ó eefjan breukink
ten in één keer aanpakken, of het aangrijpingspunt is géén eiwit.
In het eerste geval is resistentieopbouw veel moeilijker omdat er meerdere veranderingen (mutaties) moeten optreden voordat er resistentie optreedt, zoals bij de penicilline-achtige anti- biotica. Deze grijpen in op meerdere (essentiële) eiwitten die allemaal betrokken zijn bij de opbouw van de unieke bacteriële celwand. In het tweede geval van een aangrijpingspunt dat geen eiwit is zijn er vaak meerdere eiwitten betrokken bij de synthese ervan en is een verandering van het aangrijpingspunt vaak niet eens mogelijk zonder desastreuze gevolgen voor de bacterie zelf. Zo speelt de drager van de celwandbouwstenen Lipide II, een vetachtig molecuul, een sleutelrol binnen de bacteriële celwandsynthese. De bouwsteendrager Lipide II is een mooi voorbeeld om het slim zoeken naar nieuwe antibiotica te illustreren. Naast de grote kans op herontdekking van bekende antibi- otica, had de traditionele manier van zoeken nog een nadeel: veel interessantere actieve stoffen, die om een of andere reden minder werden gepro- duceerd, werden door de activiteit van bekende antibiotica overschaduwd en gemist. Het nadeel van herontdekken is eigenlijk vrij gemakkelijk te ondervangen door de test iets anders uit te voeren: naast de ‘normale’ test op antimicrobiële activi- teit wordt ook de activiteit in aanwezigheid van het toegevoegde aangrijpingspunt zoals Lipide II getest. Wanneer er een nieuw antibioticum aanwe- zig is dat aangrijpt op Lipide II dan zal de groei niet meer geremd worden omdat Lipide II het antibi- oticum wegvangt voordat het zijn antimicrobiële
A
l in de eerste helft van de vorige eeuw, sinds de ontdekking van penicilline door Alexander Flemming in 1928, is men op zoek naar nieuwe antibiotica. Dit gebeurde vooral door het kweken van bacteriën en schimmels en vervolgens de kweekvloeistof of voe- dingsbodem te testen op antimicrobiële activiteit. Deze aanpak heeft geleid tot de ontdekking van honderden moleculen waarvan er slechts enkelen geschikt waren voor de behandeling van mensen. Nog steeds wordt deze methode gebruikt om nieuwe antibiotica te zoeken. Het grote nadeel is dat er vooral bekende stoffen worden (her)ontdekt.Kies een slim aangrijpingspunt
Het zoeken naar nieuwe antibiotica moet dus slimmer. Maar hoe dan? Het ideale antibioticum moet effectief zijn in het doden van de infectie- veroorzakende bacterie in het lichaam en zo min mogelijk bijwerkingen geven. Dit betekent dat er een aantal belangrijke eisen zijn voor het aangrij- pingspunt waarop het antibioticum inwerkt. Het aangrijpingspunt moet essentieel en uniek voor de bacterie zijn en het liefst gemakkelijk bereik- baar. Vaak zijn eiwitten die belangrijke functies voor bacteriën uitvoeren aangrijpingspunten van antibiotica, echter er is ook een voorbeeld van een aangrijpingspunt dat niet een eiwit is en dit heeft belangrijke voordelen. Door de opkomst van de resistente bacteriën is men er van bewust geraakt dat, om snelle resistentie opbouw te voorkomen, er aanvullende eisen nodig zijn voor het ideale anti- bioticum. Deze eisen zijn: het antibioticum moet het liefst meerdere vergelijkbare aangrijpingspun-
kwartaal 4 2015 antibioticaresistentie
Zoeken naar nieuwe antibiotica kan slimmer
ó eefjan breukink
werking kan doen. Door deze wijze van screenen te gebruiken met een volledig nieuw aangrijpings- punt is het vrijwel uitgesloten dat er bekende antibiotica worden gevonden.
Vissen tussen bekende antibiotica
Om het tweede nadeel te ondervangen, zijn de ‘geen-eiwit’-aangrijpingspunten’ zoals Lipide II eveneens uitermate geschikt. Ze kunnen worden gebruikt om specifiek te vissen naar nieuwe anti- biotica, zelfs in kweekvloeistof die grote hoeveel- heden andere bekende antibiotica bevat. Dit kan door Lipide II chemisch te koppelen aan een dragermateriaal, meestal kleine bolletjes, waarmee de stoffen die aan Lipide II binden er uitgehaald worden. Met deze methode kan ook direct een hoge zuiverheid van de nieuwe stof worden behaald waardoor vrij snel de identiteit van de moleculen bekend is. Deze methode werkt zeer goed voor ‘geen-eiwit’-aangrijpingspunten die makkelijk bereikbaar zijn, zoals Lipide II. Dit komt omdat de celwandsynthese de enige bacteriële machinerie is die grotendeels buiten de celmembraan actief is.
Voor aangrijpingspunten die in de cel hun functie uitoefenen bleek deze methode minder
geschikt, omdat achteraf vaak blijkt dat de gevon- den stoffen niet door de celmembraan van bacte- riën heen kunnen. Een elegante oplossing hiervoor is de ontwikkeling van slimme screeningsmetho- den die gebruik maken van hele cellen. Dit kan op verschillende manieren. Bijvoorbeeld door gebruik te maken van een bacteriemutant die meer gevoe- lig zal zijn voor antibiotica die ingrijpen op één bepaalde biosyntheseroute. Door allerlei extracten te testen op deze mutant en de activiteiten te ver- gelijken met het wildtype, zullen de extracten met antibiotica die op de gekozen biosyntheseroute werken gemakkelijk te identificeren zijn door het verschil in groeiremmend effect. Deze aanpak is een aantal jaren geleden succesvol toegepast door het farmaceutische bedrijf Merck dat een nieuw antibioticum (platensimycine) identificeerde dat inwerkt op de vetzuursynthese van grampositieve bacteriën (zoals de beruchte MRSA). Helaas bleek later dat de vetzuursynthese van deze bacteriën helemaal niet zo’n goed aangrijpingspunt is: wanneer de bacteriën in aanwezigheid van bloed- plasma groeien, halen ze de vetzuren gewoon uit het plasma. Dit bewijst wederom de noodzaak van de keuze van een goed aangrijpingspunt.
Gramnegatieve bacteriën (linkerdeel) hebben een extra buitenmembraan naast de celwand van peptidoglycaan (paarse bolletjes), waardoor veel geneesmiddelen niet in de bacterie kunnen doordringen. Hierdoor zijn gramnegatieve bacteriën in het algemeen minder gevoelig voor antibiotica zoals penicilline dan grampositieve bacteriën (rechterdeel), en zijn lastiger te bestrijden.
Epiloog
Nederland steunt de Wereldgezondheidsorgani- satie (WHO) bij de implementatie van het Global Action Plan antibioticaresistentie met geld en met technische ondersteuning aan WHO-lidstaten. Sinds september 2014 is Nederland ook actief bin- nen de Global Health Security Agenda (GHSA). Ook via de GHSA bieden we gecoördineerde technische assistentie aan landen die daar behoefte aan heb- ben.
Voor ons is 2016 een belangrijk jaar. Dan is Nederland in de eerste helft van het jaar voorzitter van de Europese Unie. Een mooie kans om extra aandacht voor dit onderwerp te vragen en andere landen op hun rol aan te spreken. Zo organiseren we een gezamenlijke ministeriële conferentie over antibioticaresistentie voor EU ministers van gezondheid en van landbouw. Het is de eerste keer dat binnen de Europese Unie op deze manier afspraken voor een One Health benadering van het probleem worden gemaakt. We willen gezamen- lijke afspraken maken over onder andere nationale plannen van aanpak voor alle lidstaten en over het gebruik van voor de volksgezondheid kritische antibiotica in de veehouderij.
Nationaal
Ook in Nederland zelf is nog veel werk te verzetten om het probleem aan te pakken. Het zwaartepunt van de Nederlandse aanpak van antibioticaresis- tentie ligt bij de gezondheidszorg en de veehoude- rij. Daar worden immers antibiotica gebruikt om infecties bij zieke dieren en mensen te behandelen. Daarnaast nemen we maatregelen op de gebieden voedsel en milieu. Want ook daar zijn de gevolgen
D
it cahier leert ons nog eens glas- helder dat we te maken hebben met een serieuze dreiging die vraagt om actie. Daarom vindt ook de overheid de aanpak van antibioticaresistentie een toppri- oriteit. Onze aanpak samen met alle betrokken veldpartijen, richt zich op alle terreinen waar de gezondheid van mensen wordt bedreigd door antibioticaresistente bacteriën: zorg, dieren, voed- sel en milieu. In deze integrale benadering staat de volksgezondheid centraal. Nog niet overal zijn we even ver. Op ieder terrein dat ik hierboven noemde worden specifieke maatregelen genomen om stap voor stap de aanpak verder te brengen.Internationaal
Het probleem lijkt dan wel ‘onzichtbaar’, maar antibioticaresistentie is een wereldwijde dreiging voor de gezondheid van de bevolking, zoals u in het cahier hebt kunnen lezen. Resistente bacteriën hou- den zich immers absoluut niet aan landsgrenzen. Internationale samenwerking is dan ook prioriteit. One Health staat daarbij centraal. Dat betekent bijvoorbeeld dat we de ministers van gezondheid van andere landen vragen om het probleem onder de aandacht van hun collega’s te brengen. En om samen maatregelen te nemen die de volksgezond- heid beschermen. En waar het kan maken we con- crete samenwerkingsafspraken met andere landen over surveillance, zorgvuldig gebruik, infectieziek- tebestrijding en het delen van kennis en informatie met elkaar. Zo willen we de import van resistentie terugdringen en het effect van maatregelen en (onderzoek)investeringen vergroten.
kwartaal 4 2015 antibioticaresistentie
Epiloog
van onjuist en onzorgvuldig antibioticagebruik merkbaar.
In Nederland werken verschillende partijen in de gezondheidszorg, zoals ziekenhuisbestuurders, huisartsen en specialisten mee aan oplossingen. Het gezamenlijk probleem heeft een gezamenlijke aanpak nodig. Deze zorgpartijen willen ziekte en sterfte door infecties van resistente bacteriën zo veel mogelijk beperken. Ook willen ze de verdere ontwikkeling en verspreiding van resistentie zo veel mogelijk beheersen. Zodat ook in de toekomst behandeling van infecties met antibiotica mogelijk blijft. Voor de komende vijf jaar hebben de zorg- partijen een meerjarenplan gemaakt met concrete en meetbare doelen.
Dieren en voedsel
Ook antibioticagebruik bij dieren leidt tot resis- tente bacteriën. Dieren kunnen een reservoir zijn waar resistente bacteriën zich vermeerderen en verspreiden. Nederland zet daarom in op reductie en zorgvuldig antibioticagebruik in de veehoude- rij. In 2014 was het gebruik van antibiotica al met 58,1% teruggebracht ten opzichte van 2009 dankzij de inzet van veehouders en dierenartsen. Voor 2015 is 70% reductie het doel. Ondertussen werkt de overheid aan het beleid vanaf 2016. We streven naar een dierhouderij waar gezondheid de norm is en ziekte en behandeling met antibiotica uitzonde- ringen zijn.
Als het om voedselveiligheid gaat staan moni- toring en onderzoek centraal. We willen meer weten over de overdracht via voedsel naar de mens. Daarnaast is voorlichting belangrijk. Door voedsel
hygiënisch te bereiden kan de consument de bloot- stelling aan resistente bacteriën voorkomen.
Milieu
Vanuit mensen en dieren belanden dagelijks grote aantallen bacteriën in het milieu. Een deel daarvan is resistent. Ook (resten van) antibiotica komen in het milieu terecht. Maar hoe gedragen deze resistente bacteriën en (resten van) antibiotica zich vervolgens? Hoe verspreiden ze zich en wat zijn de gevolgen voor de volksgezondheid? Die vragen laten we nu heel goed onderzoeken.
Innovatie
Effectieve bestrijding van antibioticaresistentie kan niet zonder innovatie. Want verbeterde infec- tiepreventie, het tegengaan van de verspreiding van resistente bacteriën, snellere diagnostiek en alternatieve behandelingen kunnen het gebruik van antibiotica terugdringen. In de curatieve en langdurige zorg zijn allerlei voorbeelden van innovaties te zien. Zoals urinewegkatheters met antibacteriële coating of innovatieve methodes om afvalwater uit ziekenhuizen te zuiveren van anti- biotica en (resistente) bacteriën. Een nieuw onder- zoeksprogramma van ZonMw over antibioticare- sistentie gaat uitwijzen of deze innovaties breed toepasbaar zijn. Innovatie richt zich ook op het ontwikkelen van nieuwe antibiotica. We financie- ren en werken mee aan internationale initiatieven. Daarnaast proberen we de samenwerking tussen onderzoeksinstellingen en bedrijven te versterken. Ook kijken we hoe nieuwe antibiotica sneller op de markt kunnen worden gebracht.
Communicatie
We willen de aanpak van antibioticaresistentie met een uitgekiende communicatiestrategie ondersteunen. Hierbij richten we ons op burgers, professionals en bestuurders. Probleembesef, het vergroten van bewustwording en kennis over de werking en het gebruik van antibiotica zijn belang- rijke thema’s. Met daarnaast concrete tips voor preventie, voedselveiligheid en hygiëne. Uiteraard zoeken we zo veel mogelijk aansluiting bij de bele- vingswereld van verschillende doelgroepen.
Niet alleen overheid, maar samen!
Zoals u ziet doet de overheid veel, maar niet alleen. Iedereen moet zijn steentje bijdragen: zorgverle- ners, ziekenhuisbestuurders, verzekeraars, dieren- artsen, veehouders etc., maar ook collega’s in het buitenland. Vanuit Den Haag kunnen wij stimule- ren, faciliteren, onderzoek laten uitvoeren, doelen stellen en nog veel meer. Maar alleen gezamenlijk maken wij het verschil. Ik hoop dat u meedoet.
Marianne Donker,
Directeur Publieke Gezondheid, Plaatsvervangend Directeur Generaal Volksgezondheid, Ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport
kwartaal 4 2015 antibioticaresistentie