The consequences of environmental conditions for antagonistic pleiotropic effects of cellular
senescence
van Vliet, Thijmen
DOI:
10.33612/diss.156836397
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2021
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
van Vliet, T. (2021). The consequences of environmental conditions for antagonistic pleiotropic effects of
cellular senescence. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.156836397
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021
Processed on: 13-1-2021 PDF page: 139PDF page: 139PDF page: 139PDF page: 139
138 139
Dutch summary
Thijmen van VlietEuropean Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA), University Medical Center Groningen (UMCG), 9713AV Groningen, The Netherlands
554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021
Processed on: 13-1-2021 PDF page: 140PDF page: 140PDF page: 140PDF page: 140
140
De effecten van omgevingsfactoren op antagonistische biologische effecten van senescente cellen
De steeds verder verouderende humane populatie leidt tot een exponentiele toename van veroudering-geassocieerde ziektes die de druk op de gezondheidszorg zullen opvoeren. Hierdoor groeit de noodzaak voor het ontwikkelen van interventies en behandelingen die veroudering-geassocieerd ziektes kunnen verminderen of zelfs kunnen voorkomen.
Cellulaire senescence is een stressreactie gekenmerkt door een permanente inhibitie van celdeling, die veroorzaakt wordt door onherstelbare cellulaire schade. Senescente cellen scheiden verschillende biologisch actieve eiwitten uit zoals cytokinen, chemokines, groeifactoren en proteases die tezamen het senescence-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) worden genoemd1. Senescente cellen
hopen zich op in weefsels tijdens veroudering wat leidt tot een verhoogde aanwezigheid van SASP factoren2. Pro-inflammatoire SASP factoren zoals cytokinen veroorzaken chronische steriele
ontsteking die bijdraagt aan het ontstaan en een versnelde progressie van ziektes zoals kanker3. De
expressie van pro-inflammatoire SASP factoren wordt voornamelijk geïnduceerd door de NF-kB signaleringsroute; een belangrijke transcriptiefactor die de expressie van pro-inflammatoire factoren stimuleert4.
Het specifiek elimineren van senescente cellen tijdens veroudering verlengt de levensduur van muizen en verminderd het ontstaan van veroudering-gerelateerde ziektes3,5. Ook het inhiberen van SASP leidt
tot een vermindering van veroudering-gerelateerde kenmerken6. Om deze reden vormen senescente
cellen een interessant uitgangspunt voor het ontwikkelen van interventies die veroudering en veroudering gerelateerde ziektes tegen kunnen gaan (Hoofdstuk 2).
Echter hebben senescente cellen ook positieve gezondheidseffecten tijdens en embryonale ontwikkeling 7,8, weefsel regeneratie9 en -reparatie10. Na het ontstaan van een cutane wond wordt
senescence geïnduceerd waar deze bijdragen aan optimale wondheling10. Het specifiek elimineren van
senescente cellen tijdens wondheling leidt tot vertraagde wond sluiting en verhoogde lidtekenweefselvorming. De positieve effecten van senescente cellen tijdens wondheling en weefsel regeneratie maakt het lastiger om behandelingen te ontwikkelen die gericht zijn op senescence met minimale bijwerkingen. Hoofdstuk 2 tracht de literatuur over (experimentele) interventies die gericht zijn op het beïnvloeden van senescente cellen samen te vatten en de mogelijke bijwerkingen voor weefselregeneratie en -herstel te duiden.
Hoe senescente cellen zowel positieve als negatieve gezondheidseffecten kunnen hebben is grotendeels onbekend. Een nieuwe theorie met betrekking tot deze vraag postuleert dat senescente cellen verschillende fenotypes en functies kunnen hebben, afhankelijk van omgevingsfactoren zoals de beschikbaarheid van voedingstoffen en de aanwezige zuurstofconcentratie.
141
Het is bekend dat veroudering en weefselherstel beïnvloed kunnen worden door deze omgevingsfactoren. Zuurstofconcentraties en signaleringsroutes die beïnvloed worden door een verschil in zuurstofconcentraties hebben een effect op de inductie van senescence en op de levensduur van verschillende modelorganismen (hoofdstuk 7). Calorie restrictie (CR) leidt tot een vertraging in de heling van cutane wonden11. Andere studies hebben aangetoond dat CR sterk geassocieerd is met een
verlenging van de levensduur in een breed scala van modelorganismen12. Of deze omgevingsfactoren
biologische processen zoals wondheling beïnvloeden via senescente cellen is grotendeels onbekend. In Hoofdstuk 3 is beschreven dat CR leidt tot een verlaagde expressie van senescence biomarkers in weefsels van mensen en muizen tijdens veroudering. Tijdens wondheling van de huid in muizen is bevestigd dat deze vertraagd is wanneer muizen een (CR) wordt gevoerd in vergelijking met muizen die onbeperkte toegang tot voedsel hebben. Ook het aantal senescente cellen die normaal gesproken voorkomen in de wonden van muizen tijds het helingsproces is lager in muizen die en CR dieet is gevoerd (Hoofdstuk 4). In hoofdstuk 5 is beschreven hoe laag zuurstof concentraties, ook wel hypoxie genoemd, het uitscheiden van pro-inflammatoire SASP factoren door senescente cellen verminderd. Weefsels en regio’s in weefsels die lagere zuurstofconcentraties hebben vertonen minder ontstekingsfactoren terwijl het aantal senescente cellen nagenoeg hetzelfde is. Eerder is er gepubliceerd dat de mTOR signaleringsroute een belangrijke stimulerende rol speelt bij de expressie van pro-inflammatoire SASP factoren door regulatie van de NF-kB transcriptiefactor. Ook is bekend dat mTOR activiteit geremd wordt door laag zuurstofconcentraties in cellen door de activatie van AMP-activiated protein kinase (AMPK)13. In Hoofdstuk 6 is beschreven dat senescente cellen in hypoxie een
lagere mTOR en transcriptionele NF-kb activiteit vertonen. Farmacologisch herstellen van mTOR activiteit in hypoxie condities her-activeert SASP expressie en NF-kB transcriptionele activiteit. AMPK activatie in 5% zuurstof remt de expressie van pro-inflammatoire SASP factoren. Hypoxie mimetics zijn moleculen die hypoxie signaleringsroutes activeren en worden gebruikt als doping drugs. Door de toediening van deze stoffen kunnen mogelijk negatieve SASP-gerelateerde effecten van senescente cellen worden verminderd. Ten slotte zijn de resultaten van dit proefschrift samengevat en openstaande vragen bediscussieerd in hoofdstuk 7.
1. Coppé, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biology 6, e301 (2008)
2. Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., et al., A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. PNAS 92, 9363–9367
(1995).
554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021
Processed on: 13-1-2021 PDF page: 141PDF page: 141PDF page: 141PDF page: 141
140
De effecten van omgevingsfactoren op antagonistische biologische effecten van senescente cellen
De steeds verder verouderende humane populatie leidt tot een exponentiele toename van veroudering-geassocieerde ziektes die de druk op de gezondheidszorg zullen opvoeren. Hierdoor groeit de noodzaak voor het ontwikkelen van interventies en behandelingen die veroudering-geassocieerd ziektes kunnen verminderen of zelfs kunnen voorkomen.
Cellulaire senescence is een stressreactie gekenmerkt door een permanente inhibitie van celdeling, die veroorzaakt wordt door onherstelbare cellulaire schade. Senescente cellen scheiden verschillende biologisch actieve eiwitten uit zoals cytokinen, chemokines, groeifactoren en proteases die tezamen het senescence-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) worden genoemd1. Senescente cellen
hopen zich op in weefsels tijdens veroudering wat leidt tot een verhoogde aanwezigheid van SASP factoren2. Pro-inflammatoire SASP factoren zoals cytokinen veroorzaken chronische steriele
ontsteking die bijdraagt aan het ontstaan en een versnelde progressie van ziektes zoals kanker3. De
expressie van pro-inflammatoire SASP factoren wordt voornamelijk geïnduceerd door de NF-kB signaleringsroute; een belangrijke transcriptiefactor die de expressie van pro-inflammatoire factoren stimuleert4.
Het specifiek elimineren van senescente cellen tijdens veroudering verlengt de levensduur van muizen en verminderd het ontstaan van veroudering-gerelateerde ziektes3,5. Ook het inhiberen van SASP leidt
tot een vermindering van veroudering-gerelateerde kenmerken6. Om deze reden vormen senescente
cellen een interessant uitgangspunt voor het ontwikkelen van interventies die veroudering en veroudering gerelateerde ziektes tegen kunnen gaan (Hoofdstuk 2).
Echter hebben senescente cellen ook positieve gezondheidseffecten tijdens en embryonale ontwikkeling 7,8, weefsel regeneratie9 en -reparatie10. Na het ontstaan van een cutane wond wordt
senescence geïnduceerd waar deze bijdragen aan optimale wondheling10. Het specifiek elimineren van
senescente cellen tijdens wondheling leidt tot vertraagde wond sluiting en verhoogde lidtekenweefselvorming. De positieve effecten van senescente cellen tijdens wondheling en weefsel regeneratie maakt het lastiger om behandelingen te ontwikkelen die gericht zijn op senescence met minimale bijwerkingen. Hoofdstuk 2 tracht de literatuur over (experimentele) interventies die gericht zijn op het beïnvloeden van senescente cellen samen te vatten en de mogelijke bijwerkingen voor weefselregeneratie en -herstel te duiden.
Hoe senescente cellen zowel positieve als negatieve gezondheidseffecten kunnen hebben is grotendeels onbekend. Een nieuwe theorie met betrekking tot deze vraag postuleert dat senescente cellen verschillende fenotypes en functies kunnen hebben, afhankelijk van omgevingsfactoren zoals de beschikbaarheid van voedingstoffen en de aanwezige zuurstofconcentratie.
141
Het is bekend dat veroudering en weefselherstel beïnvloed kunnen worden door deze omgevingsfactoren. Zuurstofconcentraties en signaleringsroutes die beïnvloed worden door een verschil in zuurstofconcentraties hebben een effect op de inductie van senescence en op de levensduur van verschillende modelorganismen (hoofdstuk 7). Calorie restrictie (CR) leidt tot een vertraging in de heling van cutane wonden11. Andere studies hebben aangetoond dat CR sterk geassocieerd is met een
verlenging van de levensduur in een breed scala van modelorganismen12. Of deze omgevingsfactoren
biologische processen zoals wondheling beïnvloeden via senescente cellen is grotendeels onbekend. In Hoofdstuk 3 is beschreven dat CR leidt tot een verlaagde expressie van senescence biomarkers in weefsels van mensen en muizen tijdens veroudering. Tijdens wondheling van de huid in muizen is bevestigd dat deze vertraagd is wanneer muizen een (CR) wordt gevoerd in vergelijking met muizen die onbeperkte toegang tot voedsel hebben. Ook het aantal senescente cellen die normaal gesproken voorkomen in de wonden van muizen tijds het helingsproces is lager in muizen die en CR dieet is gevoerd (Hoofdstuk 4). In hoofdstuk 5 is beschreven hoe laag zuurstof concentraties, ook wel hypoxie genoemd, het uitscheiden van pro-inflammatoire SASP factoren door senescente cellen verminderd. Weefsels en regio’s in weefsels die lagere zuurstofconcentraties hebben vertonen minder ontstekingsfactoren terwijl het aantal senescente cellen nagenoeg hetzelfde is. Eerder is er gepubliceerd dat de mTOR signaleringsroute een belangrijke stimulerende rol speelt bij de expressie van pro-inflammatoire SASP factoren door regulatie van de NF-kB transcriptiefactor. Ook is bekend dat mTOR activiteit geremd wordt door laag zuurstofconcentraties in cellen door de activatie van AMP-activiated protein kinase (AMPK)13. In Hoofdstuk 6 is beschreven dat senescente cellen in hypoxie een
lagere mTOR en transcriptionele NF-kb activiteit vertonen. Farmacologisch herstellen van mTOR activiteit in hypoxie condities her-activeert SASP expressie en NF-kB transcriptionele activiteit. AMPK activatie in 5% zuurstof remt de expressie van pro-inflammatoire SASP factoren. Hypoxie mimetics zijn moleculen die hypoxie signaleringsroutes activeren en worden gebruikt als doping drugs. Door de toediening van deze stoffen kunnen mogelijk negatieve SASP-gerelateerde effecten van senescente cellen worden verminderd. Ten slotte zijn de resultaten van dit proefschrift samengevat en openstaande vragen bediscussieerd in hoofdstuk 7.
1. Coppé, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biology 6, e301 (2008)
2. Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., et al., A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. PNAS 92, 9363–9367
(1995).
554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet 554157-L-bw-Vliet Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021 Processed on: 13-1-2021
Processed on: 13-1-2021 PDF page: 142PDF page: 142PDF page: 142PDF page: 142
142
530, 184–189 (2016).
4. Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic inflammation (Inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. The Journals of Gerontology. Series A, Biological
Sciences and medical sciences 69, 4–9 (2014).
5. Baar, M. P. et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell 169, 132-147 (2017).
6. Xu, M. et al. JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age. PNAS 112, 6301–6310 (2015)
7. Storer, M. et al. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning. Cell 155, 1119-1130 (2013).
8. Muñoz-Espín, D. et al. Programmed cell senescence during mammalian embryonic development. Cell 155, 1104-1118 (2013).
9. Krizhanovsky, V. et al. Senescence of Activated Stellate Cells Limits Liver Fibrosis. Cell 134,
657–667 (2008).
10. Demaria, M. et al. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev. Cell 31, 722–733 (2014)
11. Hunt, N. D. et al. Effect of calorie restriction and refeeding on skin wound healing in the rat.
Age (Omaha). 34, 1453–1458 (2012).
12. Fontana, L. & Partridge, L. Promoting health and longevity through diet: From model organisms to humans. Cell 161, 106–118 (2015).
13. Herranz N, Gallage S, Mellone M, Wuestefeld T, Klotz S, Hanley CJ, et al. mTOR regulates MAPKAPK2 translation to control the senescence-associated secretory phenotype, Nat Cell
Biol.17, 1205–1217 (2015).
143
Acknowledgements
Thijmen van Vliet
European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA), University Medical Center Groningen (UMCG), 9713AV Groningen, The Netherlands
