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http://hdl.handle.net/1887/77746
holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Schakel, L.
Title: Evaluating the effectiveness of innovative psychological intervention tools in
optimizing health outcomes: A multimethod approach
ϱ
ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐŽŶƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽ
ͮϴϲ
| Chapter 5
ďŝĂƐ ;ĚĞƐĐƌŝƉƟŽŶ ŽĨ ƌĞĂƐŽŶƐ ĨŽƌ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ŝŶ Ăůů ĐŽŶĚŝƟŽŶƐͿ͘ ŝĂƐĞƐ ǁĞƌĞ ĐůĂƐƐŝĮĞĚ ĂƐ
ďĞŝŶŐ ůŽǁ͕ ŚŝŐŚ Žƌ ƵŶĐůĞĂƌ͘ ŝƐĂŐƌĞĞŵĞŶƚƐ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ƌĞǀŝĞǁ ĂƵƚŚŽƌƐ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƚŚĞ
ZŽŝŶƉĂƌƟĐƵůĂƌƐƚƵĚŝĞƐǁĞƌĞƌĞƐŽůǀĞĚďLJĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶ͕ǁŝƚŚŝŶǀŽůǀĞŵĞŶƚŽĨĂƚŚŝƌĚƌĞǀŝĞǁ
ĂƵƚŚŽƌ;sͿŝĨŶĞĐĞƐƐĂƌLJ͘
ĂƚĂĂŶĂůLJƐĞƐ
ĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐŽŵƉƌĞŚĞŶƐŝǀĞDĞƚĂͲŶĂůLJƐŝƐƐŽŌǁĂƌĞǀĞƌƐŝŽŶϯ͘ϯ͘ϬϳϬ;ŝŽƐƚĂƚ͕
ŶŐůĞǁŽŽĚ͕KͿ͘,ĞĚŐĞƐg ǁĂƐƚŚĞĞīĞĐƚƐŝnjĞŵĞƚƌŝĐƚŚĂƚǁĂƐĂƉƉůŝĞĚŽŶƚŚĞĚĞƐĐƌŝƉƟǀĞ
ƐƚĂƟƐƟĐƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ ĞīĞĐƚ ƐŝnjĞ ǁĂƐ ĐĂůĐƵůĂƚĞĚ ďLJ ƐƵďƚƌĂĐƟŶŐ ƚŚĞ ƉƌĞͲ ĨƌŽŵ ƚŚĞ
ƉŽƐƚͲŝŵŵƵŶĞŽƵƚĐŽŵĞƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐŝŶƚŚĞĐŽŶƚƌŽůŐƌŽƵƉĂŶĚƐƵďƐĞƋƵĞŶƚůLJƐƵďƚƌĂĐƚƚŚŝƐ
ĚŝīĞƌĞŶĐĞ ƐĐŽƌĞ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĚŝīĞƌĞŶĐĞ ƐĐŽƌĞ ŝŶ ƚŚĞ ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ ŐƌŽƵƉ͕ ĚŝǀŝĚĞĚ ďLJ ƚŚĞ
ƉŽŽůĞĚ ƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶĂŶĚǁĞŝŐŚƚĞĚĂĐƌŽƐƐƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƐƵďũĞĐƚƐŝŶĞĂĐŚŐƌŽƵƉ͘
īĞĐƚ ƐŝnjĞƐ ŽĨ Ϭ͘Ϯ ĐĂŶ ďĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂƐ ƐŵĂůů͕ ǁŚĞƌĞĂƐ Ϭ͘ϱ ĂŶĚ Ϭ͘ϴ ĐĂŶ ďĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ
ĂƐ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ĂŶĚ ůĂƌŐĞ͕ ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ ;ϭϳϳͿ͘ &Žƌ ƚŚĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ƐƚƵĚŝĞƐ ƉĞƌĨŽƌŵŝŶŐ ǁŝƚŚŝŶͲ
ƐƵďũĞĐƚƐ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶƐ͕ ƚŚĞ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ ĐŽƵůĚ ŶŽƚ ďĞ ĚĞƌŝǀĞĚ ĂŶĚ ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ Ă
ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶĐŽĞĸĐŝĞŶƚŽĨr с͘ϬϱǁĂƐŝŵƉƵƚĞĚ͘/ŶĐĂƐĞĂƐƚƵĚLJĐŽŶƚĂŝŶĞĚŵƵůƟƉůĞĐŽŶĚŝƟŽŶƐ
ǁŝƚŚ ĞůŝŐŝďůĞ ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂů ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ͕ ƚŚĞƐĞ ŐƌŽƵƉƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵďŝŶĞĚ ŝŶƚŽ ŽŶĞ ƐŝŶŐůĞ
ƉĂŝƌǁŝƐĞ ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ͕ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƌĞĐŽŵŵĞŶĚĂƟŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ŽĐŚƌĂŶĞ ŚĂŶĚŬ
;ϭϳϲͿ͘dŚĞƉŽŽůĞĚĞīĞĐƚƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐĂƌĂŶĚŽŵĞīĞĐƚƐŵŽĚĞů͕ƐŝŶĐĞƐƵďƐƚĂŶƟĂů
ǀĂƌŝĂƟŽŶ ǁĂƐ ƉƌĞƐĞŶƚ ŝŶ ƌĞƐĞĂƌĐŚ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ;Ğ͘Ő͕͘ ǀĂƌŝŽƵƐ ƚLJƉĞƐ ŽĨ ĐŚĂůůĞŶŐĞƐ ĂŶĚ
ŝŵŵƵŶĞ ŽƵƚĐŽŵĞƐͿ͘ ,ĞƚĞƌŽŐĞŶĞŝƚLJ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ ĞǀĂůƵĂƟŶŐ ƚŚĞ /
2ƐƚĂƟƐƟĐ ĂŶĚ ďLJ
ǀŝƐƵĂůŝŶƐƉĞĐƟŽŶŽĨƚŚĞĨŽƌĞƐƚƉůŽƚ͘sĂůƵĞƐŽĨ/
2сϮϱй͕ϱϬй͕ĂŶĚϳϱйĐĂŶďĞŝŶƚĞƌƉƌĞƚĞĚ
ĂƐ ůŽǁ͕ ŵŽĚĞƌĂƚĞ͕ ĂŶĚ ŚŝŐŚ ŚĞƚĞƌŽŐĞŶĞŝƚLJ͕ ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ͘ /Ŷ ĐĂƐĞ ƚŚĞ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ Ă ƐƚƵĚLJ
ǁĞƌĞďĂƐĞĚŽŶƉŽƐƚͲŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐĐŽƌĞƐŽŶůLJ;Ğ͘Ő͕͘ŝŶĐĂƐĞŽĨǁŽƵŶĚŚĞĂůŝŶŐƐƚƵĚŝĞƐͿ͕ƚŚĞ
ĞīĞĐƚ ƐŝnjĞ ǁĂƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ƉŽƐƚͲŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ ƐĐŽƌĞƐ͘ tŚĞŶ ƚŚĞ ĚĞƐĐƌŝƉƟǀĞ ƐƚĂƟƐƟĐƐ
ǁĞƌĞ ŶŽƚ ĂǀĂŝůĂďůĞ͕ ĂƵƚŚŽƌƐ ǁĞƌĞ ƌĞƋƵĞƐƚĞĚ ƚŽ ƉƌŽǀŝĚĞ ƚŚŽƐĞ ĚĂƚĂ ĂŶĚ ǁŚĞŶ ƚŚĞ ĚĂƚĂ
ǁĞƌĞŶŽƚƉƌŽǀŝĚĞĚ͕ĂůƚĞƌŶĂƟǀĞŵĞƚŚŽĚƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽĐĂůĐƵůĂƚĞƚŚĞĞīĞĐƚƐŝnjĞ;Ğ͘Ő͕͘ƵƐŝŶŐ
ƌĞƉŽƌƚĞĚƐƚĂƟƐƟĐƐ͕ƌĞƉŽƌƚĞĚŵĞĂŶĐŚĂŶŐĞƐĐŽƌĞƐ͕ĞƚĐ͘Ϳ͘tŚĞŶƐƚƵĚŝĞƐƌĞƉŽƌƚĞĚƚŚĂƚƚŚĞ
ƌĞƐƵůƚƐǁĞƌĞŶŽƚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͕ǁŝƚŚŽƵƚĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĐĂƟŽŶƐŽĨƚŚĞŽƵƚĐŽŵĞƐ͕ĞīĞĐƚƐŝnjĞƐ
ǁĞƌĞĐŽŵƉƵƚĞĚĂƐƐƵŵŝŶŐŶŽĚŝīĞƌĞŶĐĞƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞŐƌŽƵƉƐ;r с͘ϬϬͿ͘ĞĐĂƵƐĞƚŚŝƐŝƐĂ
ƌĂƚŚĞƌĐŽŶƐĞƌǀĂƟǀĞƐƚƌĂƚĞŐLJƚŚĂƚŚĂĚƚŽďĞĂƉƉůŝĞĚƚŽĂƐƵďƐƚĂŶƟĂůƉƌŽƉŽƌƟŽŶŽĨƚŚĞĚĂƚĂ
;ŝ͘Ğ͕͘ ŝŵƉƵƚĂƟŽŶ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ŝŶ Ϯϯ͘ϴй ŽĨ ƚŚĞ ĐĂƐĞƐͿ͕ ŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐĞƐ ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ǁŝƚŚ
ĂŶĚǁŝƚŚŽƵƚƚŚŽƐĞƐƚƵĚŝĞƐŝŶŽƌĚĞƌƚŽĞǀĂůƵĂƚĞƉŽƚĞŶƟĂůďŝĂƐŽĨƚŚŝƐŵĞƚŚŽĚ͘ůůŝŵŵƵŶĞ
ŽƵƚĐŽŵĞƐ ǁĞƌĞ ƐĐĂůĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ĚŝƌĞĐƟŽŶ ŽĨ ƉŽƐŝƟǀĞ ,ĞĚŐĞƐ g ƌĞƉƌĞƐĞŶƟŶŐ ĂŶ ŽƉƟŵŝnjĞĚ
ŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶ͘
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| Chapter 5
tŚĞŶ ĞdžĐůƵĚŝŶŐ ƚŚĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ƚŚĂƚ ǁĞƌĞ ƐĞƚ Ăƚ r с ͘ϬϬ͕ Ă ƐůŝŐŚƚůLJ ŚŝŐŚĞƌ ŽǀĞƌĂůů ƐŵĂůů ƚŽ
ŵŽĚĞƌĂƚĞĞīĞĐƚƐŝnjĞǁĂƐĨŽƵŶĚ;Ŭсϲϰ͕g с͘ϰϯϵϱй/͘ϯϬ͖͘ϱϱ͕/
2сϲϳ͘ϲϵйͿ͘
/ŶǀŝƚƌŽŝŵŵƵŶĞͲƌĞůĂƚĞĚƐƟŵƵůĂƟŽŶƐ
KĨƚŚĞϳϱƐƚƵĚŝĞƐ͕ϱϮƐƚƵĚŝĞƐ;ϲϴ͘ϰйͿŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚĂƚůĞĂƐƚŽŶĞin vitroŝŵŵƵŶĞƐƟŵƵůĂƟŽŶ
ƚĞƐƚ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐE<;ϯϮƐƚƵĚŝĞƐͿ͕>WZ;ϮϴƐƚƵĚŝĞƐͿ͕ĐLJƚŽŬŝŶĞƉƌŽĚƵĐƟŽŶ;ϭϬƐƚƵĚŝĞƐͿ͕ĂŶĚ
ŵŽŶŽĐLJƚĞĐŚĞŵŽƚĂdžŝƐ;ϭƐƚƵĚLJͿ͘
ͮϵϰ
| Chapter 5
^ĞŶƐŝƟǀŝƚLJĂŶĂůLJƐĞƐ
Risk of bias within studies
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5
ĐŚĂůůĞŶŐĞĨŽůůŽǁŝŶŐĂƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶŝŶďŽƚŚŚĞĂůƚŚLJƐƵďũĞĐƚƐ
ĂŶĚƉĂƟĞŶƚƐ͘
KǀĞƌĂůů͕ ƚŚĞ ĮŶĚŝŶŐƐ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚ Ă ƐŵĂůů ƚŽ ŵŽĚĞƌĂƚĞ ;ŚĞƚĞƌŽŐĞŶĞŽƵƐͿ ƉŽƐŝƟǀĞ
ĞīĞĐƚƐŝnjĞĨŽƌŽƉƟŵŝnjŝŶŐŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶ͘ƐĂĐŽŶƐĞƌǀĂƟǀĞŵĞƚŚŽĚǁĂƐĂƉƉůŝĞĚƚŽ
ŚĂŶĚůĞƐƚƵĚŝĞƐƚŚĂƚƌĞƉŽƌƚĞĚŶŽƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚƌĞƐƵůƚƐǁŝƚŚŽƵƚĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĨLJŝŶŐƚŚĞĂĐƚƵĂů
ŐƌŽƵƉĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ͕ƚŚĞŽǀĞƌĂůůĞīĞĐƚƐŝnjĞƉŽƐƐŝďůLJƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐĂƐůŝŐŚƚůLJƵŶĚĞƌĞƐƟŵĂƚĞĚ
ĞīĞĐƚƐŝnjĞ͘tŚŝůĞƚŚĞůĂƌŐĞƐƚĞīĞĐƚƐǁĞƌĞĨŽƵŶĚĨŽƌin vivo immune-related challenges
;ĞƐƉĞĐŝĂůůLJ ŽŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ƚŚĂƚ ŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚ ƐŬŝŶ ƚĞƐƚƐ ĂŶĚ ǁŽƵŶĚ ŚĞĂůŝŶŐͿ͕ ƐƚƵĚŝĞƐ
ŝŶĐŽƌƉŽƌĂƟŶŐƉƐLJĐŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂůĐŚĂůůĞŶŐĞƐĂŶĚin vitroŝŵŵƵŶĞͲƌĞůĂƚĞĚƐƟŵƵůĂƟŽŶƐ
ƐŝŵŝůĂƌůLJ ƐƵŐŐĞƐƚ ŵŽƌĞ ŽƉƟŵĂů ŝŵŵƵŶĞ ƌĞƐƉŽŶƐĞƐ ĂŵŽŶŐ ƚŚŽƐĞ ƌĞĐĞŝǀŝŶŐ ƐƚƌĞƐƐͲ
ƌĞĚƵĐŝŶŐŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ͘
tŚĞŶ ĨŽĐƵƐŝŶŐ ŽŶ in vitro ŝŵŵƵŶĞͲƌĞůĂƚĞĚ ƐƟŵƵůĂƟŽŶƐ͕ ƐŵĂůů ĞīĞĐƚ ƐŝnjĞƐ ǁĞƌĞ ĨŽƵŶĚ͘
^ƚƵĚŝĞƐ ǁĞƌĞ ŚŝŐŚůLJ ĚŝǀĞƌƐĞ ƌĞŐĂƌĚŝŶŐ ƐŽƵƌĐĞ ŽĨ ŵĂƚĞƌŝĂů ĂŶĚ ƚĞĐŚŶŝĐĂů ĚĞƚĂŝůƐ ŽĨ ƚŚĞ
ƐƟŵƵůĂƟŽŶ͘&ŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕ƐƚƵĚŝĞƐǀĂƌŝĞĚŝŶƚŚĞƚĂƌŐĞƚŽĨƐƟŵƵůĂƟŽŶ;Ğ͘Ő͕͘ƐƟŵƵůĂƟŽŶŽĨ
dͲĐĞůůƐ͕E<ĐĞůůƐͿ͕ƚŚĞƚLJƉĞƐŽĨŽƵƚĐŽŵĞƐ;Ğ͘Ő͕͘ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ͕ĐLJƚŽŬŝŶĞƉƌŽĚƵĐƟŽŶ͕ŬŝůůŝŶŐ
ŵŽŶŽĐLJƚĞƐͿĂŶĚƚŚĞƚLJƉĞƐŽĨĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶƐĂŶĚĚƵƌĂƟŽŶŽĨƐƟŵƵůŝ͘>ŝŬĞǁŝƐĞ͕ĂƐƵďƐĞƚŽĨ
ƐƚƵĚŝĞƐƐƟŵƵůĂƚĞĚǁŚŽůĞďůŽŽĚ͕ŚĞƌĞďLJƉĞƌĨŽƌŵŝŶŐƚĞƐƚƐŝŶĂďŝŽůŽŐŝĐĂůůLJŶŽƌŵĂůďůŽŽĚͲ
ƉůĂƐŵĂĐŽŶƚĞdžƚ͕ǁŚĞƌĞĂƐŽƚŚĞƌƐƐƟŵƵůĂƚĞĚƉĞƌŝƉŚĞƌĂůďůŽŽĚŵŽŶŽŶƵĐůĞĂƌĐĞůůƐ;WDƐͿ͕
ǁŚĞƌĞďLJ ƚĞƐƚƐ ĂƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŝŶ ĂƌƟĮĐŝĂů ďƵīĞƌ ƐŽůƵƟŽŶƐ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ǁŚŽůĞ ďůŽŽĚ
ƐƟŵƵůĂƟŽŶƐĐŽŵƉƌŝƐĞĂƌĂƚŚĞƌĚŝǀĞƌƐĞƌĂŶŐĞŽĨĐĞůůƉŽƉƵůĂƟŽŶƐ;ĨŽƌĞdžĂŵƉůĞŶĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ͕
ĞŽƐŝŶŽƉŚŝů͛Ɛ͕ĞƚĐ͘Ϳ͕ǁŚĞƌĞĂƐƚŚĞĐĞůůƉŽƉƵůĂƟŽŶƐŝŶWDƐĂƌĞŵŽƌĞǁĞůůͲĚĞĮŶĞĚ͕ƌĞƐƵůƟŶŐ
ŝŶĚŝīĞƌĞŶƚĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚƐŽĨƐƟŵƵůĂƟŽŶ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ŝŵƉŽƌƚĂŶƚĚĞƚĂŝůƐǁĞƌĞŽŌĞŶůĂĐŬŝŶŐ
ĨƌŽŵƚŚĞŵĞƚŚŽĚƐƐĞĐƟŽŶ͕ƐƵĐŚĂƐĐŽŶĐĞŶƚƌĂƟŽŶƐƵƐĞĚŽƌǁŚŝĐŚƚLJƉĞŽĨŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐǁĞƌĞ
ƐƟŵƵůĂƚĞĚ͕ǁŚŝůĞƐƵĐŚĂƐƉĞĐƚƐŵĂLJƐƵďƐƚĂŶƟĂůůLJŝŶŇƵĞŶĐĞƚŚĞƌĞƐƵůƚƐ͘&ƵƚƵƌĞƐƚƵĚŝĞƐĂƌĞ
ƚŚĞƌĞĨŽƌĞĞŶĐŽƵƌĂŐĞĚƚŽƌĞƉŽƌƚŵŽƌĞĐĂƌĞĨƵůůLJŽŶƚŚĞŵĞƚŚŽĚŽůŽŐŝĐĂůĚĞƚĂŝůƐ͘dŚŝƐĐŽƵůĚ͕
ĨŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕ďĞĂĐƋƵŝƌĞĚďLJĂƉƉůLJŝŶŐĂƐƚĂŶĚĂƌĚĨŽƌŵĂƚĨŽƌƌĞƉŽƌƟŶŐƚŚĞŵĞƚŚŽĚŽůŽŐLJ͕
ƐƵĐŚ ĂƐ ƚŚĞ DŝŶŝŵƵŵ /ŶĨŽƌŵĂƟŽŶ ďŽƵƚ Ă DŝĐƌŽĂƌƌĂLJ džƉĞƌŝŵĞŶƚ ;D/D Ϳ ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ
;ϮϱϰͿŽƌƚŚĞDŝŶŝŵĂů/ŶĨŽƌŵĂƟŽŶďŽƵƚdĐĞůůƐƐĂLJƐ;D/dͿƐƚĂŶĚĂƌĚ;ϮϱϱͿ͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕
since in vitroƐƟŵƵůĂƟŽŶƐĂƌĞĂƉƉůŝĞĚŽƵƚƐŝĚĞƚŚĞďŽĚLJ͕ƚŚŽƐĞĐŚĂůůĞŶŐĞƐŵĂLJĐŽŵƉƌŝƐĞĂ
ůĞƐƐďŝŽůŽŐŝĐĂůůLJƌĞůĞǀĂŶƚǀĂůŝĚƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟŽŶŽĨƌĞĂůͲůŝĨĞŝŵŵƵŶĞƚŚƌĞĂƚƐĂƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ
in vivo challenges, although in vitro
ŝŵŵƵŶĞͲƌĞůĂƚĞĚƐƟŵƵůĂƟŽŶƐĂƌĞĞĂƐŝĞƌƚŽŝŵƉůĞŵĞŶƚ
ŝŶƚŽƚŚĞƐƚƵĚLJĚĞƐŝŐŶ͘
ͮϵϴ
| Chapter 5
ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶůĞǀĞůŽĨĚĞƚĂŝůƐĐŽŶĐĞƌŶŝŶŐƚŚĞƐƉĞĐŝĮĐĂƟŽŶŽĨƐĞůĨͲƉƌĂĐƟĐĞĨƌĞƋƵĞŶĐLJͿ͕ƚŚĞƐĞ
ĮŶĚŝŶŐƐƉŽƐƐŝďůLJƉŽŝŶƚƚŽƚŚĞŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞŽĨĞŶŐĂŐŝŶŐƉĂƌƟĐŝƉĂŶƚƐǁŝƚŚĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐŽĨƚŚĞ
ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŝƚŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚƚŽŶŽƚĞƚŚĂƚƚŚĞƐƚƵĚŝĞƐŝŶĐůƵĚĞĚŝŶ
ƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐLJƐƚĞŵĂƟĐƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐǀĂƌŝĞĚǁŝĚĞůLJŝŶƚŚĞǁĂLJĞŶŐĂŐĞŵĞŶƚĂŶĚ
ƚŚĞĂĐƚƵĂůĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨƚŚĞƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶǁĂƐĞǀĂůƵĂƚĞĚ͘
/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕ĂƐƵďƐƚĂŶƟĂůŶƵŵďĞƌŽĨƐƚƵĚŝĞƐĚŝĚŶŽƚƌĞƉŽƌƚŽŶǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ
ǁĂƐĂĐƚƵĂůůLJĞīĞĐƟǀĞŝŶƌĞĚƵĐŝŶŐƐƚƌĞƐƐ͕ŵĂŬŝŶŐŝƚŚĂƌĚƚŽƚĂŬĞƚŚŝƐĨĂĐƚŽƌŝŶƚŽĂĐĐŽƵŶƚŝŶ
ŽƵƌĂŶĂůLJƐĞƐ͘&ŽƌƚŚĞƐĂŵĞƌĞĂƐŽŶ͕ŝƚǁĂƐŶŽƚƉŽƐƐŝďůĞƚŽĐŽŶƚƌŽůĨŽƌĐŽŶĨŽƵŶĚŝŶŐĨĂĐƚŽƌƐ͕
ŝŶĐůƵĚŝŶŐ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž͕ ƌĞĐĞŶƚ ŝůůŶĞƐƐ͕ ĨĞŵĂůĞ ŵĞŶƐƚƌƵĂƟŽŶ ĐLJĐůĞ͕ ĂŶĚ ƐŽ ŽŶ͘ Ɛ
ĨĂŝůƵƌĞƐƚŽŝŵƉƌŽǀĞŝŵŵƵŶŝƚLJĐĂŶďĞĚƵĞƚŽƚŚĞĨĂĐƚƚŚĂƚƚŚĞƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂů
ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ ǁĞƌĞ ĂĐƚƵĂůůLJ ŶŽƚ ĞīĞĐƟǀĞ ŝŶ ƌĞĚƵĐŝŶŐ ƐƚƌĞƐƐ͕ ĨƵƚƵƌĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ƐŚŽƵůĚ ĂůƐŽ
ĐĂƌĞĨƵůůLJ ĞǀĂůƵĂƚĞ ƚŽ ǁŚĂƚ ĞdžƚĞŶƚ ƉĂƌƟĐŝƉĂŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞŶŐĂŐĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐ
ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂů ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ͕ ĂŶĚ ǁŚĞƚŚĞƌ ƚŚĞƐĞ ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ ǁĞƌĞ ĞīĞĐƟǀĞ ŝŶ ƌĞĚƵĐŝŶŐ
ƐƚƌĞƐƐ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƟŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ ĮŶĚŝŶŐƐ ǁĞƌĞ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞ ĂƐƐƵŵƉƟŽŶ ƚŚĂƚ ŚŝŐŚĞƌ
ůĞǀĞůƐŽĨŝŵŵƵŶĞĂĐƟǀĂƟŽŶǁĞƌĞĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĂŵŽƌĞŽƉƟŵŝnjĞĚŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞ͘
,ŽǁĞǀĞƌ͕ĞŶŚĂŶĐĞĚŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐĂƌĞŶŽƚŶĞĐĞƐƐĂƌLJďĞŶĞĮĐŝĂů͕Ğ͘Ő͕͘ŝŶƚŚĞĐĂƐĞŽĨ
ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂŶĚĂƵƚŽŝŵŵƵŶĞĚŝƐŽƌĚĞƌƐ;ϮϱϳͿ͘/ŶĐĞƌƚĂŝŶĐĂƐĞƐ͕ŽƉƟŵŝnjĂƟŽŶŝƐŶŽƚďĂƐĞĚ
ŽŶůĂƌŐĞƌŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐ͕ďƵƚŽŶŶŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶŽĨŝŵŵƵŶĞŽƵƚĐŽŵĞƐ͘&ƵƚƵƌĞƐƚƵĚŝĞƐ
ƐŚŽƵůĚ ƚŚĞƌĞĨŽƌĞ ƚĂŬĞ ƚŚĞ ŚĞĂůƚŚ ĐŽŶƐĞƋƵĞŶĐĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŵŵƵŶĞ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ŝŶƚŽ ĂĐĐŽƵŶƚ
ǁŚĞŶĞǀĂůƵĂƟŶŐƚŚĞĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨĂƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶŽŶŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶ͘
EŽƚĞƚŚĂƚĂƐƚŚĞĂŝŵŽĨĂƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂůŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶŝƐƚŽŽƉƟŵŝnjĞŚĞĂůƚŚ
ŽƵƚĐŽŵĞƐ ďLJ ƐƚƌĞƐƐ ƌĞĚƵĐƟŽŶ͕ ŝƚ ǁŽƵůĚ ďĞ ŵŽƐƚ ƌĞůĞǀĂŶƚ ƚŽ ƌĞĐƌƵŝƚ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐ ƚŚĂƚ
ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĐŚƌŽŶŝĐƐƚƌĞƐƐǁŝƚŚĂƐƵďƐƚĂŶƟĂůŝŵƉĂĐƚŽŶŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶƚŽĞǀĂůƵĂƚĞƚŚĞ
ĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐ ŽĨ ƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐ ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂů ŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐ ;ϭϲϵͿ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƟŽŶ͕ ĨƵƚƵƌĞ
ƐƚƵĚŝĞƐƐŚŽƵůĚĨŽĐƵƐŽŶƵŶƌĂǀĞůŝŶŐƚŚĞĞīĞĐƟǀĞŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐŝŶŽƉƟŵŝnjŝŶŐ
ŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐďLJĞǀĂůƵĂƟŶŐƚŚĞĞīĞĐƟǀĞŶĞƐƐŽĨŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶĐŽŵƉŽŶĞŶƚƐƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ͕
ďƵƚĂůƐŽŝŶĐŽŵďŝŶĂƟŽŶǁŝƚŚĞĂĐŚŽƚŚĞƌ͘
/Ŷ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ ƐLJƐƚĞŵĂƟĐ ƌĞǀŝĞǁ ĂŶĚ ŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ĞǀŝĚĞŶĐĞ ĨŽƌ
ƚŚĞĞīĞĐƚƐŽĨƐƚƌĞƐƐͲƌĞĚƵĐŝŶŐŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶƐŝŶŽƉƟŵŝnjŝŶŐŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶǁŚĞŶŝŵŵƵŶĞ
ŽƵƚĐŽŵĞƐǁĞƌĞĞǀĂůƵĂƚĞĚďLJƵƟůŝnjŝŶŐƚĞƐƚƐƚŚĂƚĂƉƉůLJĐŚĂůůĞŶŐĞƐƚŽƚŚĞŝŵŵƵŶĞƐLJƐƚĞŵ͘
tŚŝůĞĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚĞǀŝĚĞŶĐĞĐĂŵĞĨƌŽŵƐƚƵĚŝĞƐƚŚĂƚĞǀĂůƵĂƚĞĚŝŵŵƵŶĞĨƵŶĐƟŽŶƚŚƌŽƵŐŚĂŶ
in vivo
ŝŵŵƵŶĞͲƌĞůĂƚĞĚĐŚĂůůĞŶŐĞ͕ƐƉĞĐŝĮĐĂůůLJƐƚƵĚŝĞƐŝŶĐŽƌƉŽƌĂƟŶŐƐŬŝŶƚĞƐƚƐĂŶĚƐƚƵĚŝĞƐ
99 |
5
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ĐŬŶŽǁůĞĚŐĞŵĞŶƚƐ
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| Chapter 5
^ƚƵĚLJ ^ĂŵƉůĞ ^ĂŵƉůĞƐŝnj Ğ;EͿ ĂŶĚĂŐ Ğ;D͕^Ϳ /Ŷ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶƚLJƉĞ >ĞŶŐ ƚŚ /Ŷ ƚĞŶƐŝƚLJ t ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞ ĂĐŚĂƌŝĂĞ͕Ğ ƚĂů͘;ϭϵϵϬͿ͘ ,ĞĂůƚŚ LJƐƵďũĞĐƚƐ ;'ĞŶĚĞƌŶŽƚƐƉĞĐŝĮĞĚͿ N сϭϰ ŐĞŶŽƚƐƉĞĐŝĮĞĚ Str ess manag emen t ;ŽŶ ƚƌ Žůс KͿ 10 da y s Appoin tmen ts: 1 individual session ŽĨϰϱŵŝŶĂŶĚϭŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐĞƐƐŝŽŶ ŽĨϲϬŵŝŶ ^ƚƌƵĐƚƵƌ ĞĚƐĞƐƐŝŽŶƐ͖ ǁ ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞŶŽƚ ĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĞĚ ĂĐŚĂƌŝĂĞ͕Ğ ƚĂů͘;ϭϵϵϰͿ͘ Study 1: ,ĞĂůƚŚ LJƐƵďũĞĐƚƐ ;DĂůĞ͗ϯϬй͖& ĞŵĂůĞ͗ ϳϬйͿ Study 2: ,ĞĂůƚŚ LJƐƵďũĞĐƚƐ ;DĂůĞ͗ϯϬй͖& ĞŵĂůĞ͗ ϳϬйͿ Study 1: NсϯϬ MĂŐ ĞсϯϬ͘ϱ͕ SD сϴ͘ϵ Study 2: NсϯϬ MĂŐ ĞсϮϳ͘ϳ͕ SD сϲ͘Ϯ Study 1: Str ess manag emen t ;ŽŶ ƚƌ Žůс KͿ Z ĞůĂ džĂ ƟŽŶ ;ŽŶ ƚƌ Žůс KͿ Study 2: Str ess manag emen t ;ŽŶ ƚƌ Žůс KͿ Z ĞůĂ džĂ ƟŽŶ ;ŽŶ ƚƌ Žůс KͿ Study 1: ϯǁ ĞĞŬ Ɛ ϯǁ ĞĞŬ Ɛ Study 2: ϯǁ ĞĞŬ Ɛ ϯǁ ĞĞŬ Ɛ Study 1: ƉƉŽŝŶ ƚŵĞŶ ƚƐ͗ǁ ĞĞŬůLJŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƐĞƐƐŝŽŶƐŽĨϭŚƌ ^ĞůĨ ͲƉƌ ĂĐƟĐĞ͗ϱƟŵĞƐĂǁ ĞĞŬ ƚŚƌ ŽƵŐŚĂŶĂƵĚŝŽĐ ĂƐƐĞ Ʃ Ğƚ ĂƉĞ ƉƉŽŝŶ ƚŵĞŶ ƚƐ͗ǁ ĞĞŬůLJŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƐĞƐƐŝŽŶƐŽĨϭŚƌ ^ĞůĨ ͲƉƌ ĂĐƟĐĞ͗ϱƟŵĞƐĂǁ ĞĞŬ ƚŚƌ ŽƵŐŚĂŶĂƵĚŝŽĐ ĂƐƐĞ Ʃ Ğƚ ĂƉĞ Study 2: ƉƉŽŝŶ ƚŵĞŶ ƚƐ͗ǁ ĞĞŬůLJŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƐĞƐƐŝŽŶƐŽĨϭŚƌ ^ĞůĨ ͲƉƌ ĂĐƟĐĞ͗ϱƟŵĞƐĂǁ ĞĞŬ ƚŚƌ ŽƵŐŚĂŶĂƵĚŝŽĐ ĂƐƐĞ Ʃ Ğƚ ĂƉĞ ƉƉŽŝŶ ƚŵĞŶ ƚƐ͗ǁ ĞĞŬůLJŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƐĞƐƐŝŽŶƐŽĨϭŚƌ ^ĞůĨ ͲƉƌ ĂĐƟĐĞ͗ϱƟŵĞƐĂǁ ĞĞŬ ƚŚƌ ŽƵŐŚĂŶĂƵĚŝŽĐ ĂƐƐĞ Ʃ Ğƚ ĂƉĞ Study 1: ^ƚƌƵĐƚƵƌ ĞĚƐĞƐƐŝŽŶƐ͖ ǁ ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞŶŽƚ ĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĞĚ ^ƚƌƵĐƚƵƌ ĞĚƐĞƐƐŝŽŶƐ͖ ǁ ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞŶŽƚ ĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĞĚ Study 2: ^ƚƌƵĐƚƵƌ ĞĚƐĞƐƐŝŽŶƐ͖ ǁ ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞŶŽƚ ĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĞĚ ^ƚƌƵĐƚƵƌ ĞĚƐĞƐƐŝŽŶƐ͖ ǁ ĂLJŽĨŐƵŝĚĂŶĐĞŶŽƚ ĨƵƌƚŚĞƌƐƉĞĐŝĮĞĚ ĂƵƚƌ Ă͕Ğ ƚĂů͘;ϮϬϬϴͿ͘ WĂ ƟĞŶ ƚƐǁŝƚŚZ ;DĂůĞ͗ϯϭ͘ϵй͖& ĞŵĂůĞ͗ ϲϴ͘ϭйͿ N сϭϰϰ MĂŐ Ğсϱϰ͘Ϯ͕ SD сϭϯ͘ϲ DŝŶĚĨƵůŶĞƐƐͬŵĞĚŝƚ ĂƟŽŶ ;ŽŶ ƚƌ ŽůсŐ ĞŶĞƌ ĂůĞĚƵĐ ĂƟŽŶconcerning RA and other ŚĞĂůƚŚͲƌ
ĞůĂ ƚĞĚƚ ŽƉŝĐƐͿ DƵůƟĐ ŽŵƉŽŶĞŶ ƚĐ ŽŐŶŝƟǀ Ğ ďĞŚĂ ǀŝŽƌ ĂůŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ ;ŽŶ ƚƌ ŽůсŐ ĞŶĞƌ ĂůĞĚƵĐ ĂƟŽŶ
concerning RA and other ŚĞĂůƚŚͲƌ
ϭϮϱͮ
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ŚĂůůĞŶŐ ĞƐ dŝŵŝŶŐƐƉĞĐŝĮĐ ĂƟŽŶƐ KƚŚĞƌŝŵŵƵŶĞ ĂƐƐĂ LJƐ ī ĞĐƚƐ ^ƚƵĚLJ /ŶǀŝǀŽ /ŶǀŝƚƌŽ ƐƟŵƵůƵƐ Æ ƚ Ăƌ ŐĞ ƚ W ƐLJ ĐŚŽͲ ƉŚ LJƐŝŽůŽŐŝĐ Ăů DĞĂƐƵƌŝŶŐƟŵĞƉŽŝŶ ƚƐ KƵƚ ĐŽŵĞ ƉĂƌ ĂŵĞ ƚĞ ƌƐ Wƌ ĞƐĞŶ ƚ ď ƐĞŶ ƚ ^ƚ ĞƚůĞƌ ͕Ğ ƚĂů͘ ;ϮϬϬϲͿ͘ /Ŷ ŇƵĞŶnj Ăǀ ĂĐĐŝŶĞ Æ ĂŶ ƟďŽĚLJ response t o v accine --Ğ ĨŽ ƌĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕ϭĂŶĚϯ ŵŽŶ ƚŚƐĂ Ō Ğƌǀ ĂĐĐŝŶĂ ƟŽŶ -љŶ ƟďŽĚLJƌ ĞƐƉŽŶƐĞƚ Ž ǀĂĐĐŝŶĞΎ s ĞĚŚĂƌ Ă͕Ğ ƚĂů͘ ;ϮϬϬϯͿ͘ /Ŷ ŇƵĞŶnj Ăǀ ĂĐĐŝŶĞ Æ R esponse t o v accine -Ğ ĨŽ ƌĞǀ ĂĐĐŝŶĂ ƟŽŶ͕Ă Ō Ğƌ ǀĂĐĐŝŶĂ ƟŽŶ -јůŝŶŝĐ ĂůůLJĂƉƉƌ ŽƉƌŝĂ ƚĞ response t o ǀĂĐĐŝŶĂ ƟŽŶΎΎ t ĞŝŶŵĂŶ͕Ğ ƚĂů͘ ;ϮϬϬϴͿ͘ ^ŬŝŶďŝŽƉƐ LJĂ ƚƚŚĞŝŶŶĞƌĂƐƉĞĐƚŽĨ the upper non- dominan
t arm Æ ǁ ŽƵŶĚĚŝĂŵĞƚ Ğƌ --ϳ͕ϭϰ͕ĂŶĚϮϭĚĂ LJƐĂ Ō ĞƌƐŬŝŶ ďŝŽƉƐ LJ -ϭϰĂŶĚϮϭĚĂ LJƐĂ Ō Ğƌ ƐŬŝŶďŝŽƉƐ LJ͗љt ŽƵŶĚ ĚŝĂŵĞ ƚĞƌΎ ϳĚĂ LJƐĂ Ō ĞƌƐŬŝŶďŝŽƉƐ LJ͗ ǁ ŽƵŶĚĚŝĂŵĞƚ Ğƌ Whit ehouse, e t Ăů͘;ϭϵϵϲͿ͘ -/ŶWD͗ Con A Æ LPR W, Æ LPR WtD Æ LPR <ϱϲϮ Æ E< dž ĂŵƐ;ĂĐƵƚ Ğ Ɛƚ ƌĞƐƐͿ Ğ ĨŽ ƌĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕Ă Ō Ğƌ ŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕ϯǁ ĞĞŬ Ɛ ĂŌ ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ;ĚƵƌŝŶŐ ĮŶĂůĞ džĂŵƐͿ͕ϲǁ ĞĞŬ ƐĂ Ō Ğƌ ŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ;ϯǁ ĞĞŬ ƐĂ Ō Ğƌ Ğdž ĂŵƐͿ ĐƟǀ Ăƚ ĞĚd ͲĐĞůůƐ͕ ͲůLJŵƉŚŽĐLJ ƚĞ ĐŽƵŶ ƚƐ͕ǁŚŝƚ ĞďůŽŽĚ cells, gr anulocy tes, E<ĐĞůůĐ ŽƵŶ ƚ Ō ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͗љ ĐƟǀ Ăƚ ĞĚdʹĐĞůůƐΎΎ Kǀ Ğƌ Ăůů͗ͲůLJŵƉŚŽĐLJ ƚĞ ĐŽƵŶ ƚƐ͕ǁŚŝƚ ĞďůŽŽĚ cells, gr anulocy tes, ϱϲ͕>WZƚ ŽŽŶͬ W,ͬWtD͕E< ͘ ƚĨ ŽůůŽǁ ͲƵƉ͗ĂĐƟǀ Ăƚ ĞĚ T-cells Wit ek -Janusek, e t Ăů͘;ϮϬϬϴͿ͘ -/ŶWD͗ W,ͬWD Æ /&EͲɶ͕/>Ͳϰ͕/>Ͳϲ ƉƌŽĚƵĐƟŽŶ <ϱϲϮ Æ E< -Ğ ĨŽ ƌĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕ϭ ŵŽŶ ƚŚĂ Ō ĞƌƚŚĞƐ ƚĂƌƚŽĨ ƚŚĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕Ă Ō Ğƌ ŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͕ϭŵŽŶ ƚŚĂ Ō Ğƌ ŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ ϯ͕ϭϲ͕ϭϵ͕ ϱϲ͕ϰ͕ϴ͕ ϭϲͬϱϲ Kǀ Ğƌ Ăůů͗јE< Ύ͕ј /&EͲɶƉƌ ŽĚƵĐƟŽŶΎ͕љ />ͲϰƉƌ ŽĚƵĐƟŽŶΎ͕љ/>Ͳϲ Ɖƌ ŽĚƵĐƟŽŶΎ Ō ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶĂŶĚϭ ŵŽŶ ƚŚĂ Ō ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͗ љ/>ͲϭϬƉƌ ŽĚƵĐƟŽŶΎ͘ Kǀ Ğƌ Ăůů͗ϯ͕ϭϲ͕ ϭϵ͕ϱϲ͕ϰ͕ϴ͕ ϭϲͬϱϲ ϭŵŽŶ ƚŚĂ Ō ĞƌƐ ƚĂƌƚŽĨ ƚŚĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ͗/>ͲϭϬ Ɖƌ ŽĚƵĐƟŽŶ tŝƩ;ϮϬϬϯͿ͘ ,ŝƐ ƚĂŵŝŶĞ Ɖƌ Žǀ ŽĐ ĂƟŽŶ͕ƐŬŝŶ ƉƌŝĐŬƚ ĞƐ ƟŶŐ Æ ǁŚĞĂůĂƌ ĞĂ --Ğ ĨŽ ƌĞŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ;ďĞ ĨŽ ƌĞ Ɛƚ ĂƌƚŽĨďŝƌ ĐŚƉŽůůĞŶƐĞĂƐŽŶͿ͕ ĂŌ ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ;Ă ƚƐ ƚĂƌƚ ŽĨďŝƌ ĐŚƉŽůůĞŶƐĞĂƐŽŶͿ͕ϭϰ ǁ ĞĞŬ ƐĂ Ō ĞƌŝŶ ƚĞ ƌǀ ĞŶ ƟŽŶ;Ă ƚ ĞŶĚŽĨďŝƌ ĐŚƉŽůůĞŶƐĞĂƐŽŶͿ -Kǀ Ğƌ Ăůů͗љtŚĞĂůĂƌ ĞĂΎ ĂĐŚĂƌŝĂĞ͕Ğ ƚĂů͘ ;ϭϵϴϵͿ͘
Skin prick in the upper dermal lay
