UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009 – 2010
OORZAKEN VAN CRYPTORCHIDIE
door
Liesbet LEENKNEGT
Literatuurstudie in het kader
Promotor: Prof. Dr. A. Van Soom van de Masterproef
De auteur en de promotoren geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotoren. De auteur en de promotoren zijn niet verantwoordelijk voor de behandeling en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
WOORD VOORAF
Graag wil ik van de gelegenheid gebruik maken om enkele mensen te bedanken die meegeholpen hebben om dit werk tot een goed einde te brengen.
Eerst en vooral wil ik mijn promotor, Prof. Van Soom, bedanken omdat ik de kans kreeg om mij te verdiepen in de problematiek van cryptorchidie. Het was zeer interessant en leerrijk om rond dit onderwerp te werken. Heel erg bedankt voor het nalezen, de nuttige tips en het bijsturen tijdens het schrijfproces van deze literatuurstudie.
Verder wil ik ook mijn moeder bedanken voor het nalezen van deze literatuurstudie. Hiermee is het tweede deel van mijn masterproef voltooid en komt de eindstreep tot het behalen van het diploma Diergeneeskunde weer wat dichter. Zonder alle raad en aanmoedigingen die ik de laatste jaren gekregen heb, stond ik zeker niet waar ik nu sta. Ook mijn broer Stijn verdient een woord van dank om de allerlaatste helpende hand aan dit werk te leggen, zodat elk cijfertje zijn plaats kent.
Deze literatuurstudie was nooit tot stand gekomen zonder mijn hond Moatje, die zelf bilateraal cryptorch was, en zo mijn interesse voor dit onderwerp heeft aangewakkerd. Ook hij verdient een dankwoord voor het ruimschoots voldoen aan de verwachtingen van een trouwe viervoeter, ook tijdens de uren schrijfwerk aan deze literatuurstudie.
INHOUDSOPGAVE
Woord Vooraf...
Inhoudsopgave ...
Samenvatting ...
1. Inleiding ... 2
2. Literatuurstudie ... 3
2.1. Algemeen ... 3
2.1.1. Wat is cryptorchidie? ... 3
2.1.2. Voorkomen ... 3
2.1.3. Gevolgen ... 3
2.1.4. Behandeling ... 4
2.2. Oorzaken van cryptorchidie ... 4
2.2.1. Normale testiculaire afdaling ... 4
2.2.2. Pathogenese van cryptorchidie ... 5
2.2.3. Etiologie van cryptorchidie ... 6
2.2.3.1. Genetische oorzaken ... 6
2.2.3.2. Hormonale oorzaken ... 7
2.2.3.3. Testicular dysgenesis syndrome ... 8
2.2.3.4. Andere oorzaken ... 8
2.2.3.5. Oorzaken van cryptorchidie bij de mens ... 9
2.3. Conclusie en toekomstperspectieven ... 10
3. Literatuurlijst ... 11
SAMENVATTING
In deze literatuurstudie worden de mogelijke oorzaken van cryptorchidie geanalyseerd aan de hand van wetenschappelijke literatuur. Eerst wordt een kort algemeen overzicht gegeven van wat de aandoening cryptorchidie is. Vervolgens wordt het voorkomen van cryptorchidie besproken en worden de meest voorkomende gevolgen en behandelingen overlopen. Daarna volgt een bespreking van de oorzaken van cryptorchidie. Hierin wordt eerst de normale testiculaire afdaling besproken, wat noodzakelijk is om de etiologie van cryptorchidie te begrijpen. Dan volgen de pathogenese en de etiologie van cryptorchidie.
De oorzaken van cryptorchidie maken het grootste deel uit van deze literatuurstudie aangezien er hieromtrent nog veel onduidelijkheid bestaat. Cryptorchidie is een multifactorieel probleem, dus veel verschillende oorzaken kunnen aangeduid worden. Onder de etiologie worden de genetische oorzaken, de hormonale oorzaken en het testiculair dysgenesis syndrome besproken. Daarna volgen nog enkele andere oorzaken, met in het bijzonder, oorzaken die reeds bij de mens ontdekt zijn, maar bij dieren nog verder onderzocht moeten worden.
2
1. INLEIDING
Cryptorchidie is een veelvoorkomende aandoening, zowel bij mensen als bij dieren. Het is een interessante problematiek waar in de humane geneeskunde al zeer veel onderzoek naar verricht is maar waarrond ook nog veel onduidelijkheid bestaat. Cryptorchidie is erfelijk belast, waardoor het in de diergeneeskunde zeer belangrijk is om deze aandoening uit de fok te weren. De beste behandeling van cryptorche dieren is dan ook orchiectomie.
De etiologie van cryptochidie is niet zomaar toe te schrijven aan één oorzaak. Het is een multifactorieel probleem dat nog niet volledig is opgehelderd. Een genetische achtergrond wordt algemeen aanvaard, waarbij de incidentie in bepaalde families hoger is. Het insuline-like peptide 3 is noodzakelijk voor de abdominale translocatie-fase. Bij afwezigheid of dysfunctie van dit peptide of van de corresponderende receptor blijven de testes dus intra-abdominaal gelokaliseerd (Klonisch et al.
2004). Hetzelfde effect wordt bekomen bij defecten in het Hoxa10-gen (Rijli 1995). De hormonale huishouding is zeer belangrijk bij testiculaire afdaling. Androgenen zijn mede verantwoordelijk voor een normale inguinoscrotale afdaling, waarbij een verstoring zal leiden tot testes die gelocaliseerd zijn in de liesstreek (Kaleva et al. 2003). Oestrogeentoediening aan drachtige muizen zou de transcriptie van insuline-like peptide 3 tegengaan waardoor de abdominale testismigratie van mannelijke nakomelingen geblokkeerd wordt (Nef et al. 2000). Ook in het testicular dysgenesis syndrome kan een verklaring voor cryptorchidie gevonden worden (Wohlfahrt-Veje et al. 2009).
Het doel van deze literatuurstudie is het bundelen van de oorzaken van cryptorchidie door het analyseren van de beschikbare informatie in de wetenschappelijke literatuur. Genetische en hormonale oorzaken worden besproken, alsook het testicular dysgenesis syndrome. Tevens wordt de link gelegd met oorzaken van cryptorchidie die gevonden werden bij de mens, maar nog verder moeten onderzocht worden bij dieren.
3
2. LITERATUURSTUDIE
2.1. ALGEMEEN
2.1.1. Wat is cryptorchidie?
Cryptorchidie is ontleend uit het oude Grieks en betekent “verborgen testikel”. Het beschrijft een ontwikkelingsstoornis waarin het volledig afdalen van één of beide testes in het scrotum niet geschiedt (Romagnoli, 1991). De aandoening is een veel voorkomend klinisch probleem in de kleine huisdierenpraktijk. Niet ingedaalde testes kunnen unilateraal of bilateraal voorkomen, zijn meestal klein en atrofisch en hun anatomische positie varieert. Ze kunnen teruggevonden worden in het abdomen, in de liesstreek, of prescrotaal (Birchard en Nappier, 2008).
2.1.2. Voorkomen
Cryptorchidie komt meer voor bij gezelschapsdieren en varkens dan bij rundvee en schapen (Amann et al. 2007). Onderzoekers rapporteren incidenties van cryptorchidie bij honden van 0,8%, 1,2%, 2,6%
en 9,7% (respectievelijk: Priester et al. 1970, Kawakami et al. 1984, Ruble and Hird 1993, Reif and Brodey 1969; vermeld in Yates et al. 2003). Bij katten werden incidenties gerapporteerd van 1,7%
door Millis et al. (1992) en 3,8% bij Richardson en Mullen (1993) (vermeld in Yates et al. 2003).
Cryptorchidie is onderhevig aan raspredispositie. De incidentie is significant hoger bij rashonden.
Volgens een studie van Yates et al. (2003) komen cryptorche dieren meer voor bij de Chihuahua, Boxer, Duitse herder, Miniatuurpoedel, Yorkshire terrier, Staffordshire bull terrier en Shih tzu.
Vermoedelijk is er minder kans op cryptorchidie bij de Border collie, maar het verschil was in de studie niet statistisch significant (Romagnoli 1991). In kleinere rassen is er 2,7 keer meer kans tot het ontwikkelen van cryptorchidie dan in grotere rassen (Pendergrass 1975, vermeld in: Birchard en Nappier 2008). Vaak is er in de kleine rassen ook sprake van andere congenitale afwijkingen, zoals patella-luxatie, heupdysplasie, defecten aan de penis en preputium en umbilicale en inguinale herniae (Romagnoli 1991). Uit een studie van Liao et al. (2009) blijkt dat Maltezers een verhoogd risico voor testistumoren hebben en mogelijk ook voor cryptorchidie. Volgens Millis et al. (1992) (vermeld in:
Birchard en Nappier, 2008) zijn Perzische katten gepredisponeerd tot het ontwikkelen van cryptorchidie.
Unilaterale cryptorchidie komt meer voor dan bilaterale cryptorchidie, waarbij het dan in 75% van de gevallen gaat om de rechtertestis (Romagnoli 1991). Bij honden is de meest voorkomende vorm de rechts inguinale cryptorchidie, gevolgd door rechts abdominale cryptorchidie. Bij katten komen links en rechts inguinale cryptorchidie het meest voor (Yates et al. 2003).
2.1.3. Gevolgen
De spermaproductie in cryptorche testes wordt onderdrukt door de afwijkend hoge temperaturen, met als gevolg dat bilateraal cryptorche dieren steriel zijn. Unilateraal cryptorche dieren zijn meestal fertiel (Romagnoli 1991, vermeld in: Birchman en Nappier 2008). Volgens Martens et al. (2009) grijpt er in
4 een abdominaal gelokaliseerde testis geen spermatogenese plaats, maar wel hormoonproductie. In een inguinale testis is er geen of een sterk gestoorde spermatogenese. Functionele abnormaliteiten worden ook vaak teruggevonden in de normaal ingedaalde testis bij unilaterale cryptorchen.
Het risico op testiculaire neoplasie is 9,2 keer groter bij cryptorche honden dan bij normale honden.
(Hayes et al. 1985). Abdominale testes blijken meer Sertolicel-tumoren te ontwikkelen. De hogere abdominale temperatuur leidt tot afsterven van alle tubuluscellen behalve van de Sertolicellen.
Inguinale testes daarentegen ontwikkelen seminoma‟s wegens de overgangstemperatuur in het lieskanaal, wat neoplasie van de spermatogene cellijn bevordert (Liao et al., 2009). Testiculaire neoplasie kan door de hormonale veranderingen feminisatie, huidveranderingen, temperamentsveranderingen, beenmergsuppressie en door de toegenomen grootte testikeltorsie tot gevolg hebben (Romagnoli 1991).
Torsie van de cryptorche testes geschiedt wegens de verbinding die bestaat tussen de testis en het dorsale deel van het abdomen, nabij het mesorchium. Vaak gaat het torderen ook samen met neoplasie, daar neoplastische testes groter en zwaarder zijn en daardoor meer geneigd zijn tot torsie (Pearson et al. 1975).
2.1.4. Behandeling
De enige aanvaardbare behandeling van cryptorchidie is bilaterale orchiectomie, wegens het erfelijk karakter van de aandoening (Romagnoli 1991; Birchman en Nappier 2008). Orchiopexie wordt ten stelligste afgeraden aangezien fokken met cryptorche reuen onethisch is, en er een hoger risico op tumorontwikkeling en torsie blijft bestaan in vergelijking met normale testes. Hormonenbehandelingen blijven zonder gewenst resultaat en dan nog zou het genetisch defect niet opgeheven worden, waardoor dergelijke behandelingen ontmoedigd moeten worden (Romagnoli 1991).
2.2. OORZAKEN VAN CRYPTORCHIDIE
Om de oorzaken van cryptorchidie goed te kunnen bespreken, is een voorkennis van de normale testiculaire afdaling vereist. Deze normale afdaling wordt hieronder kort beschreven. Daarna volgen de pathogenese en de etiologie van cryptorchidie.
2.2.1. Normale testiculaire afdaling
Bij vele species gebeurt de afdaling van de testes prenataal, zodat de diagnose van cryptorchidie reeds bij de geboorte kan gesteld worden. Dit is niet het geval bij de hond. Op het moment van de partus bevinden de testes zich nog in het abdomen.
Oorspronkelijk zijn de testes onmiddellijk caudaal van de nieren gelokaliseerd, verankerd aan het gubernaculum testis, een mesenchymale streng die de onderkant van de testes verbindt met het scrotum (Romagnoli 1991), en het ligamentum suspensorium craniale, die de testes met het dorsocraniale abdomen verbindt, nabij het diafragma (Amann 2007). Tijdens het afdalen verplaatsen de testes zich vanuit hun initiële positie tot in het scrotum. Het gubernaculum, vergezeld van de
5 musculus cremaster en nervus genitofemoralis, groeit en breidt zich uit samen met het peritoneum door de wand van het abdomen tot in het subcutane weefsel (Amann 2007), terwijl het ligamentum suspensorium craniale regresseert, onder invloed van testosteron (Hutson et al. 2005).
Het afdalingsproces is ingedeeld in 3 fases. Tijdens de abdominale translocatie-fase wordt de testis gedurende de expansie van de abdominale holte door verlenging van het gubernaculum testis, onder invloed van insulin-like peptide 3, in de buurt de inwendige liesring gehouden, en migreert reeds licht naar onder. Initieel is het gubernaculum kort en dun, en dringt dieper in de spieren van het abdomen om de ankerplaats te verstevigen. Het eindpunt is een testis die nabij de inwendige liesring gepositioneerd is, met de cauda epididymidis reeds in de inwendige liesring. Testosteron is niet noodzakelijk in deze fase (Romagnoli 1991, Amann et al. 2007).
Gedurende de trans-inguinale migratiefase dilateert het inguinale kanaal en neemt de absolute omvang van de testis af om passage van de testis mogelijk te maken. De testis migreert snel door het lieskanaal. De passage wordt volgens Romagnoli (1991) verwezenlijkt door tractie van het gubernaculum en door contractie van de abdominale spieren, waardoor de intra-abdominale druk tijdelijk verhoogt. Amann et al. (2007) vermeldt dat het gubernaculum op zich waarschijnlijk een passieve rol speelt tijdens het trans-inguinale proces en vernoemt de volgende hoofdkrachten in deze tweede fase: neerwaartse druk van viscera en peritoneale vloeistof op de testis, expansie van het vaginaal proces en groei van het abdomen. Op het einde van deze fase zijn de testis en epididymis juist buiten het inguinale kanaal gelokaliseerd. Noch Insl3, noch testosteron zijn noodzakelijk tijdens deze fase (Amann et al. 2007).
De laatste fase is de inguinoscrotale fase, waarin de regressie van het gubernaculum aanvangt.
Hierbij wordt de testis caudaalwaarts getrokken en migreert vanuit hun subcutane positie buiten het lieskanaal tot in de correcte positie op de bodem van het scrotum (Romagnoli 1991, Amann et al.
2007). Testosteron is niet noodzakelijk voor een correcte inguinoscrotale migratie, maar stimuleert wel de secretie van calcitonin gene-related peptide (CGRP) door de nervus genitofemoralis. CGRP staat in voor de richtingsbepaling van het gubernaculum, regressie van het gubernaculum en constrictie van het lieskanaal. Het eindpunt is een testis en epididymis die normaal gepositioneerd zijn in het scrotum (Amann et al. 2007).
2.2.2. Pathogenese van cryptorchidie
Minstens drie prenatale ontwikkelingsstoornissen veroorzaken cryptorchidie, namelijk een falen in één van de drie migratiefases. Deze drie fases verklaren de drie verschillende lokaties van cryptorche testes (abdominaal, inguinaal of subcutaan). De oorzaken van een falende migratie zijn complex (Amann et al. 2007).
Volgens Romagnoli (1991) ligt de oorzaak van cryptorchidie bij het gubernaculum testis. Als het gubernaculum niet groeit, of tijdens de groeifase enkel de inwendige liesring bereikt, dan blijven de testis gelokaliseerd in hun originele positie, caudaal van de nieren. Groeit het gubernaculum aan tot in het lieskanaal, maar passeert de uitwendige liesring niet, dan migreren testes tot aan de inwendige
6 liesring, of soms tot in het lieskanaal, maar ze bereiken het scrotum niet, wat leidt tot lage abdominale of inguinale cryptorchidie. Een derde mogelijkheid is dat het gubernaculum voldoende lengte bereikt, maar geen of vertraagde regressie ondergaat. Dit leidt tot inguinale of prescrotale cryptorchidie.
2.2.3. Etiologie van cryptorchidie
Cryptorchidie kan veroorzaakt worden door elke afwijking die de normale testisafdaling verstoort (Hutson et al. 1997). De etiologie is dus multifactorieel (Klonisch et al. 2004, Hutson et al. 2005). Het is te simplistisch om te stellen dat cryptorchidie een alleenstaande, overerfbare ziekte is met onvolledige penetratie die enkel in mannelijke dieren tot uiting komt, zich door inteelt manifesteert en kan geminimaliseerd worden door selectie van alle aangetaste mannelijke dieren en hun verwanten.
Onderzoek, voornamelijk op de mens en het varken, wijst in de richting van een polygenetisch recessief model (Amann et al. 2007).
De meest waarschijnlijke oorzaken van cryptorchidie zijn insufficiëntie of het niet tijdig aanwezig zijn van Insuline-like peptide 3 (Insl3) en Great-receptor, testosteron en testosteron-receptor, CGRP, intra- abdominale druk en onaangepaste testisgrootte (Amann et al. 2007).
2.2.3.1. Genetische oorzaken
Men vermoedt dat er een erfelijke achtergrond van cryptorchidie is, gezien het verhoogd voorkomen bij verwanten. Het insuline-like peptide 3, ook gekend als Leydig insulin-like hormoon of relaxin-like factor (Nef et al. 2000), wordt geproduceerd door de Leydigcellen van de testes en het doelwitorgaan is het gubernaculum (Nef et al. 1999, Emmen et al. 2000). Het gubernaculum bevat veel Insl3- receptoren namelijk de Great-receptoren (G protein-coupled receptor affecting testis descent) of ook LGR-8 (leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 8) genaamd, in tegenstelling tot andere structuren betrokken bij het proces van testesafdaling (Kaleva et al. 2003). Insl3 is verantwoordelijk voor het stimuleren van de zwellingsreactie van het distale deel van het gubernaculum, dat dieper in de abdominale spieren dringt, om als ankerplaats te dienen bij de abdominale verplaatsing van de testes. Nadien speelt Insl3 geen rol meer in de testesafdaling (Amann et al. 2007). Door eliminatie van Insl3- of Great-genen bij muizen wordt de abdominale testistranslocatie geblokkeerd (Klonisch et al. 2004). Er treedt geen ontwikkeling op van het gubernaculum, waardoor de testes in het abdomen gelokaliseerd blijven, boven de inwendige liesring (Amman et al. 2007). Bij mannelijke muizen met een mutatie in het Insl3-gen werd een gubernaculum gevonden zoals bij normale vrouwelijke muizen (Nef et al. 1999).
Hoxa10-gen-producten spelen mogelijk ook een rol, want de mannelijke muizen zonder dit gen hebben een lang, dun gubernaculum en abdominale testes, net zoals dieren ontdaan van Insl3- stimulatie (Rijli 1995).
Microdeleties in de lange arm van het Y-chromosoom zijn mogelijk verantwoordelijk voor ernstige bilaterale testiculaire schade, wat zich fenotypisch kan uiten in unilaterale cryptorchidie en idiopatische onvruchtbaarheid (Foresta et al. 1999), maar meer onderzoek over microdeleties als oorzaak van cryptorchidie is noodzakelijk (Kaleva et al. 2003)
7 2.2.3.2. Hormonale oorzaken
Een defect in de prenatale androgeensecretie wordt volgens Hutson et al. (1997) geacht als de meest voorkomende oorzaak van niet afgedaalde testes. Dit defect kan secundair zijn aan een deficiënte hypofysaire gonadotropinestimulatie of een te lage productie van gonadotropine door de placenta.
Ook Amann et al. (2007) sluiten de hypofyse als oorzaak van cryptorchidie niet uit, daar androgenen betrokken zijn bij de afdaling van testes. Androgenen zijn noodzakelijk maar op zich niet voldoende voor normale testesafdaling. De eerste fases uit de afdaling geschieden zonder toedoen van androgenen (Kaleva et al. 2003). Androgenen bepalen de inguinoscrotale afdaling (Nef et al. 2000).
Bij mensen die ongevoelig zijn voor androgenen zijn de testes gelocaliseerd in de liesstreek, waaruit dus blijkt dat enkel de inguinoscrotale afdaling niet geschiedde. Androgenen hebben waarschijnlijk een direct effect op de musculus cremaster of het gubernaculum, maar ook indirecte mechanismen worden voorgesteld (Kaleva et al. 2003). Volgens Hutson et al. (2005) wordt de richting van migratie van het gubernaculum indirect bepaald door androgenen. Ze leiden immers tot vrijstelling van neurotransmitters. Testosteron stimuleert de vrijstelling van neurotransmitter CGRP uit de nervus genitofemoralis. De nervus genitofemoralis daalt samen met het ontwikkelende gubernaculum en musculus cremaster af. Het geproduceerde CGRP werkt chemotactisch en zet het ontwikkelende gubernaculum aan om in de richting van de bron van de neurotransmitter te groeien.
Welsh et al. (2008) onderzochten de timing van gebeurtenissen tijdens de foetale ontwikkeling.
Reductie van anogenitale afstand, hypospadias, cryptorchidie en abnormale penislengte in mannelijke ratten worden enkel geïnduceerd bij blootstelling van rattenfoetussen aan anti-androgenen (bijvoorbeeld flutamide) in een vroeg ontwikkelingsstatium vóór maximale testosteronsecretie. Dit stadium ligt vóór de morfologische differentiatie van weefsels. Er zou sprake zijn van een programmeringsfase en een differentiatie-fase. Androgenen “programmeren” weefsels dus tot mannelijke ontwikkeling een aantal dagen vóór het latere differentiatiestadium waarin morfologische differentiatie duidelijk wordt. Volgens Welsh et al. (2008) is bij ratten de inwerking van androgenen vóór dag 19,5 nodig om later een correcte ontwikkeling van het mannelijke geslachtsstelsel in mannelijke dieren te garanderen.
De mannelijke foetus wordt blootgesteld aan hoge gehaltes van maternale oestrogenen tijdens de dracht en het mannelijk voortplantingsstelsel telt talrijke oestrogeenreceptoren (Kaleva et al. 2003).
Oestrogeentoediening aan drachtige muizen leidt tot het blokkeren van abdominale migratie van de testes in mannelijke nakomelingen. Oestrogenen binden aan α-estradiol-receptoren die aanwezig zijn in foetale Leydigcellen en onderdrukken de transcriptie van het Insl3-gen. De oestrogenen zorgen ook voor het persisteren van de kanalen van Müller (Nef et al. 2000). De eigenlijke rol van oestrogenen bij het afdalen van de testes blijft echter onzeker (Kaleva et al. 2003).
Overexpressie van het aromatase-gen kan cryptrochidie veroorzaken, waarschijnlijk omdat het intratesticulair estradiol verhoogd wordt (Klonisch et al. 2004).
8 2.2.3.3. Testicular dysgenesis syndrome
Cryptorchidie is ook een onderdeel van het testicular dysgenesis syndrome (TDS). Dit syndroom beschrijft een mogelijke associatie tussen cryptorchidie, hypospadias, verminderde spermakwaliteit en verhoogde incidentie van testiskanker door een verstoorde prenatale testiculaire ontwikkeling (Wohlfahrt-Veje et al. 2009).
Een mogelijke oorzaak van TDS is dibutylftalaat (DBP). In utero blootstelling van mannelijke ratten aan DBP leidt tot ontwikkeling van alle symptomen van TDS (Fischer et al. 2003). Volgens Wohlfahrt- Veje et al. (2009) kunnen, door middel van foetale blootstelling van DBP, alle TDS-symptomen verkregen worden, behalve testiculaire kanker. Dibutylftalaat induceert dus dosisafhankelijke manifestaties van hypospadias, cryptorchidie en slechte spermatogenesis. Door dit onderzoek concluderen Wohlfahrt-Veje et al. (2009) dat androgeenproductie en –werking in het foetale en perinatale leven een centrale rol speelt in de pathogenese van TDS.
Volgens de bevindingen van Fisher et al. (2003) leidt blootstelling van DBT in utero tot abnormale veranderingen van alle belangrijke celtypes in de testes. Er worden abnormaliteiten gezien in verdeling en functie tijdens de ontwikkeling van het mannelijk geslachtsstelsel en deze veranderingen geven een logische verklaring voor het fenotype van de mannelijke dieren op volwassen leeftijd.
2.2.3.4. Andere oorzaken
Er wordt hypothetisch gesteld dat omgevingschemicaliën met een activiteit lijkend op oestrogenen en anti-androgenen leiden tot TDS en carcinoma‟s in situ in testes bij de rat. Deze chemicaliën onderbreken de hormoonfunctie door te interfereren met de productie of actie ervan (Grieco et al.
2008). Ook het verhaal van de Floridapanter illustreert de benadering dat milieuverontreining tot reproductieproblemen kan leiden. Men ondervond dat de Floridapanters een grote verscheidenheid van endocriene en voortplantingsstoornissen vertoonden, inclusief een zeer hoge prevalentie van cryptorchidie (ongeveer 90%). Ze eten wasberen, die op hun beurt vissen eten die grote hoeveelheden endocrienverstorende pesticiden, namelijk xenoestrogenen, geaccumuleerd hadden (Thonneau et al. 2003).
Bij paarden doet zich een verandering in testisgrootte voor op het ogenblik van migratie, om passage door het lieskanaal te verwezenlijken. Deze reductie in testisomvang is aanzienlijk bij paardenfoeti.
Onverenigbaarheid tussen de grootte van de testis en de diameter van het lieskanaal wordt beschouwd als een mogelijke oorzaak van abdominale cryptorchidie bij hengsten. Verhoogde incidentie van cryptorchidie in kleine hondenrassen zou eveneens kunnen verklaard worden doordat de grootte tussen de testis en het lieskanaal niet evenredig is. Nog andere mogelijke oorzaken zijn navelinfectie of een laat sluiten van het navelkanaal waardoor er geen of verlate stijging optreedt van abdominale druk. Hierdoor ontstaat geen testismigratie doorheen het abdomen of lieskanaal.
Adhesies van bindweefsel aan de testis door een ontstekingsproces in de omgeving kunnen ook leiden tot cryptorchidie (Romagnoli et al. 1991).
9 Ectopische testes die niet gelokaliseerd zijn op het normale afdalingstraject kunnen secundair aan anatomische defecten voorkomen, maar zijn zeldzaam. Perineale testes hebben op zichzelf een normale migratie ondergaan maar zijn verkeerdelijk georiënteerd, mogelijk doordat de nervus genitofemoralis zich op de verkeerde plaats bevindt en zo de testis via chemotactische migratie naar de verkeerde plaats leidt (Hutson et al. 1997).
Ook een normale hersenontwikkeling is noodzakelijk om een normale testesafdaling te verkrijgen.
Omphalocele en hersenmisvormingen zijn predisponerend voor cryptorchidie, daar er een slecht functionerende hypofyse en hypothalamus ontstaat (Hadziselimovic et al. 1987).
Defecten in de abdominale wand kunnen cryptorchidie tot gevolg hebben. Deze defecten kunnen immers leiden tot traumatische afscheuring van het gubernaculum (Hutson et al. 1997) of tot lagere abdominale druk (Attah et al. 1993).
2.2.3.5. Oorzaken van cryptorchidie bij de mens
Cryptorchidie is de meest frequente aangeboren afwijking bij mannelijke kinderen en weerspiegelt een belangrijke risicofactor voor onvruchtbaarheid en testiskanker (Ferlin et al. 2008). Het is een onderwerp waar reeds veel onderzoek naar verricht werd. Mogelijk zijn er in de humane geneeskunde nog oorzaken gevonden van cryptorchidie die in de diergeneeskunde nog verder onderzocht zouden kunnen worden.
Laag geboortegewicht wordt bij de mens onder andere geassocieerd met cryptorchidie (Kaleva et al.
2003). Ook volgens Swerdlow et al. (1983) is er een kleine stijging van het risico op cryptorchidie bij een laag geboortegewicht. Mogelijk reflecteert het lage geboortegewicht de afwezigheid van een maternale hormonale stimulus voor afdaling van de testikels bij jongens die reeds geboren zijn op het normale tijdstip van testiculaire afdaling. Swerdlow et al. (1983) concludeerde ook dat het risico op cryptorchidie verhoogde bij eerstgeborenen bij moeders jonger dan 20 jaar en dat jongens geboren via keizersnede uit obese moeders een verhoogde kans hebben op cryptorchidie.
Een essentieel probleem in de humane geneeskunde is het integreren van het risico om geboren te worden met een laag geboortegewicht met andere wel omschreven risicofactoren voor cryptorchidie, zoals keizersnede, stuitligging, vroeggeboorte en tweelingen in een allesomvattend model. Er wordt gesuggereerd dat een uteroplacentale functiestoornis aan de oorzaak van de foetale groeivertraging ligt, die ervoor zorgt dat kinderen een laag geboortegewicht hebben, wat resulteert in een inadequate androgeenproductie (Thonneau et al. 2003).
Ferlin et al. (2008) toonden een link aan tussen cryptorchidie en het Klinefelter syndroom, een chromosoomafwijking waarbij mannen een extra X-chromosoom hebben.
10 2.3. CONCLUSIE EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
De etiologie van cryptorchidie berust op zeer veel verschillende factoren en er is reeds enorme vooruitgang geboekt in het identificeren van deze causale factoren, want cryptorchidie is zowel in de humane als in de diergeneeskunde een groot probleem. Er wordt echter aangenomen dat nog vele factoren tot op vandaag onbekend zijn.
Genetische en hormonale oorzaken zijn reeds gekend. Met de huidige kennis over cryporchidie bij de hond is het belangrijk om deze oorzakelijke genetische factoren te koppelen aan kweekprogramma‟s om zo de prevalentie van cryptorchidie te reduceren. Castratie bij symptomatische cryptorchen is daarom de enige ethisch verantwoorde behandeling en ook omwille van het feit dat cryptorche testikels een vergrote kans hebben op tumorale ontaarding en torsie.
Ook werd het verband reeds gelegd tussen cryptochidie en omgevingsfactoren. Chemicaliën in de omgeving zouden kunnen gelinkt worden aan de recent waargenomen daling in spermaproductie en verhoging in testiskanker. Thonneau et al. (2003) concluderen het volgende over de potentiële impact van de omgeving op cryptorchidie: “Eco-epidemiologische studies in verschillende diersoorten wijzen op een impact van milieuverontreiniging op voortplantingsstoornissen en op een onverwacht hoge prevalentie van cryptorchidie. Dit dient in de toekomst nog verder onderzocht te worden zodat er passende maatregelen getroffen kunnen worden”.
11
3. LITERATUURLIJST
Amann R.P., Veeramachaneni D.N.R. (2007). Cryptorchidism in common eutherian mammals.
Reproduction 133, 541-561.
Attah A.A., Hutson J.M. (1993). The role of intra-abdominal pressure in cryptorchidism. The journal of urology 150, 994-996.
Birchard S.J., Nappier M. (2008). Cryptorchidism. Compendium 30, 325-337.
Emmen J.M.A., Mcluskey A., Adham I.M., Engel W., Verhoef-Post M., Themmen P.N., Grootegoed J.A., Brinkmann A.O. (2000). Involvement of Insuline-Like Factor 3 (Insl3) in Diethylstilbestrol-Induced Cryptorchidism. Endocrinology 141, 846-849.
Ferlin A., Zuccarello D., Zuccarello B., Chirico M.R., Zanon G.F., Foresta C. (2008). Genetic alterations associated with cryptorchidism. The Journal of the American Medical Associaton 300, 2271-2276.
Fisher J.S., Macpherson S., Marchetti N., Sharpe R.M. (2003). Human „testicular dysgenesis syndrome‟: a possible model using in-utero exposure of the rat to dibutyl phthalate. Human Reproduction 18, 1383-1394.
Foresta C., Moro E., Garolla A., Onisto M., Ferlin A. (1999). Y Chromosome Microdeletions in Cryptorchidism and Idiopathic Infertility. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 84, 3660- 3665.
Grieco V., Riccardi E., Veronesi M.C., Giudice C., Finazzi M. (2008). Evidence of testicular dysgenesis syndrome in the dog. Theriogenology 80, 53-60.
Hadziselimovic F., Duckett J.W., Snyder H.M., Schnaufer L., Huff D. (1987). Omphalocoele, cryptorchidism, and brain malformations. Journal of pediatric surgery 22, 854-856.
Hayes H.M., Wilson G.P., Pendergrass T.W., Cox V.S. (1985). Canine cryptorchism and subsequent testicular neoplasia: case-control study with epidemiologic update. Teratology 32, 51-56.
Hutson J.M., Hasthorpe S. (2005). Abnormalities of testicular descent. Cell and Tissue Research 322, 155-158.
Hutson J.M., Hasthorpe S., Heyns C.F. (1997). Anatomical and functional aspects of testicular descent and cryptorchidism. Endocrine reviews 18, 259-280.
Kaleva M., Toppari J. (2003). Genetics and Hormones in Testicular Descent. Hormones 4, 211-216.
Klonisch T, Fowler P.A., Hombach-Klonisch S. (2004). Molecular and genetic regulation of testis descent and external genitalia development. Developmental Biology 270, 1-18.
12 Liao A.T., Chu P., Yeh L., Lin C., Liu C. (2009). A 12-year Retrospective Study of Canine Testicular Tumors. Journal of Veterinary Medical Science 71, 919-923.
Martens A., Vlaminck L. (2009). Bijzondere heelkunde van de huisdieren. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 154-161.
Moller H., Skakkebaek NE. (1997). Testicular cancer and cryptorchidism in relation to prenatal factors:
case control studies in Denmark. Cancer causes control 8, 904-912.
Nef S., Parada L. (1999). Cryptorchidism in mice mutant for Insl3. Nature Genetics 22, 295-299.
Nef S., Shipman T., Parada L.F. (2000). A molecular basis for estrogen-induced cryptorchidism.
Developmental Biology 224, 354-361.
Pearson H., Kelly D.F. (1975). Testicular torsion in the dog: A review of 13 cases. Vet Rec 97, 200- 204.
Rijli F.M., Matyas R., Pellegrini M, Dierich A., Gruss P., Dolle P., Chambon P. (1995). Cryptorchidism and homeotic transformations of spinal spinal nerves and vertebrae in Hoxa-10 mutant mice. PNAS 92, 8185-8189.
Romagnoli S.E. (1991). Canine Cryptorchidism. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 21, 533-544.
Swerdlow A.J., Wood K.H., Smith P.G. (1983). A case-control study of the aetiology of cryptorchidism.
Journal of Epidemiology and Community Health 37, 238-244.
Thonneau P.F., Candia P., Mieusset R. (2003). Cryptorchidism: Incidence, risk factors, potential role of environment; an update. Journal of Andrology 24, 155-162.
Welsh M., Saunders P.T.K., Fisken M., Scott H.M., Hutchison G.R., Smith L.B., Sharpe R.M. (2008).
Identification in rats of a programming window for reproductive tract masculinisation, disruption of which leads to hypospadias and cryptorchidism. The Journal of Clinical Investigation 118, 1479-1490.
Wohlfahrt-Veje C., Main K.M., Skakkebaek N.E. (2009). Testicular dysgenesis syndrome: foetal origin of adult reproductive problems. Clinical Endocrinology 71, 459-465.
Yates D., Hayes G., Hefferman M., Beynon R. (2003). Incidence of cryptorchidism in dogs and cats.
The Veterinary Record 152, 502-504.
