UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Synthesis of oxygen and nitrogen heterocycles via stabilized carbocations and
ring closing metathesis.
Doodeman, R.
Publication date
2002
Link to publication
Citation for published version (APA):
Doodeman, R. (2002). Synthesis of oxygen and nitrogen heterocycles via stabilized
carbocations and ring closing metathesis.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s)
and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open
content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please
let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material
inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter
to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You
will be contacted as soon as possible.
SYNTHESEE V A N ZUURSTOF EN STIKSTOF HETEROCYCLI
VIAVIA GESTABILISEERDE KARBOKATIONEN E N RINGSLUITINGSMETATHESE
Dee vorming van C-C bindingen is één van de belangrijkste reacties in de organische synthese.. Een krachtige methode om dergelijke bindingen te maken is de additie van koolstofnucleofielenn aan N-acyliminiumionen. Al sinds lange tijd is er een grote interesse in onzee groep voor dit type omzetting en is er veel inzicht vergaard in zowel de inter- als de intramoleculairee reacties. Samen met de additiereacties aan de verwante, maar wat minder intensieff bestudeerde oxycarbeniumionen, vormen zij een belangrijke ingang tot nieuwe, gesubstitueerdee heterocyclische verbindingen. Een andere veelzijdige reactie om C-C bindingenn te vormen, die de laatste tijd veel aandacht heeft gekregen, is ringsluiting via alkeenmetaa these. Alkeenmetathese is een proces waarbij koolstof-koolstof dubbele bindingenn worden herschikt in aanwezigheid van metaal-carbeen complexen. Belangrijke ontwikkelingenn in het ontwerp van katalysatoren in de laatste jaren hebben toegang gegeven tott vele nieuwe toepassingen en omzettingen. Dit proefschrift beschrijft de combinatie van karbokationischee chemie en ringsluitingsmetathese, twee veelzijdige methoden, die een krachtigee ingang biedt tot de synthese van nieuwe, biologisch interessante verbindingen.
Inn Hoofdstuk 1 wordt een inleiding gegeven in de chemie van N-acyliminium- en oxycarbeniumionenn en over ringsluitingsmetathese. Hoofdstuk 2 beschrijft de synthese van verscheidenee 2-gesubstitueerde 2H-chromenen. De algemene strategie is weergegeven in Schemaa 1, waarbij eerst het basisskelet wordt gemaakt met ringsluitingsmetathese (RSM), gevolgdd door de introductie van verschillende substituenten op de 2-plaats via een oxycarbeniumionn als intermediair.
Schemaa 1
RR
T^ T^
KA KA
i i R' ' "OH H OR" " Pd(OAc)22 (kat.) dppp,, Et3N MeCN N R R R' 'iY^ ^
UV V
2 2/ = =
OR" " RSM M OO OR" RR = H, Br, OMe R" = Me, Bn R'' = H, Me Lewiszuur r CH2C12 2 Nucleofiell R O O Nu NuVinylfenolenn 1 werden verkregen door middel van een standaard Wittig-reactie van dee overeenkomstige commercieel verkrijgbare aldehyden of ketonen. Deze fenolen werden gekoppeldd met twee alkoxy-l,2-propadiënen onder Pd-gekatalyseerde reactiecondities tot
Summary Summary
allylischee acetalen 2. Het bleek dat benzyloxy-l,2-propadiêen (R" = Bn) niet alleen veel snellerr reageerde onder mildere condities dan methoxy-l,2-propadiëen (R" = Me), maar ook hogeree opbrengsten leverde. Deze diolefines werden ingezet in de ringsluitingsmetathese, watt resulteerde in het chromeenskelet 3. In deze reacties bleek de Ru-katalysator met een imidazol-2-ylideenn ligand superieur aan de conventionele katalysator van Grubbs. Invoering vann verschillende nucleofielen op de 2-positie via het felgekleurde, aromatische 1-benzopyryliumionn 4 vond plaats zonder verrassingen en leidde tot de gewenste producten 5.
Hoofdstukk 3 behandelt de synthese van 4,5-digesubstitueerde frans-verknoopte bicyclischee lactamen. Uitgaande van isopropoxylactam 6, dat enantiomeerzuiver verkregen werdd via een enzymatische route, gaf Michael-additie met verschillende derivaten van dimethylmalonaatt lactamen 7 met complete frans-selectiviteit (Schema 2). De onverzadigde substituentt op C-4 kon echter ook ingevoerd worden via een cupraatadditie van alkenyllithiumverbindingenn om lactamen 8 te krijgen zonder de beide estergroepen. Verwijderingg van de acetylgroep met pyrrolidine leverde uiteindelijk de substraten voor N-acyliminiumionchemiee op. Dit keer werd de N-acyliminiumreactie gebruikt om het tweede alkeenn of een acetyleen in te voeren, zodat ringsluitingsmetathese mogelijk werd. Dus werdenn deze N,0-acetalen ingezet met drie verschillende nucleofielen, te weten allyltrimethylsilaan,, allenylmethyltrimethylsilaan en allenyltributyltin, zodat respectievelijk diëenn 9, triëen 10 en enyn 15 verkregen werden, allen met de frans-configuratie in de 5-ring.
Schemaa 2 Ac c O'Pr r Michael-additie e or r cupraatadditie e RR R 1)) deacetylering 2)) N-acyliminium-ionchemie e 1)) deacetylering 2)) N-acyliminium-ionchemie e RR R 100 R' = CH, RSM M RSM M C02Me e RSM M 16 6 Me02CC C02Me 15 5 C02Me e 133 R1 = H2 144 R1 = CH2 111 R'= H2 122 R' = CH2
Dee hieropvolgende een-een ringsluitingsmetathesereacties van 9 en 10 leverden de gewenstee trans-verknoopte bicyclische lactamen 11 en 12 op. Het bleek dat de 7-ringen het gemakkelijkstt gevormd werden, gevolgd door de 8- en 12-ringen. Helaas kon in geen enkel 130 0
gevall de 9- en 10-ring verkregen worden. Daarnaast bleek dat de substraten met twee estergroepenn hogere opbrengsten gaven, wat waarschijnlijk het gevolg is van de gunstigere conformatiee voor ringsluitingsmetathese. Ook werd gevonden dat alleen de minst gesubstitueerdee dubbele binding van diëen 10 reageerde in de metathesereactie. Dezelfde invloedd van de ringgrootte op de ringsluiting werd waargenomen in de acetyleen-alkeen metathesee van 9 en 10. De trans-verknoopte bicyclische 7-ring 13 (n = 1) werd gevormd, hoewell een reactietijd van drie dagen bij 70 °C nodig was voor een volledige reactie. De 8- en dee 10-ring werden echter niet gevormd. Bovendien waren pogingen om trienen 14 te vormen doorr metathese van het acetyleen met het diëen niet succesvol. Het omdraaien van de positie vann het alkeen en het acetyleen (15) had een positief effect op de reactiesnelheid van de reactie.. Het frans-verknoopte bicyclische lactam 16 (n = 1) werd sneller gevormd dan 13 en ookk de 8-ring (n = 2) kon gesynthetiseerd worden.
Inn Hoofdstuk 4 worden de pogingen beschreven om gebrugde azabicyclische systemenn te synthetiseren. De eerste aanpak ging uit van het commercieel verkrijgbare succinimidee 17 en glutarimide 18. Introductie van het eerste alkeen via N-alkylering met NaHH en alkenylbromiden, gevolgd door partiële reductie van het imide naar het ethoxylactamm en tenslotte C-alkylering met LHMDS en alkenylbromiden gaf dienen 19 (Schemaa 3). Helaas mislukten de pogingen om deze verbindingen te cycliseren. Slechts éénmaall kon verbinding 20 geïsoleerd worden, maar dit resultaat bleek niet reproduceerbaar.. Bovendien bleek de cyclisatie van N-gealkyleerde dienen 22 ook erg moeilijk.. Alleen de bicyclische 13-ring 23 werd verkregen op een reproduceerbare manier.
Schemaa 3 1)) N-alkylering f A ,, 2)) reductie " J~\ 3)) C-alkylering
O ^ N ^
177 n = l 188 n = 2 O' ' N N RSM M OEtt X 199 m = 1-3 p = 1-3 EtO O Me02CC C02Me Me02C C02Me N-alkylering g "O'Pr r 211 n = 1-4,6 222 m = l,3 MeQ2aa C02Me 233 n = 6, m = 1 Omdatt het moeilijk bleek om dienen te cycliseren met een van de alkenen verbonden aann de stikstof, richtten we onze aandacht op ringsystemen met het stikstofatoom naast het bruggehoofd.. Ethoxylactam 24 werd gekozen als uitgangsstof (Schema 4). Alkylering met LDAA en allylbromide en bescherming van het hydroxide gaf ethoxylactam 25. Deze verbindingg werd in een N-acyliminiumionreactie met BF3-OEt2 en allyltrimethylsilaanSummary Summary o m g e z e tt in d i ë e n 26, w a a r b i j voornamelijk h e t frcms-isomeer g e v o r m d w e r d . M e t a t h e s e v a n d i tt d i ë e n l e i d d e tot h e t g e b r u g d e bicyclisch a m i d e 27. Schemaa 4 O O PH H OEt t Ph' ' 24 4 1)) C-alkylering 2)) bescherming OAc c
// PAc Lewiss zuur
TMS S MeCN N Ph h 25 5 RSM M tolueen n AcO O cis/transcis/trans 1:4 27 7 T e n s l o t t ee w o r d t i n H o o f d s t u k 4 d e s y n t h e s e v a n azabicyclo[4.x.l]alk-3-enen m e t e e n b r u g g e n d ee stikstof b e s c h r e v e n (Schema 5). U i t g a a n d e v a n s u c c i n i m i d e 17 e n g l u t a r i m i d e 18 w e r dd d e e e r s t e a l l y l g r o e p i n e e n één-pot p r o c e d u r e g e ï n t r o d u c e e r d . S u b s t i t u t i e o p d e stikstof m e tt e e n tosyl, terf-butoxycarbonyl en m e t h o x y c a r b o n y l g r o e p , g e v o l g d d o o r p a r t i ë l e r e d u c t i e v a nn h e t l a c t a m m e t N a B H4 e n PPTS in m e t h a n o l l e v e r d e N , 0 - a c e t a l e n 28 o p . D e z e w e r d e n i n g e z e tt in e e n N - a c y l i m i n i u m i o n r e a c t i e m e t v e r s c h i l l e n d e nucleofielen, w a t l e i d d e tot d i e n e n 299 e n t r i e n e n 30, w a a r b i j d e 6-ring een g r o t e r e cis/trans-verhouding gaf d a n d e o v e r e e n k o m s t i g ee 5-ring e n d e m e t h o x y c a r b o n y l g r o e p e e n g r o t e r e v e r h o u d i n g d a n d e t o s y l g r o e p .. D e l a a t s t e s t a p w a s d e ringsluitingsmetathesereactie v a n d e a ' s - v e r b i n d i n g e n , w a tt d e azabicyclo]4.2.1]non-3-enen 31 e n azabicyclo[4.3.1]dec-3-een 32 o p l e v e r d e . In d e z e r e a c t i e ss gaf d e 6-ring e e n h o g e r e o p b r e n g s t d a n d e 5-ring. S t r u c t u r e n v a n h e t t y p e 31 e n 32 zijnn z e e r i n t e r e s s a n t v a n w e g e hun a a n w e z i g h e i d in n a t u u r s t o f f e n m e t belangrijke b i o l o g i s c h ee activiteit, z o a l s cocaïne. Schemaa 5
