ISSN - 0250 - 5010
ANNALEN
DE BELGISCHE VERENIGINGVAN STRALINGSBESCHERMINGVOOR
VOL. 35, N° 2, 2010 3èmetrim. 2010
Problematiek rond zwangere werknemers en ioniserende straling in de medische sector
La problématique des travailleuses enceintes exposées aux rayonnements ionisants en milieu hospitalier
Driemaandelijkse periodiek Périodique trimestriel
1050 Brussel 5 1050 Bruxelles 5
ANNALES
L’ASSOCIATION BELGEDE RADIOPROTECTIONDE
V. U. Mme Claire Stievenart Av. A. Huysmans 206, bte 10 1050 Bruxelles-Brussel
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SOMMAIRE INHOUD
Effets prénataux des rayonnements ionisants selon l’ICRP 84
P. JACQUET p. 25
Recent scientific data on prenatal effects of ionising radiation
P. JACQUET, S. BAATOUT p. 39
Zwangerschap en ioniserende straling : Belgische regelgeving en aanpak in functie van internationale aanbevelingen en nieuwe wetenschappelijke data
L. VAN BLADEL p. 51
Travailleuses enceintes en milieu hospitalier : l’approche du médecin du travail
J-P. REZETTE p. 59
Perceptie van ioniserende straling bij zwangere medewerkers
G. DEMEYER p. 69
Pregnant worker and ionizing radiations – Perspectives from the Consilium Radiologicum
F. AVNI p. 73
De nucleaire geneeskunde patiënt in de niet-gecontroleerde zone
D. BERUS p. 75
Ce numéro contient les textes des exposés présentés lors de la réunion organisée par l’Association belge de Radioprotection à Bruxelles le 6 février 2010.
Dit nummer bevat de teksten van de uiteenzettingen ter gelegenheid van de vergadering van de Belgische Vereniging voor Stralingsbescherming in Brussel op 6 februari 2010.
Problematiek rond zwangere werknemers en ioniserende straling in de medische sector
La problématique des travailleuses enceintes exposées
aux rayonnements ionisants en milieu hospitalier
Annales de l’Association belge de Radioprotection, Vol.35, n°2, 2010
EFFETS PRENATAUX DES RAYONNEMENTS IONISANTS SELON L’ICRP 84
Paul Jacquet Radiobiology Unit Molecular and Cellular Biology Institute for Environment, Health and Safety
Belgian Nuclear Research Centre SCK•CEN, B-2400 Mol
1. Introduction
Des milliers de patientes enceintes et de travailleuses du secteur nucléaire sont exposées chaque année aux radiations ionisantes. La méconnaissance des risques potentiels encourus suite à ces procédures peut être génératrice d’une grande anxiété, et probablement de l’interruption injustifiée de nombreuses grossesses. Si pour de nombreuses patientes, l’irradiation est appropriée, elle peut ne pas l’être pour d’autres et présenter dès lors un risque injustifié pour l’enfant à naître. Au problème posé par l’irradiation des patientes s’ajoute celui des femmes médecins ou techniciennes employées dans des services utilisant des radiations et qui, souvent, désirent fonder une famille tout en demeurant à leur poste de travail.
L’ICRP (International Commission on Radiological Protection) a publié de nombreux documents, qu’il s’agisse de recommandations générales en matière de radioprotection ou de conseils quant à l’application de la protection radiologique en médecine. Ces documents contiennent des informations relatives à la grossesse et aux radiations. La publication 84 reprend une grande partie de ces informations sous une forme condensée en donnant des exemples de son application. Son but n’est donc pas de constituer un ouvrage de référence scientifique complet ou un ensemble de recommandations rigides, mais plutôt de fournir une approche pratique pouvant être utilisée dans diverses situations.
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Ainsi, la conduite à adopter vis-à-vis d’une femme enceinte peut prendre différentes formes. Par exemple, lorsque la patiente ou la travailleuse déclare qu’elle est enceinte ou lorsqu’elle est clairement enceinte, des mesures appropriées peuvent être prises. Par contre, la situation est beaucoup plus difficile lorsque la femme n’est pas certaine d’être enceinte ou si elle ne sait pas qu’elle est enceinte. Dans ce cas, c’est le niveau de risque potentiel pour l’embryon (ou le fœtus) et la mère qui déterminera la conduite à adopter et, par exemple, s’il faut obtenir le consentement éclairé de la patiente pour une procédure donnée. En ce qui concerne l’embryon ou le fœtus, ce risque peut varier largement selon qu’il s’agisse d’un examen diagnostique ou d’une thérapie. Ces différents aspects, qui ne sont pas couverts dans le présent article, sont abordés en détails dans chacune des sections de la publication 84 de l’ICRP.
Comme son titre l’indique, le présent article a pour seul objet de résumer le point de vue de cette instance internationale concernant les différents risques liés à l’irradiation in utero et les doses à partir desquelles certains effets sont susceptibles d’être observés. Il est à remarquer que le point de vue de l’ICRP quant à ces différents risques rejoint globalement celui d’autres instances bien connues telles que l’UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation), le NRC (National Research Council, USA) ou le NRPB (National Radiological Protection Board, UK). A l’occasion, nous nous sommes permis de développer un peu plus certains points ou d’ajouter certains détails basés sur les résultats des études réalisées depuis plusieurs décennies au laboratoire de Radiobiologie du Centre d’Etude de l’Energie Nucléaire (SCK•CEN) de Mol.
D’autres études réalisées au SCK•CEN et ailleurs concernent certains effets auxquels il n’est pas fait référence dans le document de l’ICRP : ceux-ci seront détaillés dans l’article qui suit (P. Jacquet et S. Baatout).
2. Effets d’une irradiation in utero: notions de base
Les doses à l’utérus résultant de la plupart des irradiations diagnostiques correctement réalisées n’entraînent pas d’augmentation mesurable du risque de mort prénatale, de malformation ou de perturbation du développement mental par rapport à la fréquence normale de ces événements. Par contre, 26
des doses plus élevées telles que celles utilisées dans les procédures thérapeutiques peuvent avoir des effets significatifs sur l’embryon ou le fœtus.
L’irradiation in utero peut provoquer des morts cellulaires et des néoplasmes. Les effets cliniques imputables à la mort cellulaire incluent la mort prénatale, des anomalies du système nerveux central, la cataracte, des retards de croissance, des malformations ou encore des troubles comportementaux. De tels effets ne surviennent qu’à partir d’une dose- seuil, variable en fonction de l’effet considéré. Au-delà de celle-ci, la sévérité de l’effet augmentera avec la dose. De tels effets sont dits
“déterministes”.
D’autres effets cliniques sont dus à une absence de réparation ou à une mauvaise réparation de l’ADN. Ces effets regroupent la leucémie, les tumeurs solides et les effets héréditaires potentiels. La probabilité de tels effets augmente avec la dose, sans qu‘il y ait de dose-seuil en dessous de laquelle la probabilité de les observer soit nulle. Ces effets sont dits
“stochastiques”.
Des expositions prolongées aux radiations peuvent survenir au cours de la grossesse. En général, pour une dose donnée, l’exposition prolongée (chronique) aura moins d’effet qu’une exposition brève (aiguë) d’intensité élevée.
Le développement embryonnaire est classiquement divisé en trois périodes, correspondant chacune à une sensibilité particulière aux différents effets radio-induits (Figure 1) :
– la période préimplantatoire, qui s’étend de la fécondation de l’ovocyte jusqu’à l’implantation de l’embryon dans l’utérus maternel ;
– la période de l’organogenèse durant laquelle les différents organes sont formés ;
– la période fœtale, correspondant à la croissance des organes nouvellement formés chez un organisme qui présente déjà toutes les caractéristiques morphologiques de l’espèce.
Les expériences réalisées sur animaux ont montré que les effets induits par les agents physiques aussi bien que chimiques varient considérablement entre ces trois périodes de la gestation. Ainsi, la mort prénatale est caractéristique d’un traitement durant la phase préimplantatoire. La mortalité néonatale et les malformations sont particulièrement liées à l’organogenèse. Un agent administré durant la période fœtale n’induira en
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principe plus de malformations importantes, mais plutôt des retards de croissance et, si les doses sont très élevées, la mort prénatale. D’autre part, les observations humaines ont montré que la période foetale est également propice à la radio-induction de retards mentaux.
En fait, si ce schéma reste valable dans la plupart des cas, il souffre néanmoins quelques exceptions ayant essentiellement trait à la période préimplantatoire. Ces exceptions concernent certains agents chimiques et les radiations ionisantes qui, chez certaines races de souris, se sont montrés capables d’induire des malformations congénitales après administration au cours des tout premiers stades du développement (voir article suivant par P. Jacquet et S. Baatout).
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Figure 1 : fréquence des anomalies et de la mort prénatale et néonatale chez des souris irradiées par une dose de 2 Gy au cours des trois grandes périodes de la gestation. Le bas de la figure mentionne également les jours correspondants de la grossesse humaine (figure tirée de Russell & Russell, Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, volume IX, 50-59, 1954).
3. Radiosensibilité aux effets létaux : la période préimplantatoire Les études réalisées chez la souris ont montré que la sensibilité à la mortalité radio-induite variait en fonction du stade atteint par l’embryon. Ainsi, le stade le plus sensible à ce type d’effet est le stade unicellulaire ou stade “1- cellule” (premier jour de la gestation). Certaines études réalisées entre autres dans notre laboratoire ont aussi montré que les variations de sensibilité observées au cours d’un même cycle cellulaire étaient encore plus importantes que celles qui pouvaient exister entre différents stades du développement. Ainsi par exemple, la radiosensibilité de l’embryon de souris peut varier d’un facteur 10 au cours du stade unicellulaire : elle est maximale 4 à 6 heures après la fécondation (phase G1 du cycle cellulaire), avec une LD50 (dose nécessaire pour tuer 50 % des embryons) estimée par certains à 0.4 Gy, mais augmente ensuite rapidement pour se situer à 4 Gy six heures plus tard, durant la phase de synthèse de l’ADN (phase S du cycle cellulaire). Peu avant la première division embryonnaire (phase G2 du cycle cellulaire), la LD50 retombe à des valeurs de l’ordre de 0.4 Gy.Au cours des stades embryonnaires suivants (2-cellules, 4-cellules, 8-cellules, morula [16- cellules], blastocyste [32-cellules et jusqu’à plus de 100 cellules]), la radiosensibilité diminue graduellement, car la mort d’une ou plusieurs cellules peut être compensée par les autres cellules, encore indifférenciées.
Les études réalisées au SCK•CEN de Mol, en Allemagne et au Japon ont également montré que la mort de l’embryon était due à l’induction d’anomalies chromosomiques par les radiations et survenait généralement avant ou aux alentours de l’implantation. S’agissant de la femme enceinte, la mort d’un embryon irradié durant la période préimplantatoire passerait donc inaperçue, car survenant avant la limite de détection de la grossesse.
Avec l’ICRP et en dehors des huit premières heures du développement, particulièrement radiosensibles, on peut raisonnablement affirmer que des doses de quelques dizaines de mGy administrées au cours de la période préimplantatoire n’entraîneraient qu’une faible augmentation du risque de mortalité embryonnaire, par comparaison avec le risque spontané d’avortement durant cette période (évalué à au moins 15 %).
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4. Radiosensibilité à l’induction de malformations: la période de l’organogenèse
L’induction de malformations constitue le principal risque d’une irradiation durant la période de l’organogenèse (de la 3e à la 8e semaine de la grossesse). Il existe pour chaque espèce une période bien déterminée de sensibilité à l’induction de chaque malformation. L’augmentation de la dose de radiations entraîne habituellement un allongement de cette période de sensibilité et une augmentation de l’incidence des malformations. La période durant laquelle une malformation peut être induite coïncide avec le principal stade de différenciation et d’organisation de la structure considérée (Figure 2). On considère que le mécanisme à la base de la malformation est la mort d’un certain nombre de cellules suivie d’un arrêt du développement de la structure à un stade précoce. L’apparition de la malformation dépendra du nombre de cellules endommagées et donc de la dose. Les données expérimentales montrent que la forme de la relation dose-effet pour l’induction des malformations est généralement sigmoïde, la fréquence des malformations par unité de dose de radiations augmentant avec la dose. Les expériences réalisées sur des rongeurs ont suggéré que 100-200 mGy représentent la dose minimale pour induire des malformations dans les organes. Comme le souligne l’ICRP, 100 mGy constituent une dose plus élevée que celle atteinte dans la plupart des procédures diagnostiques de radiologie ou de médecine nucléaire.
Les embryons exposés au début de la période de l’organogenèse montrent également le plus grand retard de croissance : celui-ci résulte à nouveau d’une déplétion cellulaire et s’exprime par un poids moindre à la naissance.
Toutefois, ce retard est réversible et des nouveau-nés plus petits que la normale à la naissance pourront avoir un poids normal arrivés à l’âge adulte.
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Figure 2 : sensibilité de l’embryon de souris à l’induction de différentes anomalies congénitales, en fonction du jour de la gestation et de la dose d’irradiation. Le point désigne le moment de sensibilité maximale et la ligne pleine la période de sensibilité pour une anomalie congénitale spécifique. On peut voir qu’une majorité d’anomalies sera produite par une irradiation au cours des jours 8, 9 et 10 de la gestation, c’est- à-dire au cours de la période de l’organogenèse. Après le 13e jour (fin de l’organogenèse chez la souris), les anomalies seront beaucoup plus difficiles à produire. Le bas de la figure mentionne également les jours correspondants de la grossesse humaine (figure tirée de Rugh, Radiology, 82, 917, 1964).
5. Une période de moindre radiosensibilité chez les animaux : la période fœtale
Chez les rongeurs, l’irradiation du fœtus durant la dernière période du développement aura des conséquences beaucoup moins spectaculaires : elle induira éventuellement des anomalies dans le développement des tissus et des retards locaux ou généralisés de croissance. Toutefois, contrairement aux retards de croissance induits durant la période de l’organogenèse, ceux induits durant la période fœtale persisteront fréquemment durant toute la vie fœtale. D’autres effets ont encore été décrits chez les animaux de laboratoire, comme ceux sur le système hématopoïétique, le foie ou le rein.
Ces différents effets requièrent cependant l’utilisation de doses de radiation relativement élevées. Les effets sur les gonades ont aussi fait l’objet d’études morphologiques et fonctionnelles détaillées. Celles-ci ont montré que des doses de quelques centaines de mGy sont nécessaires pour induire une diminution de la fertilité chez différentes espèces de mammifères.
6. Radiosensibilité de l’embryon au cours des différentes phases de la grossesse : données humaines
Des malformations radio-induites autres que celles touchant le système nerveux central n’ont été que rarement observées dans l’espèce humaine et elles résultaient généralement d’une exposition à des doses particulièrement élevées. Par contre, l’observation des survivants des bombardements atomiques d’Hiroshima et Nagasaki qui avaient été exposés in utero a montré qu’une exposition entre la 8eet la 15esemaine de la grossesse et, dans une moindre mesure, entre la 15eet la 25e semaine, pouvait conduire à un retard mental éventuellement associé à une microcéphalie*.
Deux types d’effet ont ainsi pu être distingués. Le premier de ceux-ci consiste en une diminution du QI (quotient intellectuel) lorsque la dose d’exposition dépassait 100 mGy. Pour une exposition du fœtus à une dose de 1 Gy entre la 8eet la 15esemaine, la diminution du QI a été estimée à 30 points. Le second type d’effet est l’induction d’un retard mental sévère.
Pour une exposition à une dose avoisinant 1 Gy entre la 8eet la 15esemaine, 32
*microcéphalie: anomalie de la croissance de la boîte crânienne caractérisée par un diamètre de la tête inférieur à la normale.
la probabilité d’un tel effet a été estimée à 40%. Toutes les observations concernant une réduction significative du QI et des retards mentaux sévères ont impliqué des doses au fœtus de l’ordre de 500 mGy ou plus délivrées à un débit de dose élevé. Il est évidemment utile de connaître l’incidence
« spontanée » de tels effets : ainsi, en l’absence de toute irradiation in utero, 3 % de la population humaine souffre d’un retard mental (QI inférieur à 70) et 0,5 % de la population est affectée d’un retard mental sévère (défini comme une incapacité pour l’individu de se prendre en charge lui-même).
Il en résulte que pour une dose au fœtus de l’ordre de 100 mGy, le risque d’une diminution du QI par les radiations apparaît très faible, comparé au risque spontané d’un tel effet.
A côté des effets sur le système nerveux central, la question du risque de leucémie et/ou cancers infantiles suite à l’exposition in utero à de faibles doses de radiations ionisantes a fait l’objet de nombreuses recherches.
Ainsi, une étude épidémiologique très importante (« l’Oxford survey »), publiée par Stewart en 1987, a montré qu’il existait une association entre des doses très faibles de rayonnement reçues par des patientes lors d’examens obstétriques et le développement de leucémie ou cancers avant l’âge de 15 ans chez leurs enfants. Une autre étude de grandes dimensions, réalisée par MacMahon, a pu confirmer ces conclusions pour la leucémie mais pas pour les tumeurs solides. D’autres études à moindre échelle ont encore été réalisées, menant à des conclusions allant dans un sens ou dans l’autre. D’autre part, l’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki ayant été irradiés in utero a suggéré une élévation possible de l’incidence des leucémies mais celle-ci n’était pas liée à la dose et les cas de leucémies ne sont pas survenus durant l’enfance. De plus, le suivi de ces personnes durant une cinquantaine d’années n’a pu mettre en évidence un excès de tumeurs solides. Il est vrai que le nombre de personnes exposées in utero n’était pas extrêmement élevé.
Quoi qu’il en soit, l’association statistique entre l’exposition du foetus à des doses faibles durant la grossesse et le risque de développer un cancer infantile est à présent largement acceptée mais il subsiste des incertitudes quant à son interprétation. Une analyse des résultats de nombreuses études épidémiologiques a suggéré qu’une dose au fœtus de 10 mGy serait compatible avec un risque relatif de 1,4 (= équivalant à une augmentation de 40 % du risque de développer un cancer, par rapport au risque normal
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qui est de 2 à 3 pour mille). Les meilleures études méthodologiques aboutissent toutefois à un risque moindre. Même en admettant ce risque relatif de 1,4, la probabilité individuelle de contracter un cancer juvénile suite à une dose au fœtus de 10 mGy demeure faible, puisqu’elle serait d’environ 0,3-0,4 % au lieu des 0,2-0,3 % « spontanés ». En termes de risque absolu, d’autres études concluent à une mortalité par cancer juvénile de l’ordre de 0,06 % pour une dose au fœtus de 10 mGy : ceci équivaudrait à la mort par cancer d’un enfant pour 1700 enfants exposés in utero à une dose de 10 mGy.
7. Effets d’une irradiation in utero : résumé des risques selon l’ICRP Les risques liés à une irradiation au cours des trois grandes périodes de la grossesse peuvent être résumés comme suit :
– période préimplantatoire :
◦
le risque de malformations est hautement improbable ;◦
la mort de l’embryon (qui passera inaperçue car survenant avant l’implantation) représente le risque principal ;◦
à des doses de l’ordre de quelques dizaines de mGy, la fréquence de tels effets sera faible ;◦
le taux d’avortement spontané (en dehors de toute irradiation) durant cette période est d’au moins 15 %.– période de l’organogenèse :
◦
l’induction de malformations, avec une dose-seuil de 100-200 mGy, constitue le risque principal ;◦
une telle dose-seuil ne sera pas atteinte dans la plupart des procédures diagnostiques de radiologie et de médecine nucléaire ;◦
le taux spontané d’anomalies congénitales majeures est de l’ordre de 2-4 % ;◦
le taux spontané de retard de croissance intra-utérine (essentiellement dû à l’hypertension) est de 4 %.– période foetale :
◦
un retard mental sévère est possible si l’exposition a lieu entre la 8eet la 25esemaine, et surtout entre la 8eet la 15esemaine ;◦
pour des doses au fœtus de l’ordre de 100 mGy, le risque d’induction de retard mental est largement inférieur au risque spontané (3 % pour le retard mental et 0,5 % pour le retard mental sévère).34
– Toute la grossesse : leucémie et tumeurs solides :
◦
des leucémies ou cancers infantiles peuvent apparaître suite à l’irra- diation de l’embryon ou du fœtus, quelle que soit la période durant laquelle l’exposition a eu lieu ;◦
suite à une exposition à une dose de 100 mGy, l’accroissement du risque pourrait être de l’ordre de 40 % par rapport au risque spontané (0,3-0,4 % au lieu de 0,2-0,3 %), mais cette valeur est probablement surestimée ;◦
tout au long de la grossesse, le risque serait similaire à celui induit par une irradiation de l’enfant (c’est à dire 2 à 3 fois supérieur à celui induit par l’irradiation de la population considérée dans son ensemble, avec sa distribution d’âge normale).8. Recommandations finales de l’ICRP 84
Au terme de cet article, il nous paraît utile de mentionner une série de recommandations émises par l’ICRP en fin de la publication 84 :
– il importe que les professions médicales ayant recours aux radiations ionisantes soient familiarisées avec les effets de celles-ci sur l’embryon et le fœtus ;
– pour la plupart des niveaux de doses diagnostiques, il existe un risque de cancer infantile cependant que pour des doses supérieures à 100-200 mGy, les risques incluent des anomalies du système nerveux central, des malformations, un retard de croissance et la mort embryonnaire ; – l’importance de ces effets varie considérablement entre les différentes
phases de la grossesse ;
– toutes les pratiques médicales impliquant l’utilisation de radiations ionisantes (exposition du personnel ou des patientes) doivent être justifiées en ce sens qu’elles doivent amener plus de bénéfices que de risques ;
– l’exposition médicale des femmes enceintes constitue une situation de risque/bénéfice différente de la plupart des autres expositions médicales dans lesquelles le risque et le bénéfice concernent le même individu : dans le cas d’une exposition médicale in utero, deux entités différentes (la mère et l’enfant) doivent être considérées ;
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– préalablement à toute irradiation, les femmes en âge d’avoir des enfants devraient faire l’objet d’une évaluation, en essayant de déterminer si elles sont ou pourraient être enceintes ;
– les applications médicales des radiations devraient être optimisées pour atteindre le but médical recherché sans dépasser la dose de radiation nécessaire ; si besoin en est, pour les patientes enceintes, les procédures médicales devraient être adaptées pour réduire la dose au fœtus ;
– suite à des procédures médicales impliquant l’administration de doses élevées à des patientes enceintes, il importe d’estimer la dose délivrée au fœtus ainsi que les risques potentiels pour ce dernier ;
– les travailleuses du secteur médical qui se trouveraient enceintes devraient pouvoir continuer à travailler dans un environnement exposé aux radiations pour autant que l’on soit raisonnablement sûr que la dose délivrée au fœtus durant toute la grossesse reste inférieure à 1 mGy ; – les recherches dans le domaine des radiations impliquant des femmes
enceintes devraient être proscrites ;
– l’interruption volontaire de la grossesse suite à des doses au fœtus inférieures à 100 mGy n’est pas justifiée sur base de la connaissance que l’on a des risques des radiations ; pour des doses plus élevées (pouvant impliquer la radiothérapie ou une exposition accidentelle plutôt que diagnostique), il importe de prendre des décisions en connaissance de cause et en tenant compte des circonstances individuelles :
◦
si la dose est élevée (par exemple supérieure à 500 mGy) et qu’elle a été administrée entre la 3eet la 16esemaine de la grossesse, il existe une possibilité non négligeable de retard de croissance et de dommage au système nerveux central et les parents devraient être informés du risque élevé que l’irradiation implique ;◦
la situation est moins claire pour le domaine de doses intermédiaires allant de 100 à 500 mGy (il s’agit là d’une situation moins fréquente) ; dans pareil cas, le risque d’une diminution conséquente du QI doit être sérieusement considéré si l’exposition a lieu entre les 8eet 15esemaines et il faut d’autre part procéder à un calcul précis de la dose délivrée au fœtus et considérer la situation particulière des parents (exemple d’une dose à peine supérieure à 100 mGy et de parents essayant depuis plusieurs années d’avoir un enfant….) ;◦
la décision personnelle devra être prise par les parents après avoir été informés de la façon appropriée.36
Références utiles
– Brent R. (1989) The effect of embryonic and fetal exposure to x-ray, microwaves, and ultrasound: counseling the pregnant and nonpregnant patients about these risks.
Seminars in Oncology, 16, 347-368.
– Gilman E., Kneale G., Knox E. et al. (1988) Pregnancy x-rays and childhood cancers:
effects of exposure age and radiation dose. J. Rad. Protect. 8, 3-8.
– Grinfeld S., Jacquet P. (1988) G2 arrest in mouse zygotes after x-irradiation: reversion by caffeine and influence of chromosome abnormalities. Int. J. Radiat. Biol., 54, 257-
– 268.ICRP (2000) Pregnancy and Medical Radiation, ICRP Publication 84, Valentin J. (Ed.), Pergamon.
– Jacquet P., Kervyn G., De Clercq G. (1983) Studies in vitro on mouse-egg radiosensitivity from fertilization up to the first cleavage. Mutat. Res. 110, 351-365.
– Monson R.R., MacMahon B. (1984) Prenatal x-ray exposure and cancer in children. In:
Boice J., Fraumeni J. (Eds.) Radiation Carcinogenesis: Epidemiology and Biological Significance. Raven Press, New York, USA, pp. 97-105.
– National Research Council (1990) Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation, BEIR V, National Academy Press.
– Sharp C., Shrimpton J.A., Bury R.F. (1998) Diagnostic Medical Exposure: Advice on Exposure to Ionising Radiation During Pregnancy, National Radiological Protection Board, ISBN 0-85951-420-X.
– United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic radiation (UNSCEAR) 1986 report, Annex: Biological Effects of Prenatal Irradiation.
– Yamada T., Yukawa O., Matsuda Y., Ohkawa A. (1982) Changes in radiosensitivity of the in vitro fertilized mouse ova during zygotic stage from fertilization to first cleavage.
J. Radiat. Res. 23, 450-456.
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Annales de l’Association belge de Radioprotection, Vol.35, n°2, 2010
Annalen van de Belgische Vereniging voor Stralingsbescherming, Vol.35, nr.2, 2010
RECENT SCIENTIFIC DATA ON
PRENATAL EFFECTS OF IONISING RADIATION
P. Jacquet and S. Baatout Radiobiology Unit Molecular and Cellular Biology Institute for Environment, Health and Safety
Belgian Nuclear Research Centre SCK•CEN, B-2400 Mol 1. Introduction
Human data concerning the risk of an irradiation of the embryo during the preimplantation period are completely lacking. Indeed, before days 8-10 of pregnancy, there is presently no way to know whether fertilization took place. After those days, the most sensitive tests may detect an increased concentration of human chorionic gonadotrophin (hCG) in urine, indicative of a trophoblastic activity. However, it is largely admitted that many pregnancies come to an end before having been diagnosed clinically, and even before the first missed menstruation. Direct observations of human preimplantation stages are thus extremely rare and, in order to have a precise idea of the effects of an exposure to toxic agents like radiation, one is obliged to rely on results obtained from experiments on laboratory animals, with the potential problems of extrapolation to humans. In this respect, however, the preimplantation embryo presents some advantages, because of the considerable similarities existing between many mammalian preimplantation embryos, for the early stages of development. These similarities concern the time spent in the initial stages (7-10 first days) of development as well as many metabolic parameters, such as the use of pyruvate as a central energy source or the DNA and RNA metabolisms, similar in many species.
Animal experiments have established lethality as the main effect of irradiation during the preimplantation period. It has also been commonly admitted that
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embryos escaping killing by radiation would survive without any detectable malformation: this was the well-known “all-or-none-rule” proposed by Russell in the ‘50s (Russell, 1956) and which was confirmed in a large number of publications.At these early stages, indeed, the embryo still consists of pluripotent cells that are able to some extent to replace the killed cells.
However, starting in the sixties, results were published that cast some doubt on the general validity of the “all-or-non-rule”. Thus, Rugh reported some exencephalies after x-irradiation of mouse embryos during the 2 first days of gestation (Rugh, 1962; Rugh, 1963; Rugh and Grupp, 1959) but these results were much criticized because of the lack of a clear dose-response relationship and of sound control data. Slightly later, Ohzu (1965) reported a significant increase of polydactyly in the forefeet of mice following irradiation during the same developmental period. Despite these findings, convincing evidence for a potential teratogenic risk during the preimplan- tation period came only from the end of the ‘80s.
2. Evidence for some teratogenic risk during the preimplantation period
In 1988, an increase of gastroschisis (a severe abdominal malformation) was reported by Pampfer and Streffer in a mouse strain following x- irradiation of zygotes 1 hour after fertilization (Pampfer and Streffer, 1988).
The Heiligenberger strain already showed a spontaneous predisposition to gastroschisis but the frequency of the malformation was clearly increased by irradiation with x-rays or neutrons in a dose-dependent way. Moreover, the data were also compatible with an absence of threshold dose for the induction of gastroschisis. In further studies, the authors showed that doses above 0.5 Gy administered to the Heiligenberger zygotes were able to induce a genomic instability in the surviving embryos, measured through chromosomal aberrations which were manifested not only in the later preimplantation stages but also in the foetuses and the newborn mice.
Genomic instability was also found in the irradiated embryos of another strain (C57BL) which showed no malformations after irradiation at preimplantation stages, suggesting that the phenomenon was of a more general nature (Pampfer and Streffer, 1989; Streffer, 2002).
At about the same time, Gu and colleagues reported various malformations in mouse foetuses of the ICR strain following gamma-irradiation at the 40
zygote stage, 2 hours after fertilization (Gu et al., 1997). In this case, there was no particular predisposition for the malformations that were observed.
Most interestingly, the sensitivity of the ICR embryos to radiation-induction of malformations was even greater in preimplantation stages than during organogenesis.
In our laboratory, we also observed evidence for an increase of the teratogenic risk after x-irradiation of mouse zygotes of the CF1 strain, but not of the BALB/c strain. Again, various malformations were observed, for which CF1 mice did not seem to show any spontaneous predisposition.
Dwarfism (defined as a body size smaller than 75% of the mean weight of other foetuses in the group) was also increased by irradiation of CF1 embryos (Jacquet et al., 1995). This kind of anomaly constitutes a particular problem in teratological studies. It causes a severe or lethal handicap after birth and is often associated with visible malformations of the foetus. In man, LBW (low birth weight), defined by WHO as a birth weight of less than 2500 g, is probably the single most important factor that affects infant mortality and morbidity (Czeizel, 1993).
Since that time, treatment of female mice with various chemicals during preimplantation stages of embryonic development has been shown to result into embryonic lethality at different stages of gestation, including mid and late gestation and even stillbirths or death before weaning. Furthermore, many chemicals revealed also to be able to induce malformations after zygotic treatment or, to a lesser degree, after exposure at later preimplan- tation stages (Rutledge et al., 1992; Rutledge, 1997).
3. More recent studies on the risk of malformations after embryonic irradiation during the preimplantation period and the early postimplantation period
3.1. Developmental defects after irradiation of preimplantation stages: are they transmissible?
In a study partly funded by the Sixth Euratom Framework Programme (NOTE project), we were asking whether the developmental defects observed after x-irradiation of CF1 or ICR zygotes could still be observed in the next generation embryos. Therefore, CF1 and ICR embryos were x- irradiated with moderate doses (0.2 or 0.4 Gy) 2 hours after fertilization.
After delivery, the normal female progeny was allowed to reach sexual
41
maturity and was mated with non-irradiated males of the same strains. In addition to the developmental effects (fertility, embryonic/foetal mortality, growth retardation, external congenital anomalies), we also followed the potential development of a genomic instability in the embryos. In parallel, we also analyzed gene expression in these embryos. Indeed, alterations of gene expression could also underlie developmental effects appearing in the embryos/foetuses, or even have health consequences in later life, as has been recently suggested (Bridges, 2006).
Irradiation of the CF1 and ICR female zygotes with 0.2 or 0.4 Gy did neither result in a decrease of their fertility after birth, nor in an increase of the frequency of abnormalities in their next generation foetuses. Moreover, irradiation of the female zygotes of these two strains did not result in the development of a genomic instability in the next generation (Jacquet et al., 2010). However, significant changes in the expression of a number of genes were observed in early postimplantation embryos of the next generation after maternal irradiation with both doses. The expression of some genes exhibited clear dose-effect relationships while for others, modulation was limited to either the low or the high dose of maternal irradiation.
Additionally, the responses of embryos to the maternal irradiation appeared to depend on the mouse strain. Since these alterations of gene expression were not associated with visible detrimental effects, their potential long- term consequences remain undetermined (Benotmane et al., in preparation).
3.2. Developmental defects after irradiation of early postimplantation embryos: influence of the genetic constitution
Studies performed in our laboratory also focussed on the radiation sensitivity of the early postimplantation stages and more specifically of the gastrula stage which immediately precedes organogenesis. During this period which is one of very rapid cellular proliferation, embryos have been reported to be quite sensitive to cell killing and even doses of radiation in the order of 50 mGy would induce apoptosis (or “programmed cell death”) of significant numbers of embryonic cells (Heyer et al., 2000). Apoptosis is recognized as a normal protective mechanism allowing the elimination of supernumerary or damaged cells and is under the dependence of the p53 gene (“the genome guardian”). Humans heterozygous for a p53 mutation show an inborn predisposition to cancer known as Li-Fraumeni syndrome.
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They are highly prone to the development of sarcomas and a variety of other tumour types, including sarcomas of the breast and brain. Similarly, p53+/- mice exhibit decreased longevity and increased tumour incidence.
Some years ago, we questioned o.s. about the influence of the p53 mutation on the radiation sensitivity of the mouse embryo. The rationale was that a lack of elimination of “teratogenically injured cells” might potentially result in an increased probability of malformations in the irradiated embryos, as suggested by Norimura et al. (1996).
Thus, C57BL mice carrying a mutation in this gene (p53+/-) were mated with “wild type” (p53+/+) males and their embryos were x-irradiated with 0.5 Gy at various developmental stages. Late foetuses were collected, genotyped (= determination of their genetic p53 status) and analyzed for external malformations. In both irradiated and control groups, developmental abnormalities were found, affecting mainly the homozygous null (p53-/-) foetuses and, to a lesser degree, the heterozygous ones (p53+/-). The proportion of abnormal foetuses was, however, significantly increased in the group which had been irradiated at the early gastrula stage (23.4 % vs. 12.9 % for controls). No p53+/+ foetuses were found to be malformed. In the control group, the abnormalities consisted in exencephaly and dwarfism. In the group irradiated at the gastrula stage, gastroschisis, polydactyly, cleft palate and cephalic edema were also found (Baatout et al., 2002).
Not unexpectedly, all these experiments clearly confirmed that the genetic constitution of the embryo may influence its susceptibility to radiation induction of developmental defects. Moreover, they underlined the key role of the p53 tumour-suppressor protein for normal development
In the next studies, which were partly supported by the fifth Euratom Framework Programme (“Gemrate” contract), we looked at the short-term genetic and cellular effects of x-irradiation in gastrulas from mice carrying mutations in the p53 gene or in other genes involved in important cellular processes: PARP (DNA single strand break repair), RAD54/RAD54B (DNA double strand break repair by homologous recombination) and scid (double strand break repair by non-homologous end joining). Irradiation with 0.5 Gy was performed at the early gastrula stage. Most interestingly, we found that the embryonic part of the gastrula was always more sensitive to radiation induction of chromosome damage than its extra-embryonic
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part*. What are the differences between the embryonic and extra-embryonic lineages that could lead to a difference in the frequency of chromosome aberrations after irradiation with the same dose remains unclear. However, results of Heyer et al. (2000) had also shown that radiation-induction of apoptosis predominantly occurs in the embryonic part of the gastrula. As underlined by Heyer et al. (2000), there are a number of genes that have distinct expression patterns in the embryonic versus extra-embryonic regions during the pre-gastrula period. However, which of these genes might be involved in the differential responses of these two parts of the gastrula remains to be determined. A second interesting finding of our studies was that mutant gastrulas were more sensitive to induction of chromosome damage than “wild-type” gastrulas, with differences between mutants (p53 < PARP < RAD54/RAD54B < scid) (Jacquet et al., in preparation).
Altogether, the various investigations reported here above clearly showed that the genetic constitution of early embryos may affect their sensitivity to radiation induction of genetic damage as well as of developmental defects.
3.3. Further studies on the radiation induction of developmental effects in mice carrying mutations in genes involved in important cellular processes Studies underway in our laboratory are still concerned with the influence of various mutations on the radiation sensitivity of mouse zygotes and gastrulas. These studies are partly funded by the FANC-AFCN. In contrast with previous studies, only heterozygous mutants (= mutation in only 1 of the 2 copies of the gene) are considered since those are in principle much numerous in the population than homozygous mutants and they suffer much less fertility problems. The genes considered are p53, PARP and ATM. The latter gene is located upstream p53 in important cellular pathways and exerts a key role in various processes such as cell cycle control, apoptosis and DNA repair. Human individuals heterozygous for the ATM gene represent about 1 % of the population and could be at increased risk of cancer, especially breast cancer (Jacquet, 2002). Mouse mutants used for 44
*The gastrula is composed of two parts: the extra-embryonic part and the embryonic part.
The extra-embryonic cells contribute to tissues that enable the embryo to survive within the maternal uterus. However, these cells are transient and do not contribute to the em- bryo proper.
the p53 studies originate from the CF1 strain, in contrast to the preceding studies where C57BL p53 mutants had been used. Indeed, as wild-type CF1 preimplantation embryos had already been shown to be sensitive to radiation induction of malformations, we thought that the introduction of a p53 mutation in those embryos might even increase their susceptibility to this kind of effect.
Irradiation of the embryos with either 0.2 or 0.4 Gy occurred at the zygote stage (2 h after fertilization) or at the gastrula stage (7 days after fertilization) and the following endpoints were examined: developmental effects (embryonic lethality, external malformations, dwarfism), chromo- somal instability and gene expression.
In contrast to the studies reported under 3.1., analyses were restricted to the irradiated embryonic populations and no transgenerational studies were planned.
As indicated above, these studies are still partly underway. However, as far as the p53 and PARP mutations are concerned, it already appeared that they do not increase the susceptibility of preimplantation embryos or of gastrulas to radiation induction of developmental defects. Similarly, irradiated embryos carrying one or another of these two mutations do not develop a chromosomal instability at later developmental stages.
With regard to the ATM mutation, we found that it also does not result in an increased susceptibility of the preimplantation embryos to radiation induction of developmental defects. However, no further conclusion could be drawn yet about ATM influence on the radiation sensitivity of the gastrula.
4. Conclusions
Numerous studies were performed in our laboratory and in a few other laboratories, concerning the radiation susceptibility of the embryos during the early stages of development. So far, they could be summarized as follows:
• The animal studies focussed essentially on the radiation sensitivity of early pre-implantation embryos, as well as of early post-implantation embryos (gastrula stage).
• In mankind, both stages occur while women are generally not aware of pregnancy.
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• In contrast to an usual assumption, several studies confirmed that, at least in some mouse strains (Heiligenberger, ICR and CF1), malformations can be induced by ionising radiation during the pre-implantation period, and that zygotes (= first day of pregnancy) are generally more at risk for such effects than later pre-implantation stages.
• In the Heiligenberger strain and the C57BL strain, irradiation of zygotes with doses higher than 0.5 Gy also revealed to be able to induce a genomic instability, expressed later on by an increase of chromosomal aberrations in the foetuses.
• In the Heiligenberger strain, the development of a genomic instability as well as the rate of malformations were transmitted to the next mouse generation after x-irradiation of the zygotes with a high dose of x-rays (1 Gy).
• Such transgenerational effects were not found in the ICR and CF1 strains after x-irradiation of the zygotes with moderate doses of x-rays (0.2 and 0.4 Gy).
• However, some changes in gene expression were found in the next generation embryos of the latter two strains after x-irradiation with these two doses, the consequences of which are still undetermined.
• In agreement with others, our studies also showed that gene mutations may influence the sensitivity of early embryos to radiation induction of developmental effects.
• Mutations in genes involved in the response to DNA damage generally led to an increase of the sensitivity of the embryo towards radiation induction of chromosome damage, when irradiation occurred at the gastrula stage (early post-implantation stage, ~ 14 days in humans)
• In the C57BL mouse strain, mutations in the p53 gene also led to an increase in the sensitivity of the embryo towards radiation induction of malformations, when irradiation occurred at the gastrula stage.
• So far, heterozygous mutations in genes involved in the response to DNA damage did not appear to lead to an increase of the sensitivity of the embryo towards radiation induction of developmental defects and chromosomal instability, when irradiation occurs at the zygote stage.
• The effect of an heterozygous mutation in the ATM gene (1 % of human population) remains to be ascertained.
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5. Acknowledgements
Studies performed within the Radiobiology Unit at SCK•CEN (Mol) were/are partly supported by contracts with the EC (Gemrate FIGH- CT2002-00210 and NOTE IP 036465 contracts) as well as with the FANC/AFCN (contract CO-90 06 2024.00). The authors would also like to thank Mrs Jasmine Buset, Mieke Neefs, Arlette Michaux, Ann Janssen and Liselotte Leysen for their much appreciated technical support in the realization of the experiments.
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Relevant references
– Baatout S., Jacquet P., Michaux A. et al. (2002) Developmental abnormalities induced by x-irradiation in p53 deficient mice. In vivo, 16, 215-222.
– Benotmane M.A., Jacquet P., Baatout S. (2010) Transgenerational changes in gene expression after irradiation of mouse preimplantation embryos with moderate doses of x-rays, in preparation.
– Bridges B. (2006) Radiation-induced genetic changes: potential implications of recent data. Proceedings of the Scientific Seminar “Ionizing radiation, genetic and embryonic risk: Chernobyl data and new insights”, Organized by FANC/AFCN in cooperation with SCK•CEN, 21 April 2006, www.fanc.fgov.be
– Czeizel A.E. (1993) Intrauterine growth retardation as a potential endpoint in mutation epidemiology. Mutation Res. 296, 211-219.
– Gu Y., Kai M., Kusama T. (1997) The embryonic and foetal effects in ICR mice irradiated in the various stages of the preimplantation period. Radiat. Res. 147, 735- 740.
– Heyer B.S., McAuley A., Behrendtsen O., Werb Z. (2000) Hypersensitivity to DNA damage leads to increased apoptosis during early mouse development, Genes & Dev. 14, 2072-2084.
– Jacquet P., de Saint-Georges L., Vankerkom J., Baugnet-Mahieu L. (1995) Embryonic death, dwarfism and foetal malformations after irradiation of embryos at the zygote stage: studies on two mouse strains. Mutat. Res. 332, 73-87.
– Jacquet (2002) Genetic susceptibility to radiation-induced effects in embryos. In: Effects of in utero exposure to ionising radiation during the early phases of pregnancy, Office for official publications of the European Communities, L-2985, Luxembourg, ISBN 92-894-4536-X, pp. 17-36.
– Jacquet P., Buset J., Neefs M., Vankerkom J., Benotmane M.A., Derradji H., Hildebrandt G., Baatout S. (2010) Transgenerational developmental effects and genomic instability after x-irradiation of preimplantation embryos: studies on two mouse strains. Mutat.
Res./Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 687, 54-62.
– Jacquet P., van Buul P., Buset J., Neefs M., van Duijn-Goedhart A., Michaux A., Baatout S., de Boer P. (2010) Pronounced radiation sensitivity of the mouse gastrula stage for both locus mutations and chromosome abnormalities: involvement of Non Homologous End Joining, Homologous Recombination repair and polyribosylation, in preparation.
– Norimura T., Nomoto S., Katsuki M., Gondo Y., Kondo S. (1996) p53-dependent apoptosis suppresses radiation-induced teratogenesis. Nature Med., 2, 577-580.
– Ohzu E. (1965) Effect of low doses of x-irradiation on early mouse embryos. Radiat.
Res. 26, 107-113.
– Pampfer S., Streffer C. (1988) Prenatal death and malformations after irradiation of mouse zygotes with neutrons or X-rays. Teratology 37, 599-607.
– Pampfer S., Streffer C. (1989) Increased chromosome aberration levels in cells from mouse foetuses after zygote X-irradiation. Int. J. Radiat. Biol. 55 85-92.
48
– Rugh R. (1962) X-irradiation effects on the early mammalian embryo. Proc. IV Int.
Cong. Neuropathology, 4-8 September 1961, H. Jacob (Ed.), Georg Thieme Verlag, Berlin, pp. 218-221.
– Rugh R. (1963) The impact of ionizing radiations on the embryo and foetus. Am. J.
Roent., 89, 182-190.
– Rugh R., Grupp E. (1959) Exencephalia following x-irradiation of the preimplantation mammalian embryo. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 18, 468-481.
– Russell L.B. (1956) X-ray-induced developmental abnormalities in the mouse and their use in the analysis of embryological patterns. II. Abnormalities of the vertebral column and thorax. J. Exp. Zool., 131, 329-395.
– Rutledge J.C. (1997) Developmental toxicity induced during early stages of mammalian embryogenesis. Mutation Res. 36, 113-127.
– Rutledge J.C., Generoso W.M., Shourbaji A., Cain K.T., Gans M., Oliva J. (1992) Developmental anomalies derived from exposure of zygotes and first-cleavage embryos to mutagens. Mutation Res. 296, 167-177.
– Streffer C. (2002) Genetic predisposition and genomic instability in preimplantation mouse embryos. In: Effects of in utero exposure to ionising radiation during the early phases of pregnancy, Office for official publications of the European Communities, L- 2985, Luxembourg, ISBN 92-894-4536-X, pp. 4-16.
– Streffer C. (2006) Transgenerational transmission of radiation damage: genomic instability and congenital malformation. J. Radiat. Res. 47 Suppl. B, B19-B24.
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Annalen van de Belgische Vereniging voor Stralingsbescherming, Vol.35, nr 2, 2010
ZWANGERSCHAP EN IONISERENDE STRALING : BELGISCHE REGELGEVING EN AANPAK
IN FUNCTIE VAN INTERNATIONALE AANBEVELINGEN EN NIEUWE
WETENSCHAPPELIJKE DATA
Dr. Lodewijk Van Bladel1,
Federaal Agentschap voor Nucleaire Contrôle 1. Inleiding
Hoewel de blootstelling aan ioniserende straling op elke leeftijd een zeker risico inhoudt, vraagt de bestraling van embryo’s en foetussen bijzondere aandacht. Omwille van de snelle celvernieuwing en de complexe ontwikkelingsmechanismen van het organisme zijn de gevolgen bij embryo’s en foetussen meer gevarieerd en/of meer uitgesproken en kunnen ze voorkomen bij lagere dosissen.
De internationale aanbevelingen ter zake zijn gekenmerkt door een belangrijk conservatisme ten voordele van de bestaande concepten, interpretaties en voorgestelde aanpak.
In het onderstaande wordt een lans gebroken voor een meer omzichtige benadering, gebaseerd op de toepassing van het voorzorgsprincipe in een situatie van grote wetenschappelijke onzekerheid.
Verder wordt een overzicht gegeven van de relevante bepalingen uit de regelgeving op de stralingsbescherming.
2. Risico’s bij blootstelling tijdens de zwangerschap: de klassieke visie en enkele kanttekeningen
De belangrijkste stralingsrisico’s die optreden bij blootstelling aan ioni- serende stralen tijdens de zwangerschap zijn de inductie van vruchtdood,
51
1Federaal Agentschap voor Nucleaire Contrôle, Ravensteinstraat 36, 1000 Brussel, www.fanc.fgov.be.
van kanker of van aangeboren afwijkingen en de aantasting van de hersenfuncties.
Het risico wordt in ruime mate bepaald door de stralingsdosis enerzijds en de fase van de zwangerschap anderzijds.
In wat volgt is, om didactische redenen, voor een erg “arbitraire” indeling in verschillende fazen van de zwangerschap gekozen, in de praktijk bestaan er individuele verschillen en is er overlapping van de risico’s.
Inductie van kanker
Het risico op kankerinductie bij blootstelling aan ioniserende stralen bestaat gedurende de ganse duur van de zwangerschap. Het relatieve risico op het induceren van kanker wordt door ICRP geschat op 1,4 (40 % toename) bij intra-uteriene bloostelling aan een dosis van 10 mSv. Bij dergelijke dosis zou een dodelijke kanker optreden in de kinderjaren (0-15j) bij 1 per 1700 blootgestelde kinderen.
ICRP gaat in zijn Publication 84 “Pregnancy and medical radiation” uit van de aanname dat risico’s ongeveer vergelijkbaar zijn met die van jonge kinderen: “…assumed to be at about the same risk…”. In de recentere en zeer algemene Publication 103 wordt eenzelfde teneur aangehouden:
“Cancer risk after in-utero exposure is judged to be no greater than that following exposure in early childhood.”
Deze beoordeling staat in schril contrast met de meest recente gegevens met betrekking tot het stralengeïnduceerde kankerrisico in functie van de leeftijd bij blootstelling (zie in dit verband bijvoorbeeld het artikel “Cancer risk from diagnostic radiology” door Hall & Brenner, British Journal of Radiology 81, 2008). De risicocurves laten net een scherpe stijging zien bij steeds afnemende leeftijd. Weliswaar zijn de gegevens voorlopig beperkt tot blootstellingen na de geboorte, maar het bestaan van een breekpunt in de steile risicocurve op het ogenblik van de geboorte, waarbij die prenataal plots vlak zou gaan verlopen, is wel erg onwaarschijnlijk.
Risico in de allereerste dagen na bevruchting: embryonale mortaliteit en mogelijk ook aangeboren afwijkingen
In deze zeer vroegtijdige fase is de vrouw zich niet bewust -en in elk geval niet zeker- van haar zwangerschap.
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Blootstelling in deze fase aan relatief hoge dosissen (orde van grootte 100 mSv en meer, maar om evidente redenen nooit geverifieerd op de mens) kan leiden tot vruchtsterfte en abortus, al wordt die laatste vaak niet als dusdanig herkend (“missed abortion”). Om die laatste reden bestaat er weinig kans op processen waarbij de aansprakelijkheid van de practici in het gedrang komt, waardoor de aandacht voor deze problematiek in de US en bijgevolg ook in de internationale organisaties meestal zeer beperkt is.
Tot voor kort werd aangenomen dat lagere dosissen -d.w.z. onder de
“mytische” grens van 100 mSv- geen effecten resulteren. Maar recente onderzoeken uitgevoerd in Japan, Duitsland en het SCK in Mol tonen aan dat bij proefdieren die een zekere genetische aanleg vertonen, ook aangeboren afwijkingen worden vastgesteld na blootstelling aan zeer lage dosissen in het prilste begin van de zwangerschap.
Dit betekent natuurlijk een complete revolutie ten opzichte van de klassieke visie van “all or nothing”, waarbij ervan uitgegaan wordt dat in dit zeer vroege stadium na conceptie ofwel geen enkel nadelig gevolg optreedt en de zwangerschap normaal zal verlopen met geboorte van een normale baby (“nothing”), ofwel een miskraam worden geïnduceerd (“all”).
Een genetische aanleg, vergelijkbaar met die van de proefdieren, kan ook in de menselijke populatie voorkomen en maant dus aan tot grote omzichtigheid.
Van de 2de tot de 8ste week na bevruchting: risico op aangeboren afwijkingen
Het is in deze fase van de zwangerschap dat de meeste organen worden gevormd ( faze van de “organogenese”), proces dat kan mislopen bij blootstelling aan straling met als gevolg dat het kind geboren wordt met een aangeboren afwijking.
Klassiek wordt uitgegaan van een drempeldosis waaronder deze afwijkingen niet zouden worden geïnduceerd, gelegen in de buurt van de 100 mSv. ICRP 103 bijvoorbeeld stelt: “Dose responses for //…// in utero malformations and neurological effects are judged to show dose thresholds above around 100 mSv.”
Tenzij in het begin van deze fase, waarin deze drempelwaarde mogelijk maar de helft zou bedragen (50 mSv).
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Ook hier nopen de resultaten van recent onderzoek tot meer voorzichtigheid bij het al te strikt interpreteren van deze drempeldosis, die voor genetisch voorbeschikte individuen een fractie van de geciteerde waarden zou kunnen bedragen. (zie in dit verband de publicatie , “Effects of in utero exposure to ionizing radiation during the early phases of pregnancy” Radiation Protection 131van de Europese Commissie, gratis en integraal te bekomen via deze link: http://ec.europa.eu/energy/nuclear/radiation_protection/doc/
publication/131.pdf
Vanaf de 8steweek: risico op hersenschade
In deze periode, en vooral in de periode tussen de 8ste tot 15de zwangerschapsweek, ondergaan de primitieve hersenen een grote evolutie door intense celdelingen en migratie, hetgeen in normale omstandigheden moet uitmonden in een veel groter volume en een meer mature cerebrale architectuur. Dank zij de opvolging van de slachtoffers van de atoombommen op Hiroshima en Nagasaki is bekend dat blootstellingen in deze fase kunnen leiden tot een daling van het intelligentiequotiënt (orde van grootte 30 IQ- punten per Sv), wat in ernstige gevallen kan leiden tot een belangrijke mentale achterstand. Deze gegevens werden recent versterkt door de bevindingen van een Zweeds cohorte-onderzoek dat de effecten onderzocht van stralingsblootstelling bij zeer jonge kinderen, bij wie de groei en maturatie van de hersenen nog steeds doorgaat, ook na de geboorte (full article gratis via deze link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC313898/).
Recent onderzoek op proefdieren uitgevoerd in SCK Mol, in samenwerking met UIA, wijst op het mogelijk optreden van meer discrete afwijkingen in de cognitieve functies na intra-uteriene blootstelling aan lagere doses maar op zeer welbepaalde tijdstippen in de hersenontwikkeling. Ook hier is dus een grotere omzichtigheid op zijn plaats.
3. Het algemeen reglement op de bescherming tegen ioniserende straling
Het Koninklijk besluit van 20 juli 20012“houdende algemeen reglement op de bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu 54
2De integrale tekst van dit besluit is beschikbaar via http://www.jurion.fanc.fgov.be/
jurdb-consult/consultatieLink?wettekstId=7460&appLang=nl&wettekstLang=nl
tegen het gevaar van de ioniserende stralingen”, bevat een aantal bepalingen welke de bescherming van het ongeboren kind voor ogen hebben.
Het basisprincipe is dat het ongeboren kind een minstens even goede bescherming moet kunnen genieten dan de personen van het publiek (art.
20.1.1.3).
Een gevolg daarvan is dat de blootstelling van de vrucht gedurende de ganse duur van de zwangerschap beperkt moet blijven tot een zo laag mogelijke waarde (ALARA) en in géén geval de dosislimiet van 1 mSv mag overschrijden. Deze limietwaarde voor blootstelling van het ongeboren kind mag dus helemaal niet geïnterpreteerd worden als een “dosiskrediet”, maar eerder als een grens van het (on)toelaatbare. Het naleven van deze bepaling zal in veel concrete situaties een preventieve verwijdering van de zwangere vrouw uit de werksituatie waarin een niet-verwaarloosbaar stralingsrisico bestaat met zich meebrengen (zie in dit verband ook de regelgeving op de moederschapsbescherming, meer bepaald artikel 41 van de Arbeidswet van 16 maart 1971 en artikel 4 van het Koninklijk besluit van 2 mei 1995 inzake moederschapbescherming).
Mede gezien de grote onzekerheden met betrekking tot de risico’s die voortvloeien uit de besmetting van het ongeboren kind met radioactieve stoffen, wordt de tewerkstelling van een zwangere vrouw in een beroepssituatie waarin wordt gewerkt met niet-ingekapselde radioactieve bronnen verboden. Aangezien in de nucleaire geneeskunde steevast gebruik wordt gemaakt van niet-ingekapselde radio-isotopen zal een preventieve verwijdering van de zwangere vrouw uit deze diensten zich bijna onvermij- delijk opdringen.
In al deze gevallen, en ook in het geval van leerlingen, stagiaires en studentes is het de vrouw zelf die, door de “bekendmaking” van haar zwangerschap, de verplichte toepassing van de beschermmaatregelen door diegene onder wiens gedrag ze staat in gang zet.
In dit kader dient vermeld dat bij de verplichte informatie en vorming van de werknemers, leerlingen, studenten en personen die kunnen worden blootgesteld aan ioniserende stralingen, er bijzondere aandacht moet worden besteed aan het risico voor het embryo en de foetus en expliciet op de noodzaak van een zo vroeg mogelijke aangifte van de zwangerschap moet worden gewezen (art 25).
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Gelet wat voorafgaat, lijkt het evident dat het verboden is zwangere vrouwen bloot te stellen in uitzonderlijke maar gecontroleerde omstandigheden (art. 20.1.6) of in radiologische noodsituaties (art. 20.2.3).
In het laatste geval moet de vrouw ook worden gewaarschuwd voor de risico’s in geval een zwangerschap niet kan worden uitgesloten.
In het hoofdstuk met betrekking tot de medische stralingstoepassingen (hoofdstuk VI) wordt ook bijzondere aandacht gevraagd voor de proble- matiek van de stralingsrisico’s bij zwangerschap, ditmaal voornamelijk toegespitst op de patiëntes.
Daarbij bestaat een uitdrukkelijke verplichting, zowel in hoofde van de voorschrijvende arts als in hoofde van de “vergunde gebruiker” onder wiens verantwoordelijkheid het onderzoek of de behandeling doorgang vindt, om bij de patiënt te (laten) informeren naar een mogelijke zwangerschap (art.
51.1.1.c).
Indien op deze wijze een zwangerschap niet kan worden uitgesloten (onbewuste patiënte, hoogdringendheid,…) of indien een onderzoek of behandeling ondanks de zwangerschap noodzakelijk wordt geacht, dienen de justificatie en de optimalisering te worden benaderd zowel vanuit het perspectief van de vrouw zelf als vanuit het perspectief van het ongeboren kind.
In ieder geval is het ook verplicht om maatregelen te nemen om vrouwen die een medische stralingsblootstelling moeten ondergaan attent te maken op het belang van het inlichten van de voorschrijvende arts en/of de uitvoerende practicus (of hun respectieve medewerkers), bijvoorbeeld door het uithangen van waarschuwingen in de wachtzalen (art. 51.5).
Toch wordt in hetzelfde hoofdstuk ook uitdrukkelijk melding gemaakt van de verplichting tot “bijzondere aandacht voor de bescherming van de zwangere en mogelijk zwangere personeelsleden”, en dit ongeacht hun statuut (werknemer, zelfstandige, incluis studenten, leerlingen, stagiaires), in alle inrichtingen waarin medische stralingstoepassingen plaatsgrijpen (art. 51.8).
Een document getiteld “Het gebruik van röntgenstralen voor medische doeleinden”3, in 2005 ontwikkeld in een samenwerking tussen het Consilium radiologicum en het Federaal Agentschap voor Nucleaire 56
3Integrale tekst beschikbaar via http://fanc.fgov.be/nl/page/brochures/272.aspx
Controle, geeft meer gedetailleerde informatie over dit onderwerp, met name voor wat betreft de beroepshalve blootstellingen van personen met een statuut van zelfstandige.
4. Besluit
De zwangerschap vormt een periode waarin specifieke risico’s kunnen optreden door de blootstelling van het ongeboren kind.
Het risico op de inductie van kanker is daarbij aanwezig tijdens de ganse duur van de zwangerschap, terwijl andere risico’s meer uitgesproken leeftijdsvensters kennen. Dat is onder meer het geval met het uitlokken van aangeboren afwijkingen en functionele afwijkingen van de hersenen, maar ook met het uitlokken van miskraam in de aller-vroegste stadia na de conceptie, zelfs op een ogenblik waarop er technisch gezien nog geen zwangerschap bestaat.
De bescherming van de ongeborene wordt geregeld door een hele reeks bepalingen die, uitgaande van het internationale kader dat wordt gevormd binnen ICRP en IAEA en na een tussenstap via Europese richtlijnen, in België terug te vinden zijn in het Algemeen Reglement op de Bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu tegen het gevaar van de Ioniserende Stralingen.
Het is belangrijk daarbij te beseffen dat de correcte invulling van deze reglementaire bepalingen staat of valt met de betrokkenheid van een aantal actoren. Niet in het minst die van de zwangere persoon zelf, wiens melding van een (mogelijke) zwangerschap een belangrijke trigger-functie heeft in de beschermende maatregelen die zullen volgen.
Omdat veruit de meest risicohoudende blootstellingen van de ongeborene zullen voorvloeien uit medische stralingstoepassingen moet ook van de practici en hun medewerkers een niet-aflatende aandacht voor deze problematiek worden gevraagd.
Vanuit het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle worden, naast de klassieke regelgevende en controlerende activiteiten, verdere specifieke acties ondernomen op tweeërlei vlakken. Aan de ene kant blijven onze deskundigen in de internationale fora en in de Europese instellingen hameren op de wetenschappelijke onzekerheden en de in dat kader vereiste aanpak vanuit het voorzorgsprincipe. Anderzijds worden informatie- en
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sensibiliseringsacties4ondernomen naar diverse partijen die allen hun rol te spelen hebben in de effectieve bescherming van het ongeboren kind. Het lijkt ons belangrijk daarbij ook aandacht te vragen voor de stralingsbescher- ming in de aller-prilste fazen van de zwangerschap, die tot nu toe in de praktijk verregaand werden verwaarloosd.
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4http://fanc.fgov.be/nl/page/zwanger-vermijd-straling/91.aspx
