ó mark offerhaus en bjorn herpers
Al sinds hun ontdekking worden bacteriofagen gezien als een veelbelovend alternatief in de strijd tegen gevaarlijke bacteriën. Een bacteriofaag of faag is een virus dat namelijk alleen bacteriën aanvalt. En heel specifiek: elke bacterie heeft zijn eigen faag. Voor de levensmiddelenindustrie zijn de eerste producten met fagen al op de markt verschenen, tegen Salmonella, E.
coli en Listeria op kip, vlees, kaas en vis.
Enzymen tegen de bacteriële celwand
Door nader onderzoek van de technische universiteit Zürich is nu precies bekend hoe fagen bacteriën doden. Zij gebruiken hiervoor endolysines, speciale enzymen die de bacteriewand kapot knippen. In tegenstelling tot antibiotica doden endolysines heel gericht één bepaalde bacteriesoort. Bovendien, en dit maakt deze enzymen bijzonder interessant, is er tot nu toe geen resistentie tegen endolysines gevonden. Dit wordt ook niet verwacht. Na miljoenen jaren van coevolutie rich ten de endolysines zich op die delen van de bacterie wand die de bacterie niet kan veranderen, waardoor de bacterie dus ook niet resistent kan worden. Het Nederlandse biotechnologiebedrijf Micreos heeft inmiddels op basis van deze technologie onder de merk naam Gladskin de eerste producten voor gebruik bij mensen ontwikkeld. In deze producten is het endolysine Staphefekt verwerkt. Staphefekt doodt alleen de bacte rie Staphylococcus aureus en laat andere bacteriën met
rust. S. aureus is de meest voorkomende oorzaak van huidinfecties, thuis en in het ziekenhuis. De producten bieden daarom hoop voor behandeling van veel huidaa ndoeningen die aan deze bacterie gerelateerd zijn, zoals haarwortel ontsteking, krentenbaard, eczeem, rosacea en acne. De eerste klinische studies zijn veelbelovend.
Geen resistentieontwikkeling, geen bijwerkingen
S. aureus kan vele soorten infecties veroorzaken. Dit loopt van onschuldige kolonisatie en beginnende irritatie tot levensbedreigende infecties in het bloed, wanneer de bacterie de verdedigingslinies van het lichaam weet te omzeilen. De afgelopen decennia is S. aureus steeds resistenter geworden tegen anti biotica, wat uiteindelijk heeft geleid tot het ontstaan van de superbacterie MRSA. Ook hier kunnen speci fieke endolysines tegen S. aureus een oplossing voor vormen, omdat resistentieontwikkeling niet verwacht wordt. Bovendien zijn er geen bijwerkingen op de huid bekend waardoor deze middelen zonder de gebruike lijke terughoudendheid kunnen worden ingezet, dus ook bij mensen met ‘slechts’ milde vormen van zweer tjes, eczeem of acne, zolang S. aureus daar de oorzaak van is. Staphefekt is ook geschikt om de bacterie op de huid continu te onderdrukken, om zo kolonisatie te verminderen en infectie te voorkomen. De volgende ontwikkeling richt zich daarom op het voorkomen van wondinfecties met MRSA.
Fonds voor doorbraakmiddelen
Niet alleen de Europese Unie buigt zich hier samen met de farmaceutische industrie over. Nationale overheden dragen ook hun steentje bij. In Enge- land loopt het AMR Review initiatief. Dit initiatief, werkend in opdracht van de Engelse regering, heeft tot doel het probleem van antibioticaresis-
tentie op wereldschaal te analyseren en concrete voorstellen te doen hoe dit probleem internatio- naal aangepakt kan worden. De duurzame ontwik- keling van nieuwe antibiotica maakt hier onder- deel van uit. In het laatste rapport van de AMR Review, genaamd ‘Securing new drugs for future generations: the pipeline of antibiotics’ doet het
kwartaal 4 2015 antibioticaresistentie
1 2 3
6 5 4
De faag is de natuurlijke
vijand van de bacterie De faag bindt aan de bacterie en injecteert zijn DNA gemaakt in de bacterieNieuwe fagen worden
De faag maakt enzymen aan om de bacteriewand kapot te maken Daardoor kunnen de
nieuwe fagen weer naar buiten komen Endolysines kunnen de bacterie
ook vanaf de buitenkant doden. Staphefekt werkt op deze manier tegen de ziekenhuisbacterie MRSA.
initiatief een drietal voorstellen om elk decennium 15 nieuwe antibiotica te laten ontwikkelen. Vier hiervan moeten ‘doorbraak’middelen zijn.
Ten eerste stelt het initiatief voor om onderzoek en ontwikkeling van antimicrobiële middelen commercieel aantrekkelijker te maken zodat de meest innovatieve personen zich interesseren voor
dit onderzoek. Hiervoor zou een mondiaal fonds in het leven geroepen moeten worden dat gelden aan deze ontwikkelaars toekent. Het tweede voorstel betreft het oprichten van een fonds van circa 2 miljard pond, om investeringen in grensverleg- gend onderzoek mogelijk te maken. Het merendeel van dit geld zou door de farmaceutische industrie
De levenscyclus van een bacteriofaag. Endolysines zijn anti bacteriële enzymen die de faag maakt om de bacteriewand kapot te knippen, zodat de nieuw gevormde fagen vrijkomen. Dit is zo’n essentiële stap in de levenscyclus, dat de evolutie in miljoenen jaren endolysines heeft geselecteerd waartegen de bacterie niet resistent is, en waarschijnlijk ook niet kan worden.
ingelegd moeten worden. Ook het AMR Review doet hiervoor een moreel appèl op de industrie. Tot slot, stelt het voor bestaande barrières in het geneesmid- delontwikkelproces zoveel mogelijk weg te nemen, zonder de patiëntveiligheid in gevaar te brengen. Denk hierbij aan de beperkingen van universitei- ten om samen te werken met de industrie, het niet openbaren van onderzoek vanwege concurrentie- overwegingen, de duur en efficiency van het regis- tratieproces en de kosten die nodig zijn om nieuwe middelen te ontwikkelen.
Het initiatief beseft dat het geen makkelijke opgave is, maar put hoop uit de resultaten die in relatief korte tijd zijn geboekt op het gebied van HIV/AIDS door UNAIDS en malaria door Medicines for Malaria Venture.
Ook de Verenigde Staten trekken extra middelen (1,2 miljard dollar) uit voor het AMR-probleem en hebben de ontwikkeling van ‘doorbraak’-antibiotica tot speerpunt benoemd.
Nederland zet in op het versterken van de onder- zoeksinfrastructuur, waarin fundamenteel, trans- lationeel en klinisch onderzoek samen komt. Bij veelbelovende resultaten stapt de private sector in voor de verdere ontwikkeling, opschaling en imple- mentatie ervan, via zogenoemde publiek-private samenwerkingsverbanden. Daarnaast onderzoekt het ministerie van VWS of het registratieproces voor nieuwe antibiotica versneld kan worden en welke knelpunten daarvoor opgelost moeten worden.
Behalve de grote farmaceutische industrie, is het midden- en kleinbedrijf ook actief op dit gebied. Zij vormen vaak een schakel tussen de kennisinstituten en de farmaceutische industrie. Ze richten zich op gebieden, zoals fagen die voor de farmaceutische industrie minder interessant zijn, of proberen innovatieve wegen die minder voor de hand liggen. Dit midden- en kleinbedrijf is vaak gelieerd aan of zijn spin-offs van universiteiten, waardoor zij elkaar makkelijk vinden ten behoeve van de aanpak van het resistentieprobleem.