillen met behulp van een tweezijdig getoetste p-waarde (p < .05) bepaald.

Tevens is met behulp van een ongepaarde t-toets onderzocht of er een verschil bestaat tussen de TAAQOL-domeinscores van mannen en vrouwen met NF1. Ook deze test is tweezijdig getoetst met een p-waarde aanhoudend van p < .05. De steekproefgrootte bij de kinderen is te klein om een mogelijk effect van geslacht te testen.

Om het beloop van NF1 inzichtelijk te maken is een viertal leeftijdsgroepen gecreëerd (Tabel 1). Door het creëren van deze groepen is de N per groep onvoldoende groot. Daarom is een non-parametrische toets uitgevoerd. Met behulp van de Mann-Whitney U-toets is onderzocht of de gemiddelde TAAQOL-domeinscores van de mensen met NF1 in een bepaalde leeftijdsgroep verschillend zijn ten opzichte van gezonde en chronisch zieke mensen. Hierbij zijn dezelfde leeftijdsgroepen gehanteerd. Aanvullend wordt per domein van de TAAQOL de invloed van leeftijd bij mensen met NF1 bepaald door middel van een correlatiecoëfficiënt (R). Deze coëfficiënt geeft de verklaarde variantie aan en kan een waarde van 0 tot 1 aannemen. Hierbij vertegenwoordigt een score van <.3 een zeer zwak verband, .3 tot .7 een zwak tot matig en >.7 een sterk tot zeer sterke verband (Baarda, Goede, Dijkum, 2007). Op deze wijze wordt de ontwikkeling van de ziekte, met de invloed van leeftijd, in kaart gebracht.

Het laatste gedeelte van het huidige onderzoek gaat in op welk symptomen van NF1 een negatieve invloed hebben op de HRQOL. De kinderen worden uitgesloten van dit gedeelte van het onderzoek gezien de kleine steekproef. Hierdoor zijn alleen de resultaten van de TAAQOL (adolescent en volwassenen) meegenomen (N=48). De negatieve invloed van de NF1 gerelateerde symptomen zal per domein bepaald worden. Hiervoor is eerst de aan- of afwezigheid van symptomen als onafhankelijke variabele genomen. Door het creëren van deze twee groepen wordt niet voldaan aan de eisen van een ANOVA: de N per groep is vaak kleiner dan 25. Met behulp van een non-parametrische Mann-Whitney U-toets (tweezijdig getoetst p < .05) is bepaald of de domeinscore (kwaliteit van leven) van mensen met NF1 met een bepaald symptoom afwijkend zijn van mensen met NF1 zonder dat symptoom.

Aanvullend op deze laatste onderzoeksvraag is de invloed van de ernst van de ziekte bepaald vanuit de HRQOL. Door het 50ste percentiel te hanteren als cutoff waarde zijn er twee groepen gecreëerd per domein van de TAAQOL. Met behulp van de

- 19 -

percentages is onderzocht of bepaalde symptomen frequenter voorkomen in de groep met een lage HRQOL ten opzichte van de mensen met een relatief hoge HRQOL. Deze frequenties worden onderzocht met een Chi-kwadraattoets. Hierbij worden dezelfde toetsingswaarden aangehouden als bij eerder genoemde analyses. Bij de Chi-kwadraattoets wordt een Cramer’s V gegeven. Deze associatiemaat heeft een waarde tussen de 0 (geen enkele relatie) en 1 (een perfecte relatie) (Baarda, Goede, Dijkum, 2007).

Door bovenstaande analyses uit te voeren komt er meer duidelijkheid over de ontwikkeling per domein van de HRQOL bij mensen met NF1. Het creëren van verschillende leeftijdscategorieën verschaft meer inzicht in het beloop van de HRQOL. Daarnaast komt, aan de hand van bovenstaande analyses, meer duidelijkheid welke symptomen van NF1 een negatief effect hebben op de HRQOL.

Resultaten

Na het verkrijgen van de online ingevulde data was er een respons van N=95. Helaas bleek een groot gedeelte van de respondenten (N=36) niet alle vragenlijsten te hebben afgerond. Bij 26 personen betrof dit de vragenlijsten die betrokken in zijn de huidige studie, waardoor deze mensen uitgesloten zijn van het onderzoek. Bij al deze respondenten ontbraken zowel de waarden van de TACQOL/TAAQOL als die op de Ernstvragenlijst. Van enkele missende waarden was, zowel bij de NF1 groep als bij de referentiedata, geen sprake.

Daarnaast bleek aan de hand van de geboortedata, IP-adres en symptoomgegevens dat een aantal mensen de vragenlijsten meerdere malen hadden ingevuld. Van deze mensen is de meest recente versie behouden gebleven. Hierdoor zijn 13 ingevulde vragenlijsten niet gebruikt in het huidige onderzoek.

Nadat bovenstaande exclusies waren doorgevoerd komt het huidige onderzoek uit op 55 proefpersonen met NF1: 7 kinderen in de leeftijd 6-12 jaar,1 adolescent van 14 jaar en 47 volwassenen van 16 jaar en ouder. Door de referentiegroep random te selecteren, met correctie voor leeftijd en geslacht, bestaat de referentiegroep van volwassenen eveneens uit 47 gezonde en 47 chronisch zieke personen. Zoals reeds stond aangegeven is van de adolescent geen referentiedata beschikbaar en bij de kinderen is de gehele referentiegroep (200 chronisch zieken en 894 gezonde kinderen) aangehouden.

- 20 -

Voor het beantwoorden van de eerste onderzoeksvraag wordt ingegaan op de impact van NF1 op de HRQOL bij kinderen. In onderstaand tabel (4) staan de statistische maten weergegeven en de uitkomsten van de U-toets.

Tabel 4

Statistische maten en vergelijking van de HRQOL tussen kinderen met NF1 en kinderen die gezond zijn of een chronische ziekte hebben, per domein van de TACQOL.

Statistische maten U-toets Domeinen TAC NF1 N=7 M (SD) Chronisch ziek N=200 M (SD) Gezond N=894 M (SD) NF1-Chronisch ziek NF1-Gezond Lichamelijke klachten 21 (10.36) 23.44 (5.21) 25.23 (5.08) .685 .261 Motoriek 30.57 (1.81) 28.96 (3.55) 29.99 (3.12) .216 .911 Zelfstandigheid 25.71 (11.56) 30.79 (2.32) 31.31 (1.83) .055° .002* Sociaal funct 27.29 (3.73) 29.32 (3.24) 29.78 (2.64) .112 .054° Cognitief 26.57 (5.06) 28.01 (3.91) 28.52 (3.93) .338 .136 Positieve Stemming 12.86 (3.80) 13.34 (2.67) 13.61 (2.49) .961 .829 Negatieve stemming 10.57 (2.76) 11.03 (2.85) 11.74 (2.66) .691 .274 ° afwijkend met een alpha van .1

* afwijkend met een alpha van .05 ** afwijkend met een alpha van .01

Globaal is een tendens zichtbaar dat de schaalgemiddelden van de kinderen met NF1 het laagste zijn. Gezonde kinderen behalen de hoogste scores en de chronisch zieken zitten tussen beide groepen in. De uitzondering op deze trend is te vinden binnen het domein

Motoriek. Aangezien 32 de hoogst mogelijke score op dit domein is, kan gesteld worden

dat door de drie onderzoeksgroepen relatief hoog op het domein Motoriek wordt gescoord.

De grootste significante afwijking tussen kinderen met NF1 en de referentiegroepen wordt gevonden op Zelfstandigheid. De domeinscore van kinderen met NF1 is significant lager dan gezonde kinderen, waardoor zij een slechtere HRQOL ten opzichte van de gezonde referentiegroep hebben. Bij chronisch ziek is sprake van een trend, waarbij ook de NF1 groep een slechtere HRQOL behaalt op het desbetreffende domein.

- 21 -

Naast de afwijkende scores op het bovengenoemde domein wordt eveneens een trend gesignaleerd op het domein Sociaal functioneren. Kinderen met NF1 scoren lager op dit domein van de TACQOL dan gezonde kinderen. Deze trend wordt niet waargenomen bij kinderen met een chronische aandoening. Op de overige vijf domeinen van de TACQOL zijn geen significante verschillen naar voren gekomen tussen kinderen met NF1, gezonde kinderen en kinderen met een chronische aandoening.

Middels een ANOVA is ook de impact van NF1 bepaald voor volwassenen. De statische maten van dit onderzoek met bijbehorende p-waarden staan weergegeven in tabel 5. Adolescenten zijn niet meegenomen in dit gedeelte van het onderzoek omdat hier geen referentiedata van beschikbaar zijn.

Tabel 5

Statistische maten en vergelijking van de HRQOL tussen mensen met NF1 en mensen die gezond zijn of een chronische ziekte hebben, per domein van de TAAQOL.

Statistische maten (N=47) ANOVA (N=47)

Domeinen TAA NF1 M (SD) Chronisch ziek M (SD) Gezond M (SD) NF1-Chronisch ziek NF1-Gezond

Grove motorisch funct. 72.45 (30.70) 80.19 (22.99) 94.15 (12.18) .197 <.001** Fijn motorisch funct. 84.82 (25.83) 94.41 (13.68) 98.94 (3.28) .017* <.001** Cognitief 65.69 (30.17) 82.71 (19.94) 88.03 (20.06) .001** <.001** Slaap 56.31 (26.24) 66.76 (27.40) 83.24 (18.57) .381 <.001** Pijn 63.01 (29.09) 67.64 (25.41) 77.39 (19.31) .747 .008** Sociale contacten 74.11 (22.39) 83.69 (17.56) 90.56 (13.72) .017* <.001** Dagelijkse activiteiten 67.98 (34.10) 79.21 (26.48) 94.55 (11.41) .058° <.001** Seksualiteit 89.29 (22.24) 78.72 (28.90) 91.76 (21.06) .140 1.000 Vitaliteit 44.73 (27.67) 60.40 (22.70) 73.40 (12.73) .001** <.001** Positieve emoties 57.65 (26.45) 64.54 (21.60) 72.34 (13.02) .207 .004** Somber 71.60 (23.26) 77.31 (18.53) 84.57 (12.16) .295 .002** Agressieve emoties 86.17 (18.08) 86.76 (15.82) 93.85 (9.21) 1.000 .031* ° afwijkend met een alpha van .1

* afwijkend met een alpha van .05 ** afwijkend met een alpha van .01

- 22 -

De resultaten verkregen uit de statistische analyse van de gegevens van de TAAQOL zijn helder: mensen met NF1 ervaren slechtere HRQOL dan gezonde mensen. De enige uitzondering op deze bevindingen betreft het domein Seksualiteit. Hierdoor kan aan de hand van bovenstaande resultaten geconstateerd worden dat op omzeggens alle domeinen van de TAAQOL een significant verschil is tussen beide onderzoeksgroepen.

Bij de vergelijking in resultaten tussen mensen met NF1 en mensen met een chronische ziekte is dit beeld minder sterk, doch aanwezig. Net als bij gezonde mensen zijn er tussen mensen met NF1 en chronisch zieke mensen significante verschillen op de domeinen Fijn motorisch functioneren, Cognitie, Sociale contacten en Vitaliteit. Op deze domeinen kan aan de hand van de resultaten gesteld worden dat mensen met NF1 een slechtere HRQOL ondervinden dan chronisch zieke mensen. Op het domein Dagelijkse

activiteiten is sprake van een trend tussen beide onderzoeksgroepen. Mensen met NF1

ervaren daarbij een slechtere HRQOL dan mensen met een chronische ziekte. Op de overige zeven domeinen van de TAAQOL is er geen significant verschil tussen de scores van beide onderzoeksgroepen.

Aanvullend voor deze onderzoeksvraag is onderzocht of er een significant verschil bestaat tussen de resultaten van mannen en vrouwen met NF1. Uit deze toetsing kwam naar voren dat er geen significant verschil is tussen de gemiddelde domeinscores van mannen en vrouwen. Op basis van deze gegevens wordt geconstateerd dat de HRQOL gerapporteerd door mannen en vrouwen gelijk is.

Bovenstaand onderzoek toont de sterke impact van NF1 op de HRQOL aan. Om dit beeld meer te differentiëren zijn voor de tweede onderzoeksvraag de resultaten van de TAAQOL onderverdeeld in vier leeftijdsgroepen. Per leeftijdsgroep is met behulp van een Mann-Whitney U-toets onderzocht hoe het beloop van de HRQOL is naarmate de leeftijd toeneemt. Ook bij deze toetsing zijn de referentiegroepen chronisch zieke mensen en gezonde mensen aangehouden. De p-waarden van deze toetsingenzijn terug te vinden in Tabel 10, voor de bijbehorende gemiddelde scores (SDs) wordt verwezen naar Bijlage 5 (Tabel 6-9).

- 23 - Tabel 10

Vergelijking van de HRQOL tussen mensen met NF1 en mensen die gezond zijn of een chronische ziekte hebben in 4 leeftijdsgroepen, per domein van de TAAQOL.

Leeftijd 20-29 (N=12) Leeftijd 30-39 (N=12) Leeftijd 40-49 (N=10) Leeftijd 50-59 (N=11) Domeinen TAA NF1- Chronisch ziek NF1-gezond NF1-Chronisch ziek NF1-gezond NF1-Chronisch ziek NF1-gezond NF1-Chronisch ziek NF1-gezond Grove motorisch funct. .682 .024* .948 .427 .565 .216 .037* <.001** Fijn motorisch funct. .617 .15 .113 .033* .230 .100 .238 .049* Cognitief .082° .019* .169 .004** .618 .225 .013* .019* Slaap .271 .054° .862 .024* .622 .001* .338 .068° Pijn .400 .201 .048* .703 .288 .053° .037* .009** Sociale contacten .067° .015* .784 .518 .034* .002** .472 .078° Dagelijkse activiteiten .429 .001** 1.00 .323 .134 .003** .132 .012* Seksualiteit .569 .489 .053° .122 1.00 .002** .206 .152 Vitaliteit .042* .002** .310 .042* .119 .002** .059° .007** Positieve emoties .096° .035* .371 .930 .479 .004** .261 .226 Somber .160 .061° .477 .637 .148 .014* .572 .298 Agressieve emoties .134 .012* .540 .297 .612 .162 .315 .556 ° afwijkend met een alpha van .1

* afwijkend met een alpha van .05 ** afwijkend met een alpha van .01

Bovenstaande resultaten geven de (significante) verschillen van de HRQOL weer tussen mensen met NF1 en beide referentiegroepen. Het beloop van de HRQOL bij deze onderzoeksgroepen is visueel inzichtelijk in onderstaande figuren (Figuur 1 tot en met 12), welke per domein van de TAAQOL zijn opgesteld.

Figuur 1

Ontwikkeling van de QOL op het domein Grove motorisch functioneren

Figuur 2

Ontwikkeling van de QOL op het domein Fijn motorisch functioneren

- 24 - Figuur 3

Ontwikkeling van de QOL op het domein Cognitie

Figuur 4

Ontwikkeling van de QOL op het domein Slaap

Figuur 5

Ontwikkeling van de QOL op het domein Pijn

Figuur 6

Ontwikkeling van de QOL op het domein Sociale contacten

Figuur 7

Ontwikkeling van de QOL op het domein Dagelijkse activiteiten

Figuur 8

Ontwikkeling van de QOL op het domein Seksualiteit

- 25 - Figuur 9

Ontwikkeling van de QOL op het domein Vitaliteit

Figuur 10

Ontwikkeling van de QOL op het domein Positieve emoties

Figuur 11

Ontwikkeling van de QOL op het domein Somber

Figuur 12

Ontwikkeling van de QOL op het domein Agressieve emoties

Aan de hand van bovenstaande tabel (10) en figuren (1-12) kan gesteld worden dat het hebben van NF1 op vele domeinen van de HRQOL een negatief effect heeft. Deze bevinding komt opvallend sterk naar voren op het domein Vitaliteit. Binnen alle vier de leeftijdsgroepen scoren mensen met NF1 significant lager dan de gezonde participanten. Visueel wordt deze bevinding in Grafiek 9 zichtbaar gemaakt, waarbij mensen met een chronische ziekte precies tussen beide onderzoeksgroepen invallen. De tendens dat de bovenste lijn de gezonde proefpersonen representeert, de middelste lijn de chronisch zieken en de onderste lijn staat voor de mensen met NF1 komt op de meeste domeinen naar voren, waaronder op Cognitie. Daarbij valt tevens op dat het verschil tussen de groepen voornamelijk groot is in de oudste leeftijdsgroep.

Dit divergente model, waarbij het verschil tussen de leeftijdsgroepen toeneemt met de leeftijd, komt ook naar voren op de domeinen Grove en Fijn motorisch functioneren,

26

Pijn en Dagelijkse activiteiten. Aanvullend onderzoek naar de negatieve invloed van

leeftijd bij mensen met NF1 toont alleen een zwak verband aan op de domeinen Grove

motorisch functioneren, Cognitie en Pijn (R tussen .28 - .31). Voor de domeinen Slaap, Sociale contacten, Positieve emoties en Somber geldt dat het grootste verschil tussen de

onderzoeksgroepen wordt gevonden in de leeftijdsgroep 40-49 jarigen. Op slechts enkele domeinen van de TAAQOL wordt weinig tot geen effect tussen NF1 en de andere onderzoeksgroepen gevonden. Dit betreft de domeinen Seksualiteit en Agressieve emoties.

Het effect van NF1 op de HRQOL komt in de onderzoeksresultaten sterk naar voren. Dit resultaat wordt ondersteund door het feit dat slechts eenmalig mensen met een chronische ziekte gemiddeld een significant lagere score behalen dan mensen met NF1. Dit is hoogstwaarschijnlijk een toevalsbevinding. Bij de overige 28 significante verschillen behalen mensen met NF1 een lagere score dan de chronisch zieke of gezonde vergelijkingsdata.

De laatste onderzoeksvraag bestrijkt de invloed van NF1 gerelateerde symptomen op de HRQOL. Zoals reeds beschreven in de methode-sectie, wordt dit gedeelte uitgesplitst. Ten eerste worden de resultaten weergegeven van het onderzoek dat de aan- en afwezigheid van symptomen als onafhankelijke variabele analyseert. In tabel 11 staan de resultaten weergeven van deze non-parametrische toets.

In de tweede kolom van deze tabel worden de frequenties getoond van de NF1 gerelateerde symptomen. Aan de hand van deze gegevens blijkt dat mensen met NF1 zeer frequent kampen met veel (medische) problemen. Bijna alle participanten hebben CALS en fibromen, hetgeen in de lijn der verwachting ligt bij NF1. Hierdoor is bij velen de ziekte zichtbaar voor de buitenwereld. Frequent komen problemen met zicht voor, zoals Lisch nodules. Ook heeft meer dan de helft van de deelnemers last van jeuk of hoofdpijn. Botafwijkingen, zoals afwijkingen aan de wervelkolom en macrocephalie, komen bij ongeveer één derde voor.

Relatief weinig wordt bij mensen met NF1 de diagnose ADHD, ASS, kwaadaardige tumoren of epilepsie gesteld. Ook komt het ontbreken van CALS en fibromen slechts sporadisch voor. Gezien deze kleine aantallen is de kans op een statistisch verschil erg klein. Daarom worden deze symptomatologie alleen beschrijvend toegelicht in het tweede gedeelte van deze onderzoeksvraag.

27

Tabel 11

Uitkomsten van de Mann-Whitney U-toetsen met de aan-/afwezigheid van een symptoom als onafhankelijke variabelen en de domeinen van de TAAQOL als afhankelijke variabelen.

Symptomen N GMF FMF Cognitie Slaap Pijn SC DA Seksualiteit Vitaliteit PE Somber NE

CALS 46 .313 .545 .938 .501 .078° .897 .834 .777 .716 .560 .061° .058°

Fibromen 45 .204 .775 .380 .146 .716 .764 .449 .243 .592 .457 .763 .159

Plexiforme fibromen 20 .182 .326 .737 .753 .053° .037* .140 .126 .377 .197 .336 .590 Opticusglioom 8 .362 .865 .061° .096° .461 .686 .361 .479 .428 .136 .635 .050* Problemen met zicht 24 .056° .773 .462 .408 .325 .436 .414 .782 .748 .775 .104 .132 Lisch nodules 33 .423 .542 .283 .031* .371 .840 .240 .432 .538 .607 .736 .368 Botafwijkingen 11 <.001** .012* .931 .951 .001** .086° .006** .025* .167 .301 .024* .315 Macrocephalie 17 .103 .069° .488 .105 .127 .189 .149 .590 .197 .019* .390 .760 Wervelkolom afwijkingen 18 .004** .934 .940 .047* .050* .041* .604 .979 .822 .387 .458 .330 Zichtbaarheid 33 .672 .006** .134 .631 .434 .389 .848 .151 .353 .209 .465 .779 Last van zichtbaarheid 20 .583 .129 .809 .644 .159 .060° .866 .259 .383 .758 .028* .086° Hypertensie 11 .251 .055° .349 .431 .631 .941 .931 .643 .758 .880 .941 .959 Hoofdpijn 24 .023* .060° .852 .207 .011* .626 .194 .269 .221 .351 .001** .066° Kwaadaardige tumoren 2 .038* .795 .938 .641 .097° .716 .695 .345 .154 .367 .037* .159 Goedaardige tumoren 26 .670 .595 .732 .663 .992 .492 .166 .553 .983 .269 .471 .640 Jeuk 29 .036* .229 .567 .112 .059° .121 .441 .949 .203 .049* .136 .674 Hormonale problemen 9 .066° .027* .577 .832 .180 .852 .167 .629 .852 .423 .455 .445 UBO’s 7 .471 .090° .703 .769 .941 .303 .711 .859 .965 .558 .384 .771 Spraak problemen 18 .430 .008* .669 .231 .447 .062 .611 .406 .700 .330 .540 .112 Grove motorische probl. 17 <.001** .109 .150 .341 .002** .008** .030 .415 .251 .159 .322 .541 Fijne motorische probl. 21 .026* <.001** .039* .375 .037* .012* .054° .167 .168 .005** .324 .727 Epilepsie 3 .027* .868 .072° .429 .248 .191 .088° .659 .079° .155 .245 .929 Leerproblemen 18 .861 .385 .325 .732 .669 .075° .705 .736 .514 .533 .675 .095° Psychologische probl. 11 .325 .139 .014* .115 .300 .666 .237 .611 .246 .041* .265 .315 ADHD 1 .265 .600 .586 .128 .327 .971 .213 .509 .157 .299 .135 .343 ASS 2 .958 .840 .776 .856 .815 .897 .937 .345 .897 .691 .979 .386 Sociale problemen 17 .929 1.00 .845 .393 .588 .062° .852 .242 .481 .111 .125 .548 ° afwijkend met een alpha van .1

* afwijkend met een alpha van .05 ** afwijkend met een alpha van .01

(GMF = Grove motorisch functioneren, FMF = Fijn motorisch functioneren, SC = Sociale contacten, DA = Dagelijkse activiteiten, PE = Positieve emoties, NE = Negatieve emoties)

28

De resultaten van de Mann-Whitney U-toets zijn bij twee symptomen in het oog springend: botafwijkingen en fijn motorische problemen. De aanwezigheid van botafwijkingen heeft een negatieve invloed op het functioneringsvermogen. Mensen met dit symptoom scoren daarom significant lager op de domeinen Grove motorisch

functioneren, Fijn motorisch functioneren en Dagelijkse activiteiten. Tevens veroorzaakt

het hebben van botafwijkingen voor een significant lagere HRQOL op de schalen Pijn en

Seksualiteit. Opmerkelijk is de negatieve invloed van botafwijkingen op de domeinen Somber en Sociale Contacten.

Het hebben van fijn motorische problemen zorgt vanzelfsprekend voor een significant negatief effect op het Fijn motorisch functioneren, zoals problemen met kleding dichtknopen en blikjes of potjes te openen (Bijlage 3). Aanvullend worden lagere HRQOL-scores gerapporteerd op de domeinen Grove motorisch functioneren, Cognitie,

Pijn, Sociale contacten bij de aanwezigheid van dit symptoom en ervaart men minder Positieve emoties. Op het domein Dagelijkse activiteiten is er sprake bij van een trend

waarbij mensen met fijn motorische problemen een lagere score behalen.

Naast bovenstaande symptomen hebben wervelkolom afwijkingen en hoofdpijn ook veel invloed op de HRQOL. Afwijkingen aan de wervelkolom veroorzaken significante verschillen op de domeinen Grove motorisch functioneren, Slaap, Pijn en

Sociale contacten, waarbij mensen met deze problemen lager scoren dan zonder. Het

hebben van hoofdpijn bij mensen met NF1 zorgt voor een negatief effect op Grove

motorisch functioneren. Pijn en Sombere emoties. Er is sprake van een negatieve trend

van hoofdpijn op de domeinen Fijn motorisch functioneren en Negatieve emoties.

Zoals reeds uit bovenstaande beschrijvingen frequent naar voren is gekomen worden de meeste significante afwijkingen gerapporteerd op de domeinen Grove

motorisch functioneren, Fijn motorisch functioneren en Pijn. Hiermee wordt aangetoond

dat de NF1-symptomatolgie op deze domeinen van de HRQOL de grootste invloed heeft.

Het tweede gedeelte van de derde onderzoeksvraag beantwoordt de vraagstelling niet vanuit de symptomen, maar vanuit de HRQOL. Met behulp van het 50ste percentielscore zijn 2 groepen gecreëerd: één met een relatief hoog HRQOL en één met een lage score. Aan de hand van percentages is onderzocht of bepaalde symptomen systematisch voorkwamen in de groep met een relatief lage HRQOL. De frequentietabellen per domein zijn terug te vinden in Bijlage 6 (tabel 12-23).

29

Aan de hand van de prevalentie van de symptomen blijkt dat fijne motorische problemen, grove motorische problemen, hoofdpijn, botafwijkingen, macrocephalie en psychologische problemen frequent aanwezig zijn bij mensen met een lage HRQOL. Deze bevindingen worden ondersteund met de Chi-kwadraat toets en de waarden van de Cramér’s V. Hierdoor kan gesteld worden dat de genoemde symptomen van negatieve invloed zijn op de HRQOL bij mensen met NF1. Aanvullend blijkt uit de gegevens van de tabellen dat wervelkolomafwijkingen, hormonale problemen, spraak problemen en jeuk in mindere mate ook een negatieve invloed hebben op de HRQOL.

Bij een aantal symptomen is sprake van een lage N, waardoor het percentage niet of nauwelijks boven de 10% uit kan komen. Zoals eerder gerapporteerd betreft dit personen met kwaadaardige tumoren, epilepsie, of mensen met de diagnose ADHD of ASS. Daarnaast zijn slechts enkele personen bij het onderzoek betrokken die geen CALS of fibromen hebben. De invloed van deze symptomen kan vrijwel niet statisch worden aangetoond. Daarom is onderzocht of deze structureel in de groep met een lage HRQOL voorkomen. Dit bleek alleen van toepassing te zijn bij epilepsie. Hierdoor kan ook dit symptoom worden bestempeld als zijnde van negatieve invloed op de HRQOL bij mensen met NF1.

Het aspect van de zichtbaarheid van de ziekte voor de buitenwereld is noemenswaardig. Uit de gegevens van de tabellen blijkt dat dit aspect frequenter voorkomt bij mensen met een hoge HRQOL (M 72.7 SD 7.1 ten opzichte van M 63.45 SD 9.7). Echter ervaren de mensen met een lage HRQOL, waarbij de aandoening zichtbaar is voor hun omgeving, frequenter last van de zichtbaarheid de ziekte (M 69.33 SD 9.1 ten opzichte van M 55.22 SD 5.5). Op dit aspect van de ernst speelt de beleving van de patiënt dus een belangrijke rol.

De resultaten op het domein Pijn zijn ook opvallend. Het zou aannemelijk zijn dat de symptomen plexiforme fibromen, botafwijkingen, wervelkolomafwijkingen en hoofdpijn een negatief effect hebben op dit domein. Uit de resultaten blijkt echter dat alleen botafwijkingen frequenter voorkomen. Bij plexiforme fibromen is er slechts sprake van een trend. Opmerkelijk genoeg komt het symptoom jeuk wel frequenter voor bij mensen met een lage HRQOL op dit domein.

Op basis van de frequentietabellen hebben bovengenoemde symptomen een negatieve invloed op de HRQOL bij mensen met NF1. Een nadere analyse op welke domeinen van de TAAQOL dit voornamelijk effect heeft, komt op Fijn motorisch