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(2)

OF REGIONAL AND DISTANT METASTASES IN COLORECTAL CANCER

Ragna van der Linden

(3)
(4)

Ragna Leandra Amber van der Linden

(5)

ĞƐŝŐŶďLJƌĞŐũĞ:ĂƐƉĞƌƐ͕WƌŽĞĨƐĐŚƌŝŌKŶƚǁĞƌƉ͘Ŷů WƌŝŶƚĞĚďLJ Ipskamp drukkers

&ŝŶĂŶĐŝĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ĨŽƌ ƉƌŝŶƟŶŐ ĂŶĚ ĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ ŽĨ ƚŚŝƐ ƚŚĞƐŝƐ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ďLJ ^LJƐŵĞdž EĞĚĞƌůĂŶĚ ͘s͕͘ WĂƚŚŽůŽŐŝĞ ͘s͘ ǀĂŶ ĚĞƌ >ŝŶĚĞŶ͕ tĞƚĞŶƐĐŚĂƉƐďƵƌĞĂƵ ĞŶ ĚĞ ŵĂĂƚƐĐŚĂƉ

ĐŚŝƌƵƌŐŝĞǀĂŶŚĞƚ:ĞƌŽĞŶŽƐĐŚŝĞŬĞŶŚƵŝƐ͘dŚĞŝƌƐƵƉƉŽƌƚŝƐŐƌĂƚĞĨƵůůLJĂĐŬŶŽǁůĞĚŐĞĚ͘

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(6)

WƌŽĞĨƐĐŚƌŝŌ

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ƚĞŵƐƚĞƌĚĂŵ

(7)

WƌŽĨ͘Ěƌ͘/͘͘EĂŐƚĞŐĂĂů

Copromotor:

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Manuscriptcommissie:

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&ĂĐƵůƚĞŝƚĚĞƌ'ĞŶĞĞƐŬƵŶĚĞ

(8)

PART 1. ,ŝƐƚŽůŽŐŝĐĂůĂŶĚŵŽůĞĐƵůĂƌƉƌŽŐŶŽƐƟĐĨĂĐƚŽƌƐŝŶƐƚĂŐĞ/Ͳ//ĐŽůŽƌĞĐƚĂů

ĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐ

CHAPTER 2 dŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐǀĂůƵĞŽĨKŶĞͲ^ƚĞƉEƵĐůĞŝĐĐŝĚŵƉůŝĮĐĂƟŽŶ

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CHAPTER 3 dŚĞƉƌŽŐŶŽƐƟĐǀĂůƵĞŽĨKŶĞͲ^ƚĞƉEƵĐůĞŝĐĐŝĚŵƉůŝĮĐĂƟŽŶ

;K^EͿĂŶĚ/ŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ;/,ͿŝŶĞdžǀŝǀŽƐĞŶƟŶĞů ůLJŵƉŚŶŽĚĞƐŝŶƐƚĂŐĞ/Θ//ĐŽůŽŶŝĐĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐʹ

ŵƵůƟĐĞŶƚƌĞĐŽŚŽƌƚƐƚƵĚLJ

CHAPTER 4  WƌŽŐŶŽƐƟĐŝŵƉůŝĐĂƟŽŶƐŽĨŽĐĐƵůƚŶŽĚĂůƚƵŵŽƵƌĐĞůůƐŝŶƐƚĂŐĞ/

ĂŶĚ//ĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌ

CHAPTER 5 EŽĚĞŶĞŐĂƟǀĞĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐ͖ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚŽĨŚŝŐŚͲ risk features on recurrence

PART 2. ZĂƌĞŵĞƚĂƐƚĂƟĐĂƉƉĞĂƌĂŶĐĞƐŝŶĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐ

CHAPTER 6  ŽůŽƌĞĐƚĂůŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐƚŽƚŚĞŐĂůůďůĂĚĚĞƌŵŝŵŝĐŬŝŶŐĂƉƌŝŵĂƌLJ ŐĂůůďůĂĚĚĞƌŵĂůŝŐŶĂŶĐLJ͗ŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůĂŶĚŵŽůĞĐƵůĂƌ

ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ

CHAPTER 7 DƵůƟͲĨŽĐĂůĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌʹĚŽŝŶƚƌĂůƵŵŝŶĂůŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐŽĐĐƵƌ͍

CHAPTER 8 'ĞŶĞƌĂůĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶĂŶĚƐƵŵŵĂƌLJ

APPENDICES EĞĚĞƌůĂŶĚƐĞƐĂŵĞŶǀĂƫŶŐ;ƵƚĐŚƐƵŵŵĂƌLJͿ

   ĂŶŬǁŽŽƌĚ;ǁŽƌĚŽĨŐƌĂƟƚƵĚĞͿ

   ďŽƵƚƚŚĞĂƵƚŚŽƌ

21

23

39

53

69

87 89

121

159

171

177

181

(9)
(10)

CHAPTER 1

General introduction, aim and outline of the thesis

(11)
(12)

1 GENERAL INTRODUCTION

ŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ;ZͿŝƐƚŚĞƚŚŝƌĚŵŽƐƚĐŽŵŵŽŶĐĂŶĐĞƌǁŽƌůĚǁŝĚĞǁŝƚŚŶĞĂƌůLJϭ͘ϰŵŝůůŝŽŶ ŶĞǁůLJĚŝĂŐŶŽƐĞĚƉĂƚŝĞŶƚƐĞĂĐŚLJĞĂƌĂŶĚŝƐĂĐĐŽƵŶƚĂďůĞĨŽƌϴйŽĨĂůůĐĂŶĐĞƌƌĞůĂƚĞĚĚĞĂƚŚƐ΀ϭ΁͘

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EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͕ Z ŝƐ ƚŚĞ ƚŚŝƌĚ ŵŽƐƚ ĐŽŵŵŽŶ ĐĂŶĐĞƌ ĂŵŽŶŐ ŵĞŶ ĂŶĚ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ Ă ƚŽƚĂů ŝŶĐŝĚĞŶĐĞŽĨϭϰ͕ϬϬϬŝŶϮϬϭϴ΀ϯ΁͘DŽƌĞƚŚĂŶŚĂůĨŽĨƚŚĞZĐĂƐĞƐĂƌĞďĞůŝĞǀĞĚƚŽďĞĐĂƵƐĞĚďLJ ĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚĂůĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚůŝĨĞƐƚLJůĞ΀ϰ΁͘ZŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĨŽƌĚĞǀĞůŽƉŝŶŐZĂƌĞĞdžĐĞƐƐŝǀĞĂůĐŽŚŽů ĐŽŶƐƵŵƉƚŝŽŶ͕ǁŝƚŚĂϲϬйŚŝŐŚĞƌƌŝƐŬĨŽƌŚĞĂǀLJĚƌŝŶŬĞƌƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽŶŽŶͲŽƌůŝŐŚƚĚƌŝŶŬĞƌƐ͕

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ŝŶƚƌŽĚƵĐƚŝŽŶŽĨƐĐƌĞĞŶŝŶŐƉƌŽŐƌĂŵƐ΀ϭ͕ϲ͕ϳ΁͘DƵůƚŝƉůĞƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚĐŽŶƚƌŽůƚƌĂŝůƐŚĂǀĞƐŚŽǁŶƚŚĞ ĞīĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐŽĨZƐĐƌĞĞŶŝŶŐ΀ϲͲϭϭ΁͘ĞƐƉŝƚĞǁĞůůͲĚĞǀĞůŽƉĞĚƐĐƌĞĞŶŝŶŐŐƵŝĚĞůŝŶĞƐĨŽƌZ͕

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/ŶƚŚĞĞĂƌůLJƉŚĂƐĞŽĨƚŚĞƉŽƉƵůĂƚŝŽŶƐĐƌĞĞŶŝŶŐƉƌŽŐƌĂŵ͕ĂƐŚĂƌƉŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨ

ĚĞƚĞĐƚĞĚĐĂŶĐĞƌƐǁĂƐŶŽƚŝĐĞĚ΀ϭϯ΁͘

dŚĞƉƌŽŐŶŽƐŝƐŽĨƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚZŝƐĚŝƌĞĐƚůLJƌĞůĂƚĞĚƚŽƚŚĞƐƚĂŐĞŽĨƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞĂƚƚŚĞƚŝŵĞ

ŽĨ ĚŝĂŐŶŽƐŝƐ͘ ^ƚĂŐŝŶŐ ŝƐ ďĞŝŶŐ ĚŽŶĞ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƚƵŵŽƌ͕ ŶŽĚĞ ĂŶĚ ŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ ;dEDͿ ĐůĂƐƐŝĮĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞŵĞƌŝĐĂŶ:ŽŝŶƚŽŵŵŝƚƚĞĞŽŶĂŶĐĞƌ;:Ϳ ΀ϭϰ΁͘/ŶƚŚŝƐĐůĂƐƐŝĮĐĂƚŝŽŶ ƚŚƌĞĞĂŶĂƚŽŵŝĐĂůĂƐƉĞĐƚƐĂƌĞƵƐĞĚ͗ƚŚĞĞdžƚĞŶƚŽĨƚŚĞƚƵŵŽƌĂƚƚŚĞƉƌŝŵĂƌLJƐŝƚĞ;dϭͲϰͿ͕ƚŚĞ

ƉƌĞƐĞŶĐĞŽƌĂďƐĞŶĐĞŽĨƚƵŵŽƌŝŶƌĞŐŝŽŶĂůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐ;EϬͲϯͿĂŶĚƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽƌĂďƐĞŶĐĞ

ŽĨĚŝƐƚĂŶƚŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ;DϬͲϭͿ΀ϭϰ͕ϭϱ΁͘WĂƚŝĞŶƚƐĂƌĞĐůĂƐƐŝĮĞĚǁŝƚŚƐƚĂŐĞ/Žƌ//ĚŝƐĞĂƐĞǁŚĞŶ ƚŚĞ ƚƵŵŽƌ ŝƐ ĐŽŶĮŶĞĚ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ƐŝƚĞ ĂŶĚ ŶŽĚĂů Žƌ ĚŝƐƚĂŶƚ ŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ ĂƌĞ ĂďƐĞŶƚ͘

WĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚƌĞŐŝŽŶĂůůLJŵƉŚŶŽĚĞŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐĂƌĞĐůĂƐƐŝĮĞĚĂƐƐƚĂŐĞ///ĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚƉĂƚŝĞŶƚƐ

ǁŝƚŚĚŝƐƚĂŶĐĞŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐĂƐƐƚĂŐĞ/s͘>LJŵƉŚŶŽĚĞŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐŝƐŽŶĞŽĨƚŚĞŵŽƐƚŝŵƉŽƌƚĂŶƚ

ƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚŝƐĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĂǁŽƌƐĞƐƵƌǀŝǀĂůƌĂƚĞ͘tŚĞŶĚŝĂŐŶŽƐĞĚĂƐĞĂƌůLJĂƐ

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ϳϴйĂŶĚϭϭйͲϭϰйŝŶƐƚĂŐĞ/sĐŽůŽƌĞĐƚĂůƉĂƚŝĞŶƚƐ΀ϯ͕ϭϲ΁͘/ŶŽƌĚĞƌƚŽĂĐŚŝĞǀĞƚŚĞďĞƐƚƐƵƌǀŝǀĂů

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(13)

ŽŶĐŽůŽŐŝĐĂůĐĂƌĞ͖ƉŽƐƚŽƉĞƌĂƚŝǀĞĂĚũƵǀĂŶƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝƐƵŶŝǀĞƌƐĂůůLJƌĞĐŽŵŵĞŶĚĞĚĨŽƌƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚƐƚĂŐĞ///ĚŝƐĞĂƐĞ΀ϭϳ͕ϭϴ΁͘

EĞǀĞƌƚŚĞůĞƐƐ͕ZƐƵƌǀŝǀĂůŽƵƚĐŽŵĞŝƐŶŽƚĂůǁĂLJƐƉƌĞĚŝĐƚĂďůĞďLJĐŽŶǀĞŶƚŝŽŶĂůdEDƐƚĂŐŝŶŐ ƐŝŶĐĞƚŚĞĮǀĞͲLJĞĂƌĐĂŶĐĞƌƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞƌĂƚĞŝŶƐƚĂŐĞ//ƉĂƚŝĞŶƚƐŝƐƐƚŝůůĂƐŚŝŐŚĂƐϭϱͲϮϬй΀ϭϵ͕ϮϬ΁͘

dŚĞĚĞĐŝƐŝŽŶƚŽƉƌŽǀŝĚĞĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJĂŌĞƌƐƵƌŐŝĐĂůƌĞƐĞĐƚŝŽŶŝŶƐƚĂŐĞ//ĚŝƐĞĂƐĞŝƐŵŽƐƚůLJ ŵĂĚĞŽŶĂŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůďĂƐŝƐĂŶĚĐĂŶďĞĐŚĂůůĞŶŐŝŶŐ͘dŽĂŝĚŝŶƚŚŝƐĐůŝŶŝĐĂůĚĞĐŝƐŝŽŶͲŵĂŬŝŶŐ

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HISTOPATHOLOGICAL AND MOLECULAR PROGNOSTIC FACTORS IN STAGE /ͳ//ZWd/Ed^

New staging techniques

KŶĞ ŽĨ ƚŚĞ ĞdžƉůĂŶĂƚŝŽŶƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƌĞůĂƚŝǀĞ ŚŝŐŚ ƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞ ƌĂƚĞ ŝŶ ŶŽĚĞ ŶĞŐĂƚŝǀĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ

ŵŝŐŚƚ ďĞ ƚŚĞ ƵŶĚĞƌƐƚĂŐŝŶŐ ŽĨ ƚŚĞ ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞ ƐƚĂƚƵƐ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐ ŵŝŐŚƚŐŝǀĞĂŵŽƌĞĂĐĐƵƌĂƚĞƉŝĐƚƵƌĞŽĨƚŚĞŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐďƵƌĚĞŶŝŶůLJŵƉŚŶŽĚĞƐƚŚĂŶƚƌĂĚŝƚŝŽŶĂů ŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶƐ͘/ŶŽƌĚĞƌƚŽŝŵƉƌŽǀĞƚŚĞĚĞƚĞĐƚŝŽŶŽĨůLJŵƉŚŶŽĚĞŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐǀĂƌŝŽƵƐ

ŶĞǁƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐŚĂǀĞďĞĞŶŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞĚƐƵĐŚĂƐƐĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞŵĂƉƉŝŶŐ;^>EDͿ͕ŽŶĞ

ƐƚĞƉŶƵĐůĞŝĐĂĐŝĚĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;K^EͿĂŶĚƵůƚƌĂͲƐƚĂŐŝŶŐǁŝƚŚƚŚĞƵƐĞŽĨŵƵůƚŝůĞǀĞůƐĞĐƚŝŽŶŝŶŐ

ĂŶĚĂĚĚŝƚŝŽŶĂůŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐ΀ϮϵͲϯϲ΁͘^ĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐ;^>EƐͿĂƌĞƚŚĞ

ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞƐ ƚŚĂƚ ŚĂǀĞ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ƚŽ ŚĂƌďŽƵƌ ŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞŝƌ ůŽĐĂƚŝŽŶ

(14)

1 ĐůŽƐĞƐƚƚŽƚŚĞƚƵŵŽƌ΀Ϯϵ΁͘dŚĞƐĞ^>EƐĐĂŶďĞŝĚĞŶƚŝĮĞĚŝŶǀŝǀŽŽƌĞdžǀŝǀŽǁŝƚŚƚŚĞĂŝĚŽĨ^>ED

ƉƌŽĐĞĚƵƌĞďLJƵƐŝŶŐWĂƚĞŶƚďůƵĞŽƌ/ŶĚŽĐLJĂŶŝŶĞŐƌĞĞŶ΀Ϯϵ͕ϯϬ΁͘/ŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐ

ŝƐĂƚĞĐŚŶŝƋƵĞƚŚĂƚƵƐĞƐĂŬĞƌĂƚŝŶƉĂŶƐƚĂŝŶŝŶŐĂƚϰůĞǀĞůƐĨŽƌĂŵŽƌĞĚĞƚĂŝůĞĚĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ

ŽĨƚŚĞůLJŵƉŚŶŽĚĞ΀ϯϭ͕ϯϮ΁͘K^EŝƐĂƚĞĐŚŶŝƋƵĞƚŚĂƚƵƐĞƐƚŚĞƌĞǀĞƌƐĞͲƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶůŽŽƉͲ ŵĞĚŝĂƚĞĚŝƐŽƚŚĞƌŵĂůĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;ZdͲ>DWͿŵĞƚŚŽĚĨŽƌŵZEĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ΀ϯϳͲϯϴ΁͘dŚŝƐ

ƚĞĐŚŶŝƋƵĞŝƐƐƵŝƚĂďůĞĨŽƌĚĞƚĞƌŵŝŶŝŶŐƚŚĞŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƐƚĂƚƵƐŽĨƚŚĞĐŽŵƉůĞƚĞůLJŵƉŚŶŽĚĞ΀ϯϯͲ ϯϲ΁͘dŚĞƐĞƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐƐĞĞŵƚŽďĞƉƌŽŵŝƐŝŶŐƚŽŽůƐĨŽƌ;ƵƉͿͲƐƚĂŐŝŶŐƐƚĂŐĞ/Ͳ//ZƉĂƚŝĞŶƚƐ ΀ϮϵͲ ϯϲ΁͘dŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐƐŝŐŶŝĮĐĂŶĐĞŽĨƚŚĞƐĞƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐŝŶZƉĂƚŝĞŶƚƐŚĂǀĞ͕ŚŽǁĞǀĞƌ͕ŶŽƚLJĞƚ ďĞĞŶǁŝĚĞůLJŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞĚ͘'ĂŝŶŝŶŐƚŚŝƐŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚƐŝŶĐĞ͕ǁŝƚŚŽƵƚŝƚƐƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐ

ŬŶŽǁůĞĚŐĞ͕ƵƉƐƚĂŐŝŶŐĐŽƵůĚůĞĂĚƚŽŽǀĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

Occult tumor cells

hƉƐƚĂŐŝŶŐ ŽĨ ƐƚĂŐĞ /Ͳ// Z ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ŵĂŝŶůLJ ĐĂƵƐĞĚ ďLJ ƚŚĞ ĚĞƚĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ŽĐĐƵůƚ ƚƵŵŽƌ ĐĞůůƐ ;KdͿ ΀ϯϵͲϰϯ΁͘ KdƐ ĂƌĞ ůĞƐŝŽŶƐ ŽĨ ŵĂůŝŐŶĂŶƚ ĐĞůůƐ ƚŚĂƚ ĂƌĞ ŵŝƐƐĞĚ ŽŶ ĐŽŶǀĞŶƚŝŽŶĂů ŚĂĞŵĂƚŽdžLJůŝŶĂŶĚĞŽƐŝŶ;,ΘͿƐƚĂŝŶŝŶŐďƵƚĐĂŶďĞƌĞǀĞĂůĞĚĂŌĞƌŵƵůƚŝůĞǀĞůƐĞĐƚŝŽŶŝŶŐĂŶĚ

ĂĚĚŝƚŝŽŶĂů ŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂů ƐƚĂŝŶŝŶŐ͘ DĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ůĞĞƐ ƚŚĂŶ Ϭ͘Ϯŵŵ ŝŶ ĚŝĂŵĞƚĞƌ ĂƌĞ ĚĞĮŶĞĚĂƐŝƐŽůĂƚĞĚƚƵŵŽƌĐĞůůƐ;/dͿĂŶĚŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐƚŚĂƚǀĂƌLJŝŶƐŝnjĞďĞƚǁĞĞŶϬ͘ϮŵŵĂŶĚ

ϮŵŵĂƌĞĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚŵŝĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ΀ϯϵ͕ϰϭ΁͘dŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐƌĞůĞǀĂŶĐĞŽĨƚŚĞƐĞKdŝƐĂ

ŵĂƚƚĞƌŽĨŽŶŐŽŝŶŐĚĞďĂƚĞ΀ϰϬͲϰϰ΁͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ĂŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐŝŶϮϬϭϰ͕ƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚƚŚĞŽĚĚƐ ŽĨĚŝƐĞĂƐĞƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽĨDDƐ͕ďƵƚŶŽƚŝŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞ

ŽĨ/dƐ ΀ϰϰ΁͘

Molecular markers

dƵŵŽƌƐƉĞĐŝĮĐŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶŝŶƚŚĞĨŽƌŵŽĨŵŽůĞĐƵůĂƌďŝŽŵĂƌŬĞƌƐŵŝŐŚƚĂůƐŽƉůĂLJĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƌŽůĞ ŝŶ ƌĞĚĞĮŶŝŶŐ ŚŝŐŚͲƌŝƐŬƐƚĂŐĞ /Ͳ// Z ƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ ^ĞǀĞƌĂů ƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐ ďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ ĨŽƌ ƐƚĂŐĞ

/Ͳ//ZƉĂƚŝĞŶƚƐŚĂǀĞďĞĞŶƐƚƵĚŝĞĚŝŶƌĞĐĞŶƚLJĞĂƌƐ͕ŽĨǁŚŝĐŚŵŝĐƌŽƐĂƚĞůůŝƚĞŝŶƐƚĂďŝůŝƚLJ;MSIͿ

and mutations in the KRAS and BRAFŐĞŶĞƐĂƌĞƚŚĞŵŽƐƚǁĞůůͲŬŶŽǁŶ΀ϰϱͲϱϬ΁͘dŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐ F ǀĂůƵĞ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ ŝŶ ƐƚĂŐĞ /Ͳ// Z ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝƐ ŶŽƚ LJĞƚ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ MSI status and KRAS and BRAF ŵƵƚĂƚŝŽŶ ƐƚĂƚƵƐ ŚĂǀĞ ďĞĐŽŵĞ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ƚŽ ŐƵŝĚĞ F ƚŚĞƌĂƉLJĚĞĐŝƐŝŽŶƐŝŶ;ŶŽŶͲͿŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐZ΀ϱϭ΁͘

RARE METASTATIC APPEARANCES IN CRC PATIENTS

DĞƚĂƐƚĂƐŝƐ ŝƐ ƚŚĞ ƐƉƌĞĂĚ ŽĨ ĐĂŶĐĞƌ ƚŽ Ă ĚŝƐƚĂŶƚ ŽƌŐĂŶ ǁŚŝĐŚ ĐĂŶ ŽĐĐƵƌ ƐLJŶĐŚƌŽŶŽƵƐ ;ŝ͘Ğ͘

ǁŝƚŚŝŶϲŵŽŶƚŚƐŽĨƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƉƌŝŵĂƌLJƚƵŵŽƌͿŽƌŵĞƚĂĐŚƌŽŶŽƵƐ;ĚƵƌŝŶŐĨŽůůŽǁƵƉͿ͘

ƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϮϬͲϮϱйŽĨƚŚĞZƉĂƚŝĞŶƚƐƉƌĞƐĞŶƚǁŝƚŚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĚŝƐĞĂƐĞĂƚƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶ

;ƐƚĂŐĞ/sͿĂŶĚĂŶĂĚĚŝƚŝŽŶĂůϮϬͲϮϵйŽĨƚŚĞƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝůůĚĞǀĞůŽƉŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐĂŌĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚ

ĨŽƌƚŚĞƉƌŝŵĂƌLJƚƵŵŽƌ΀ϱϮͲϱϰ΁͘dŚĞůŝǀĞƌŝƐƚŚĞŵŽƐƚĐŽŵŵŽŶůŽĐĂƚŝŽŶĨŽƌĚŝƐƚĂŶƚŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ

(15)

ŝŶZƉĂƚŝĞŶƚƐĨŽůůŽǁĞĚďLJƚŚĞůƵŶŐƐ͘KƚŚĞƌĨƌĞƋƵĞŶƚůLJƌĞƉŽƌƚĞĚƐŝĚĞƐĂƌĞƚŚĞƉĞƌŝƚŽŶĞƵŵ͕

ďŽŶĞƐ͕ĂŶĚďƌĂŝŶƐ΀ϱϱ͕ϱϲ΁͘tŚŝůƐƚƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌŚĂǀĞĂƌĞůĂƚŝǀĞůLJŚŝŐŚĞƌƌĂƚĞŽĨ

ĂďĚŽŵŝŶĂůŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ͕ƉƵůŵŽŶĂƌLJĂŶĚĞdžƚƌĂͲĂďĚŽŵŝŶĂůƐŝƚĞŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐĂƌĞŵŽƌĞĐŽŵŵŽŶŝŶ

ƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐ΀ϱϱ΁͘

DƵůƚŝͲĨŽĐĂů Z ŽĐĐƵƌƐ ŝŶ ϯͲϴй ŽĨ Z ƉĂƚŝĞŶƚƐ ΀ϱϳ͕ϱϴ΁͘ /Ŷ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵƵůƚŝͲĨŽĐĂů Z Ă

ŚĞƌĞĚŝƚĂƌLJŽƌŝŐŝŶŝƐŽŌĞŶĞdžƉĞĐƚĞĚĂŶĚƚŚĞƌĞĨŽƌĞŐĞŶĞƚŝĐƐĐƌĞĞŶŝŶŐŝƐĂĚǀŝƐĞĚ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŝŶ

ŵĂŶLJĐĂƐĞƐƐƵĐŚĂŶŽƌŝŐŝŶĐĂŶŶŽƚďĞƉƌŽǀĞŶ͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƐƉƌĞĂĚƚŽƌĂƌĞƐŝƚĞƐĂƌĞ ƌĞƉŽƌƚĞĚ͕ĨŽƌĞdžĂŵƉůĞ͕ƚŽƚŚĞƐŵĂůůďŽǁĞůŝŶϬ͘ϳйŽĨƚŚĞĐĂƐĞƐĂŶĚƚŚĞŐĂůůďůĂĚĚĞƌŝŶϬ͘ϴй

ŽĨ ƚŚĞ ĐĂƐĞƐ ΀ϱϵ΁͘ ,ŽǁĞǀĞƌ͕ ĚƵĞ ƚŽ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ ĚŝĸĐƵůƚŝĞƐ ĐĂƵƐĞĚ ďLJ ĨŽƌ ĞdžĂŵƉůĞ͕ ŵƵĐŽƐĂů ĐŽůŽŶŝnjĂƚŝŽŶ , ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐĂů ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŝƐ ŶŽƚ ĂůǁĂLJƐ ƐƵĸĐŝĞŶƚ ƚŽ ĚŝƐƚŝŶŐƵŝƐŚ ŶĞǁ ƉƌŝŵĂƌŝĞƐ

ĨƌŽŵŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĚŝƐĞĂƐĞ΀ϲϬ͕ϲϭ΁͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ƚŚĞŝŶĐŝĚĞŶĐĞŽĨŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐƚŽƌĂƌĞƐƉŽƚƐĐŽƵůĚďĞ

ŚŝŐŚĞƌƚŚĂŶƌĞƉŽƌƚĞĚƐŝŶĐĞƚŚĞLJĂƌĞŶŽƚĂůǁĂLJƐƌĞĐŽŐŶŝnjĞĚĂƐŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĚŝƐĞĂƐĞ͘ƐƉĞĐŝĂůůLJ

ŝŶƚŚĞƐĞƌĂƌĞůŽĐĂƚŝŽŶƐĂŶĚŝŶŵƵůƚŝͲĨŽĐĂůZ͕ŝƚŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚƚŽĚŝƐƚŝŶŐƵŝƐŚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĚŝƐĞĂƐĞ ĨƌŽŵŶĞǁƉƌŝŵĂƌŝĞƐĂƐƚŚŝƐŝƐĞƐƐĞŶƚŝĂůĨŽƌƚŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐƉůĂŶŶŝŶŐĂŶĚĚĞƚĞƌŵŝŶŝŶŐƉƌŽŐŶŽƐŝƐ͘

DĞƚĂƐƚĂƚŝĐƚƵŵŽƌƐƌĞƋƵŝƌĞƐĂĚŝīĞƌĞŶƚƚŚĞƌĂƉĞƵƚŝĐĂƉƉƌŽĂĐŚ͘ĞƚƚĞƌŬŶŽǁůĞĚŐĞŽĨŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ ƉĂƩĞƌŶƐĐŽƵůĚŝŵƉƌŽǀĞƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ͕ƐƵƌǀĞŝůůĂŶĐĞ͕ĂŶĚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƚŝŽŶƐ͘

AIMS AND OUTLINE OF THIS THESIS

dŚĞŐĞŶĞƌĂůĂŝŵŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐǁĂƐƚŽŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞŶĞǁƐƚĂŐŝŶŐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐĂŶĚŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂů ĂŶĚŵŽůĞĐƵůĂƌƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐĨĂĐƚŽƌƐŝŶƐƚĂŐĞ/Ͳ//ĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐ͕ƚŚĞƌĞďLJďĞŝŶŐĂďůĞ ƚŽ ƚƌLJ ƚŽ ƉƌĞĚŝĐƚ ǁŚŝĐŚ ŽĨ ƚŚĞƐĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂƌĞ Ăƚ ƌŝƐŬ ĨŽƌ ƚƵŵŽƌ ƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞ͘ /Ŷ ĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ǁĞ ƚƌŝĞĚƚŽŐĂŝŶŵŽƌĞŝŶƐŝŐŚƚŝŶƉƌĞĚŝĐƚŝŶŐǁŚŝĐŚŽĨƚŚĞƐĞƉĂƚŝĞŶƚƐĐŽƵůĚďĞŶĞĮƚĨƌŽŵĂĚũƵǀĂŶƚ

ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ďĞƚƚĞƌŬŶŽǁůĞĚŐĞŽĨŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƉĂƚƚĞƌŶƐĐŽƵůĚŝŵƉƌŽǀĞƐƵƌǀĞŝůůĂŶĐĞ͕

ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ͕ĂŶĚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƚŝŽŶƐ͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ǁĞƉƌŽǀŝĚĞƚŚĞŵĞƚŚŽĚƐƚŽŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞƚŚŝƐ ĂŶĚƐŚŽǁƚŚĂƚƚŚĞƐĞƌĂƌĞŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĂƉƉĞĂƌĂŶĐĞƐĐĂŶŽĐĐƵƌŝŶZƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

dŚĞĮƌƐƚƉĂƌƚŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐĨŽĐƵƐĞƐŽŶŶĞǁƐƚĂŐŝŶŐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐ͕ŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůĂŶĚŵŽůĞĐƵůĂƌ ƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐĨĂĐƚŽƌƐŝŶƐƚĂŐĞ/Ͳ//ĐŽůŽƌĞĐƚĂůƉĂƚŝĞŶƚƐ͘dŚĞƐĞĐŽŶĚƉĂƌƚŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐĨŽĐƵƐĞƐŽŶ

ƌĂƌĞŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐĂƉƉĞĂƌĂŶĐĞƐŝŶZƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

PART 1. HISTOLOGICAL AND MOLECULAR PROGNOSTIC FACTORS IN STAGE /ͳ//K>KZd>EZWd/Ed^

Chapter 2 ĨŽĐƵƐĞƐŽŶĂŶŽǀĞůŵŽůĞĐƵůĂƌƐƚĂŐŝŶŐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƚŽĂŶĂůLJƐĞƐĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐŝŶ ĐŽůŽŶŝĐĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐ͗ƚŚĞŽŶĞͲƐƚĞƉŶƵĐůĞŝĐĂĐŝĚĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;K^EͿ͘dŚĞĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐǀĂůƵĞ

ŽĨK^EĨŽƌƐĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐŝŶĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌ;ͿƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝůůďĞĂƐƐĞƐƐĞĚŝŶĂŵƵůƚŝĐĞŶƚƌĞ

(16)

1 ĐŽŚŽƌƚƐƚƵĚLJ͘dŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐǀĂůƵĞŽĨƚŚĞƵƉƐƚĂŐĞĚƐƚĂŐĞ/ĂŶĚ//ƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚƚŚĞƵƐĞ

ŽĨƚŚĞK^EŵĂĐŚŝŶĞĂŶĚ/ŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ;/,ͿŝŶĞdžǀŝǀŽƐĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐ

ǁŝůůďĞĚĞƐĐƌŝďĞĚŝŶchapter 3. Chapter 4ĚĞƐĐƌŝďĞƐĂŵƵůƚŝͲĐĞŶƚƌĞĐŽůůĂďŽƌĂƚŝŽŶ͕ŝŶǁŚŝĐŚ ƚŚĞŝŶĐŝĚĞŶĐĞŽĨŽĐĐƵůƚƚƵŵŽƌĐĞůůƐŝŶƐĞŶƚŝŶĞůŶŽĚĞƐŽĨƐƚĂŐĞ/ĂŶĚ//ƉĂƚŝĞŶƚƐŝƐƐƚƵĚŝĞĚ͘

tĞĨŽĐƵƐŽŶƚŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐŝŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƐŽĨŽĐĐƵůƚŶŽĚĂůƚƵŵŽƵƌĐĞůůƐŝŶƐƚĂŐĞ/ĂŶĚ//ĐŽůŽŶ ĐĂŶĐĞƌĂŶĚƚŚĞƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐǀĂůƵĞŽĨDDƐĂŶĚ/dƐĨŽƌƚƵŵŽƌƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞĂŶĚŽǀĞƌĂůůƐƵƌǀŝǀĂůŝƐ ĂŶĂůLJƐĞĚ͘ĐŽŚŽƌƚŽĨŶŽĚĞŶĞŐĂƚŝǀĞĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐǁŚŽǁĞƌĞŶŽƚƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚ ĂĚũƵǀĂŶƚĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJǁĂƐƐƚƵĚŝĞĚŝŶchapter 5͘/ŶŽƌĚĞƌƚŽŐĂŝŶŵŽƌĞŝŶƐŝŐŚƚŝŶŚŽǁƚŽ ĚĞĮŶĞŚŝŐŚͲƌŝƐŬŶŽĚĞŶĞŐĂƚŝǀĞĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐǁŚŽŵŝŐŚƚĐŽƵůĚďĞŶĞĮƚĨƌŽŵ ĂĚũƵǀĂŶƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞƵƐĞŽĨŵŽůĞĐƵůĂƌĂŶĂůLJƐĞƐŝŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJ͘

PART 2. RARE METASTATIC APPEARANCES IN COLORECTAL CANCER PATIENTS

ĞƚƚĞƌ ŬŶŽǁůĞĚŐĞ ŽĨ ŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ ƉĂƚƚĞƌŶƐ ĐŽƵůĚ ŝŵƉƌŽǀĞ ƐƵƌǀĞŝůůĂŶĐĞ͕ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ͕ ĂŶĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽƉƚŝŽŶƐ͘ ZĂƌĞ ŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ ƐƉƌĞĂĚ ƚŽ ƚŚĞ ŐĂůůďůĂĚĚĞƌ ŝƐ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ŝŶ chapter 6.

Chapter 7ĨŽĐƵƐĞƐŽŶŝŶƚƌĂͲůƵŵŝŶĂůŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƐƉƌĞĂĚĂƐĂŶĞdžƉůĂŶĂƚŝŽŶƚŽƚŚĞŽĐĐƵƌƌĞŶĐĞ

ŽĨŵƵůƚŝͲĨŽĐĂůZďLJĞdžƉůŽƌŝŶŐĐůŽŶĂůƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉƐ͘'ĞŶĞƚŝĐŵƵƚĂƚŝŽŶƐĞƋƵĞŶĐŝŶŐĂŶĂůLJƐŝƐ͕

ŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐLJĂŶĚŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJǁĞƌĞƵƐĞĚŝŶďŽƚŚĐŚĂƉƚĞƌƐ͘

(17)

REFERENCES

ϭ͘ ƌŶŽůĚD͕^ŝĞƌƌĂD^͕>ĂǀĞƌƐĂŶŶĞD͕^ŽĞƌũŽŵĂƚĂƌĂŵ/͕:ĞŵĂů͕ƌĂLJ&͘'ůŽďĂůƉĂƚƚĞƌŶƐĂŶĚƚƌĞŶĚƐŝŶĐŽůŽƌĞĐƚĂů

ĐĂŶĐĞƌ ŝŶĐŝĚĞŶĐĞ ĂŶĚ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ͘ 'Ƶƚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϳ Ɖƌ͖ϲϲ;ϰͿ͗ϲϴϯʹϵϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ ŚƩƉ͗ͬͬŐƵƚ͘ďŵũ͘ĐŽŵͬ

ůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϭϯϲͬŐƵƚũŶůͲϮϬϭϱͲϯϭϬϵϭϮ

Ϯ͘ DĄƌŵŽů/͕^ĄŶĐŚĞnjͲĚĞͲŝĞŐŽ͕WƌĂĚŝůůĂŝĞƐƚĞ͕ĞƌƌĂĚĂ͕ZŽĚƌŝŐƵĞnjzŽůĚŝD͘ŽůŽƌĞĐƚĂůĂƌĐŝŶŽŵĂ͗'ĞŶĞƌĂů KǀĞƌǀŝĞǁĂŶĚ&ƵƚƵƌĞWĞƌƐƉĞĐƚŝǀĞƐŝŶŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͘/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů:ŽƵƌŶĂůŽĨDŽůĞĐƵůĂƌ^ĐŝĞŶĐĞƐ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϭϳ:ĂŶϭϵ͖ϭϴ;ϭͿ͗ϭϵϳ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ŵĚƉŝ͘ĐŽŵͬϭϰϮϮͲϬϬϲϳͬϭϴͬϭͬϭϵϳ ϯ͘ /ŶƚĞƌŐƌĂĂůŬĂŶŬĞƌĐĞŶƚƌƵŵEĞĚĞƌůĂŶĚ͘͘ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ĐŝũĨĞƌƐŽǀĞƌŬĂŶŬĞƌ͘Ŷů͘ϮϬϭϴ͖

ϰ͘ WĂƌŬŝŶD͕ŽLJĚ>͕tĂůŬĞƌ>͘ϭϲ͘dŚĞĨƌĂĐƚŝŽŶŽĨĐĂŶĐĞƌĂƚƚƌŝďƵƚĂďůĞƚŽůŝĨĞƐƚLJůĞĂŶĚĞŶǀŝƌŽŶŵĞŶƚĂůĨĂĐƚŽƌƐŝŶ ƚŚĞh<ŝŶϮϬϭϬ͘ƌŝƚŝƐŚ:ŽƵƌŶĂůŽĨĂŶĐĞƌ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϭĞĐϲ͖ϭϬϱ;^ϮͿ͗^ϳϳʹϴϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƚƚƉ͗ͬͬǁǁǁ͘

ŶĂƚƵƌĞ͘ĐŽŵͬĂƌƚŝĐůĞƐͬďũĐϮϬϭϭϰϴϵ

ϱ͘ ,ƵdžůĞLJZZ͕ŶƐĂƌLJͲDŽŐŚĂĚĚĂŵ͕ůŝŌŽŶW͕njĞƌŶŝĐŚŽǁ^͕WĂƌƌ>͕tŽŽĚǁĂƌĚD͘dŚĞŝŵƉĂĐƚŽĨĚŝĞƚĂƌLJĂŶĚ ůŝĨĞƐƚLJůĞ ƌŝƐŬ ĨĂĐƚŽƌƐ ŽŶ ƌŝƐŬ ŽĨ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͗  ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝǀĞ ŽǀĞƌǀŝĞǁ ŽĨ ƚŚĞ ĞƉŝĚĞŵŝŽůŽŐŝĐĂů ĞǀŝĚĞŶĐĞ͘

/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ĂŶĐĞƌ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϬϵ :Ƶů ϭ͖ϭϮϱ;ϭͿ͗ϭϳϭʹϴϬ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƚƚƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘

ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬŝũĐ͘Ϯϰϯϰϯ

ϲ͘ ^ĐŚŽĞŶZ͕WŝŶƐŬLJW&͕tĞŝƐƐĨĞůĚ:>͕zŽŬŽĐŚŝ>͕ŚƵƌĐŚd͕>ĂŝLJĞŵŽK͕ĞƚĂů͘ŽůŽƌĞĐƚĂůͲĂŶĐĞƌ/ŶĐŝĚĞŶĐĞĂŶĚ DŽƌƚĂůŝƚLJ ǁŝƚŚ ^ĐƌĞĞŶŝŶŐ &ůĞdžŝďůĞ ^ŝŐŵŽŝĚŽƐĐŽƉLJ͘ EĞǁ ŶŐůĂŶĚ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ DĞĚŝĐŝŶĞ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϮ :ƵŶ Ϯϭ͖ϯϲϲ;ϮϱͿ͗Ϯϯϰϱʹϱϳ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ŶĞũŵ͘ŽƌŐͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϬϱϲͬE:DŽĂϭϭϭϰϲϯϱ

ϳ͘ ,ŽůŵĞ T͕ >ƆďĞƌŐ D͕ <ĂůĂŐĞƌ D͕ ƌĞƩŚĂƵĞƌ D͕ ,ĞƌŶĄŶ D͕ ĂƐ ͕ Ğƚ Ăů͘ īĞĐƚ ŽĨ &ůĞdžŝďůĞ ^ŝŐŵŽŝĚŽƐĐŽƉLJ

^ĐƌĞĞŶŝŶŐŽŶŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ/ŶĐŝĚĞŶĐĞĂŶĚDŽƌƚĂůŝƚLJ͘:D΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϰƵŐϭϯ͖ϯϭϮ;ϲͿ͗ϲϬϲ͘ǀĂŝůĂďůĞ

ĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬũĂŵĂ͘ũĂŵĂŶĞƚǁŽƌŬ͘ĐŽŵͬĂƌƚŝĐůĞ͘ĂƐƉdž͍ĚŽŝсϭϬ͘ϭϬϬϭͬũĂŵĂ͘ϮϬϭϰ͘ϴϮϲϲ

ϴ͘ DĂŶĚĞů:^͕ŚƵƌĐŚdZ͕ĚĞƌĞƌ&͕ŽŶĚ:,͘ŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌDŽƌƚĂůŝƚLJ͗īĞĐƚŝǀĞŶĞƐƐŽĨŝĞŶŶŝĂů^ĐƌĞĞŶŝŶŐĨŽƌ

&ĞĐĂůKĐĐƵůƚůŽŽĚ͘:E/:ŽƵƌŶĂůŽĨƚŚĞEĂƚŝŽŶĂůĂŶĐĞƌ/ŶƐƚŝƚƵƚĞ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϭϵϵϵDĂƌϯ͖ϵϭ;ϱͿ͗ϰϯϰʹϳ͘ǀĂŝůĂďůĞ

ĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬĂĐĂĚĞŵŝĐ͘ŽƵƉ͘ĐŽŵͬũŶĐŝͬĂƌƚŝĐůĞͲůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϬϵϯͬũŶĐŝͬϵϭ͘ϱ͘ϰϯϰ

ϵ͘ ^ĐŚŽůĞĮĞůĚ :,͘ īĞĐƚ ŽĨ ĨĂĞĐĂů ŽĐĐƵůƚ ďůŽŽĚ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ŽŶ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ ĨƌŽŵ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ Ă ƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚĐŽŶƚƌŽůůĞĚƚƌŝĂů͘'Ƶƚ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϬϮ:ƵŶϭ͖ϱϬ;ϲͿ͗ϴϰϬʹϰ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬŐƵƚ͘ďŵũ͘ĐŽŵͬĐŐŝͬ

ĚŽŝͬϭϬ͘ϭϭϯϲͬŐƵƚ͘ϱϬ͘ϲ͘ϴϰϬ

ϭϬ͘ <ƌŽŶďŽƌŐ K͕ :ƆƌŐĞŶƐĞŶ K͕ &ĞŶŐĞƌ ͕ ZĂƐŵƵƐƐĞŶ D͘ ZĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƐƚƵĚLJ ŽĨ ďŝĞŶŶŝĂů ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ǁŝƚŚ Ă ĨĂĞĐĂů

ŽĐĐƵůƚ ďůŽŽĚ ƚĞƐƚ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ĂŌĞƌ ŶŝŶĞ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ƌŽƵŶĚƐ͘ ^ĐĂŶĚŝŶĂǀŝĂŶ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐLJ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϬϰ:ĂŶϴ͖ϯϵ;ϵͿ͗ϴϰϲʹϱϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ƚĂŶĚĨŽŶůŝŶĞ͘ĐŽŵͬĚŽŝͬĨƵůůͬϭϬ͘ϭϬϴϬͬϬϬϯϲϱϱϮϬϰϭϬϬϬϯϭϴϮ ϭϭ͘ ƚŬŝŶt^͕ĚǁĂƌĚƐZ͕<ƌĂůũͲ,ĂŶƐ/͕tŽŽůĚƌĂŐĞ<͕,ĂƌƚZ͕EŽƌƚŚŽǀĞƌ:D͕ĞƚĂů͘KŶĐĞͲŽŶůLJŇĞdžŝďůĞƐŝŐŵŽŝĚŽƐĐŽƉLJ

ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ŝŶ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͗ Ă ŵƵůƚŝĐĞŶƚƌĞ ƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů͘ dŚĞ >ĂŶĐĞƚ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϬ DĂLJ͖ϯϳϱ;ϵϳϮϲͿ͗ϭϲϮϰʹϯϯ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ

^ϬϭϰϬϲϳϯϲϭϬϲϬϱϱϭy

ϭϮ͘ ^ĐŚƌĞƵĚĞƌƐ,͕ZƵĐŽ͕ZĂďĞŶĞĐŬ>͕^ĐŚŽĞŶZ͕^ƵŶŐ::z͕zŽƵŶŐ'W͕ĞƚĂů͘ŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƐĐƌĞĞŶŝŶŐ͗ĂŐůŽďĂů ŽǀĞƌǀŝĞǁ ŽĨ ĞdžŝƐƚŝŶŐ ƉƌŽŐƌĂŵŵĞƐ͘ 'Ƶƚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϱ KĐƚ͖ϲϰ;ϭϬͿ͗ϭϲϯϳʹϰϵ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƚƚƉ͗ͬͬŐƵƚ͘ďŵũ͘

ĐŽŵͬůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϭϯϲͬŐƵƚũŶůͲϮϬϭϰͲϯϬϵϬϴϲ

(18)

1

ϭϯ͘ D͘͘'͘ ůĨĞƌŝŶŬ͕  dŽĞƐͲŽƵƚĞŶĚŝũŬ͕ '͘Z͘ sŝŶŬ͘ EĂƚŝŽŶĂů ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ ƐĐƌĞĞŶŝŶŐ ĨŽƌ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂƌĐŝŶŽŵĂ ŝŶ ŚĞƚ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ƚŚĞ ĮƌƐƚ LJĞĂƌƐ ƐŝŶĐĞ ƚŚĞ ŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ϮϬϭϰ͘ ͘ EĞĚĞƌůĂŶĚƐ ƚŝũĚƐĐŚƌŝŌ ǀŽŽƌ

ŐĞŶĞĞƐŬƵŶĚĞ͘ϮϬϭϴ͖

ϭϰ͘ ͘tŝĞƐĞŶďĞƌŐ͘dEDƐƚĂŐŝŶŐŽĨĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂƌĐŝŶŽŵĂ;:ϴƚŚĞĚŝƟŽŶͿ͘͘

ϭϱ͘ ŽŵƉƚŽŶ͕'ƌĞĞŶĞ&>͘dŚĞ^ƚĂŐŝŶŐŽĨŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͗ϮϬϬϰĂŶĚĞLJŽŶĚ͗͘ĂŶĐĞƌ:ŽƵƌŶĂůĨŽƌůŝŶŝĐŝĂŶƐ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϬϰEŽǀϭ͖ϱϰ;ϲͿ͗ϮϵϱʹϯϬϴ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƚƚƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϯϯϮϮͬĐĂŶũĐůŝŶ͘ϱϰ͘ϲ͘Ϯϵϱ ϭϲ͘ ^ŝĞŐĞů Z>͕ DŝůůĞƌ <͕ &ĞĚĞǁĂ ^͕ ŚŶĞŶ :͕ DĞĞƐƚĞƌ Z'^͕ Ăƌnjŝ ͕ Ğƚ Ăů͘ ŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ ƐƚĂƚŝƐƚŝĐƐ͕ ϮϬϭϳ͘

͗  ĂŶĐĞƌ :ŽƵƌŶĂů ĨŽƌ ůŝŶŝĐŝĂŶƐ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϳ DĂLJ ϲ͖ϲϳ;ϯͿ͗ϭϳϳʹϵϯ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘

ĐŽŵͬϭϬ͘ϯϯϮϮͬĐĂĂĐ͘Ϯϭϯϵϱ

ϭϳ͘ ƵƚĐŚŐƵŝĚĞůŝŶĞĨŽƌĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ͘΀ŽŶůŝŶĞ΁ŚƩƉͬͬǁǁǁ͘ŽŶŽůŝŶĞ͘ŶůͬĐŽůŽƌĞĐƚĂĂůĐĂƌĐŝŽŽŵ

ϭϴ͘ &ĞĚĞƌĂƚŝĞ DĞĚŝƐĐŚ ^ƉĞĐŝĂůŝƐƚĞŶ͘ ZŝĐŚƚůŝũŶĞŶĚĂƚĂďĂƐĞ͘ ΀ŽŶůŝŶĞ΁ ŚƩƉͬͬ͗ǁǁǁ͘ƌŝĐŚƚůŝũŶĞŶĚĂƚĂďĂƐĞ͘Ŷůͬ

ĐŽůŽƌĞĐƚĂĂůĐĂƌĐŝŶŽŽŵ

ϭϵ͘ ƂĐŬĞůŵĂŶ͕ŶŐĞůŵĂŶŶ͕<ĂƉƌŝŽd͕,ĂŶƐĞŶd&͕'ůŝŵĞůŝƵƐ͘ZŝƐŬŽĨƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞŝŶƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌ ƐƚĂŐĞ//ĂŶĚ///͗ƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐŽĨƌĞĐĞŶƚůŝƚĞƌĂƚƵƌĞ͘ĐƚĂKŶĐŽůŽŐŝĐĂ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϱ:ĂŶ Ϯ͖ϱϰ;ϭͿ͗ϱʹϭϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ƚĂŶĚĨŽŶůŝŶĞ͘ĐŽŵͬĚŽŝͬĨƵůůͬϭϬ͘ϯϭϬϵͬϬϮϴϰϭϴϲy͘ϮϬϭϰ͘ϵϳϱϴϯϵ ϮϬ͘ KƐƚĞƌŵĂŶ ͕ 'ůŝŵĞůŝƵƐ ͘ ZĞĐƵƌƌĞŶĐĞ ZŝƐŬ ŌĞƌ hƉͲƚŽͲĂƚĞ ŽůŽŶ ĂŶĐĞƌ ^ƚĂŐŝŶŐ͕ ^ƵƌŐĞƌLJ͕ ĂŶĚ WĂƚŚŽůŽŐLJ͘

ŝƐĞĂƐĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ŽůŽŶ Θ ZĞĐƚƵŵ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϴ ^ĞƉ͖ϲϭ;ϵͿ͗ϭϬϭϲʹϮϱ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉ͗ͬͬũŽƵƌŶĂůƐ͘ůǁǁ͘

ĐŽŵͬϬϬϬϬϯϰϱϯͲϮϬϭϴϬϵϬϬϬͲϬϬϬϬϱ

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ĂƐĐŽƉƵďƐ͘ŽƌŐͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϮϬϬͬ:KW͘ϮϬϭϲ͘ϬϭϳϮϭϬ

ϮϮ͘ ĞŶƐŽŶ͕^ĐŚƌĂŐ͕^ŽŵĞƌĮĞůĚDZ͕ŽŚĞŶD͕&ŝŐƵĞƌĞĚŽd͕&ůLJŶŶW:͕ĞƚĂů͘ŵĞƌŝĐĂŶ^ŽĐŝĞƚLJŽĨůŝŶŝĐĂů KŶĐŽůŽŐLJZĞĐŽŵŵĞŶĚĂƚŝŽŶƐŽŶĚũƵǀĂŶƚŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJĨŽƌ^ƚĂŐĞ//ŽůŽŶĂŶĐĞƌ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨůŝŶŝĐĂůKŶĐŽůŽŐLJ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϬϰƵŐϭϱ͖ϮϮ;ϭϲͿ͗ϯϰϬϴʹϭϵ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĂƐĐŽƉƵďƐ͘ŽƌŐͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϮϬϬͬ:K͘ϮϬϬϰ͘Ϭϱ͘Ϭϲϯ Ϯϯ͘ :ŽŶŬĞƌ :͕ ^ƉŝƚŚŽī <͕ DĂƌŽƵŶ :͘ ĚũƵǀĂŶƚ ^LJƐƚĞŵŝĐ ŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ^ƚĂŐĞ // ĂŶĚ /// ŽůŽŶ ĂŶĐĞƌ ĂŌĞƌ

ŽŵƉůĞƚĞ ZĞƐĞĐƚŝŽŶ͗ Ŷ hƉĚĂƚĞĚ WƌĂĐƚŝĐĞ 'ƵŝĚĞůŝŶĞ͘ ůŝŶŝĐĂů KŶĐŽůŽŐLJ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϭ :ƵŶ͖Ϯϯ;ϱͿ͗ϯϭϰʹϮϮ͘

ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ^ϬϵϯϲϲϱϱϱϭϭϬϬϱϴϵϵ

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ϮϬϭϴĞĐϭ͖ϭϰϯ;ϭϭͿ͗Ϯϳϱϴʹϲϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬŝũĐ͘ϯϭϳϴϱ

Ϯϱ͘ ŚƌŝƐƚŝĞ Z͘ ŚĞŵĂŶ͕ DĂƌLJ ůŝnjĂďĞƚŚ K͛ŶŝĞů͕ dŝŵŽƚŚLJ ^͘ ^ƚLJůĞƐ͘ ƚ Ăů͘ hƐĞ ŽĨ ĚũƵǀĂŶƚ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĂŵŽŶŐ

^ƚĂŐĞ//ĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐŝŶϭϬƉŽƉƵůĂƚŝŽŶͲďĂƐĞĚŶĂƚŝŽŶĂůƉƌŽŐƌĂŵŽĨĐĂŶĐĞƌƌĞŐŝƐƚƌĂƚŝĞƐ͘:ZĞŐŝƐƚƌLJDĂŶŐ͘

ϮϬϭϲ͖ϰϯ;ϰͿ͗ϭϳϵʹϴϲ͘

Ϯϲ͘ ŶĚƌĞd͕DŽƵŶĞĚũŝͲŽƵĚŝĂĨ>͕EĂǀĂƌƌŽD͕dĂďĞƌŶĞƌŽ:͕,ŝĐŬŝƐŚd͘DƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů^ƚƵĚLJŽĨϱϴϬϳ KdžĂůŝƉůĂƚŝŶͬϱͲ&ůƵŽƌŽƵƌĂĐŝůͬ>ĞƵĐŽǀŽƌŝŶŝŶƚŚĞĚũƵǀĂŶƚdƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨŽůŽŶĂŶĐĞƌ;DK^/ͿϱϴϬϴ/ŶǀĞƐƚŝŐĂƚŽƌƐ͘

KdžĂůŝƉůĂƚŝŶ͕ŇƵŽƌŽƵƌĂĐŝů͕ĂŶĚůĞƵĐŽǀŽƌŝŶĂƐĂĚũƵǀĂŶƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚĨŽƌĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌ͘EŶŐů:DĞĚ͘ϮϬϬϰ͖

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Ă ƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚ ƐƚƵĚLJ͘ dŚĞ >ĂŶĐĞƚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϬϳ ĞĐ͖ϯϳϬ;ϵϲϬϰͿ͗ϮϬϮϬʹϵ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘

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(19)

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ϮϬϭϭƵŐ͖ϯϴ;ϰͿ͗ϱϭϭʹϮϬ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ^ϬϬϵϯϳϳϱϰϭϭϬϬϭϱϭϱ Ϯϵ͘ tĞŝdžůĞƌ͕ZŝĐŬĞŶďĂĐŚĞƌ͕ZĂƉƚŝƐ͕sŝĞŚůd͕'ƵůůĞƌh͕ZƵĞī:͕ĞƚĂů͘^ĞŶƚŝŶĞů>LJŵƉŚEŽĚĞDĂƉƉŝŶŐǁŝƚŚ

/ƐŽƐƵůĨĂŶ ůƵĞ Žƌ /ŶĚŽĐLJĂŶŝŶĞ 'ƌĞĞŶ ŝŶ ŽůŽŶ ĂŶĐĞƌ ^ŚŽǁƐ ŽŵƉĂƌĂďůĞ ZĞƐƵůƚƐ ĂŶĚ /ĚĞŶƚŝĮĞƐ WĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĞĐƌĞĂƐĞĚ ^ƵƌǀŝǀĂů͗  WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ^ŝŶŐůĞͲĞŶƚĞƌ dƌŝĂů͘ tŽƌůĚ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ^ƵƌŐĞƌLJ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϳ ^ĞƉ

ϭϱ͖ϰϭ;ϵͿ͗Ϯϯϳϴʹϴϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬůŝŶŬ͘ƐƉƌŝŶŐĞƌ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϬϬϮϲϴͲϬϭϳͲϰϬϱϭͲϮ

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ϯϭ͘ ŝůĐŚŝŬ͕EŝƐƐĂŶ͕tĂŝŶďĞƌŐ͕^ŚĞŶW͕DĐĂƌƚĞƌD͕WƌŽƚŝĐD͕ĞƚĂů͘^ƵƌŐŝĐĂůYƵĂůŝƚLJĂŶĚEŽĚĂůhůƚƌĂƐƚĂŐŝŶŐ/Ɛ

ƐƐŽĐŝĂƚĞĚtŝƚŚ>ŽŶŐͲdĞƌŵŝƐĞĂƐĞͲ&ƌĞĞ^ƵƌǀŝǀĂůŝŶĂƌůLJŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͘dƌĂŶƐĂĐƚŝŽŶƐŽĨƚŚĞ͘DĞĞƚŝŶŐŽĨƚŚĞ

ŵĞƌŝĐĂŶ^ƵƌŐŝĐĂůƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϬ͖ϭϮϴ͗ϲϬʹϳϬ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬũŽƵƌŶĂůƐ͘ůǁǁ͘ĐŽŵͬϬϬϭϱϯϯϬϳͲ ϮϬϭϬϬϭϮϴϬͲϬϬϬϬϳ

ϯϮ͘ ŽĞŬŚŝĞ&^͕DĞƐŬĞƌt͕<ƵƉƉĞŶW:͕ǀĂŶ>ĞĞƵǁĞŶ'͕DŽƌƌĞĂƵ,͕ĚĞŽĐŬ',͕ĞƚĂů͘ĞƚĂŝůĞĚĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ

ŽĨ ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞƐ ŝŵƉƌŽǀĞƐ ƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͘ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ĂŶĐĞƌ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϭϬ͖EͲE͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬŝũĐ͘Ϯϰϴϭϳ

ϯϯ͘ 'ƺůůĞƌh͕ĞƩů͕tŽƌŶŝD͕>ĂŶŐĞƌ/͕ĂďĂůnjĂƌͲtŽŶĚďĞƌŐ͕sŝĞŚůd͕ĞƚĂů͘DŽůĞĐƵůĂƌŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶŽĨůLJŵƉŚ

ŶŽĚĞƐŝŶĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐƵƐŝŶŐŽŶĞͲƐƚĞƉŶƵĐůĞŝĐĂĐŝĚĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;K^EͿ͘ĂŶĐĞƌ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϮĞĐ

ϭϱ͖ϭϭϴ;ϮϰͿ͗ϲϬϯϵʹϰϱ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬĐŶĐƌ͘Ϯϳϲϲϳ

ϯϰ͘ ƌŽŶĞƌZ^͕'ĞƉƉĞƌƚͲ/͕ĂĚĞƌ&'͕EŝƚƐĐŚĞh͕^ƉćƚŚ͕ZŽƐĞŶďĞƌŐZ͕ĞƚĂů͘DŽůĞĐƵůĂƌƐƚĂŐŝŶŐŽĨůLJŵƉŚŶŽĚĞͲ ŶĞŐĂƚŝǀĞ ĐŽůŽŶ ĐĂƌĐŝŶŽŵĂƐ ďLJ ŽŶĞͲƐƚĞƉ ŶƵĐůĞŝĐ ĂĐŝĚ ĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ ;K^EͿ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶ ƵƉƐƚĂŐŝŶŐ ŽĨ Ă ƋƵĂƌƚĞƌ

ŽĨ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ŝŶ Ă ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ͕ ƵƌŽƉĞĂŶ͕ ŵƵůƚŝĐĞŶƚƌĞ ƐƚƵĚLJ͘ ƌŝƚŝƐŚ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ĂŶĐĞƌ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϰ DĂLJ ϭϬ͖ϭϭϬ;ϭϬͿ͗ϮϱϰϰʹϱϬ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ŶĂƚƵƌĞ͘ĐŽŵͬĂƌƚŝĐůĞƐͬďũĐϮϬϭϰϭϳϬ

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ŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͗WƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞDƵůƚŝĐĞŶƚĞƌdƌŝĂůŝŶ:ĂƉĂŶ͘ŶŶĂůƐŽĨ^ƵƌŐŝĐĂůKŶĐŽůŽŐLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϲ&Ğď ϱ͖Ϯϯ;ϮͿ͗ϯϵϭʹϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬůŝŶŬ͘ƐƉƌŝŶŐĞƌ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϮϰϱͬƐϭϬϰϯϰͲϬϭϱͲϰϴϴϬͲdž

ϯϲ͘ tŝůĚ :͕ /ƋďĂů E͕ &ƌĂŶĐŽŵďĞ :͕ WĂƉĞƩĂƐ d͕ ^ĂŶĚĞƌƐ ^͕ ZĂŵĐŚĂƌĂŶ ^͘ /Ɛ ŝƚ ƚŝŵĞ ĨŽƌ ŽŶĞͲƐƚĞƉ ŶƵĐůĞŝĐ ĂĐŝĚ

ĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;K^EͿŝŶĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ͍ƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘dĞĐŚŶŝƋƵĞƐŝŶŽůŽƉƌŽĐƚŽůŽŐLJ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϳ^ĞƉϴ͖Ϯϭ;ϵͿ͗ϲϵϯʹϵ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬůŝŶŬ͘ƐƉƌŝŶŐĞƌ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϭϬϭϱϭͲϬϭϳͲϭϲϵϬͲϬ ϯϳ͘ EŽƚŽŵŝ d͘ >ŽŽƉͲŵĞĚŝĂƚĞĚ ŝƐŽƚŚĞƌŵĂů ĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ ŽĨ E͘ EƵĐůĞŝĐ ĐŝĚƐ ZĞƐĞĂƌĐŚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϬϬ :ƵŶ

ϭϱ͖Ϯϴ;ϭϮͿ͗ϲϯĞʹϲϯ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬĂĐĂĚĞŵŝĐ͘ŽƵƉ͘ĐŽŵͬŶĂƌͬĂƌƚŝĐůĞͲůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϬϵϯͬŶĂƌͬϮϴ͘ϭϮ͘Ğϲϯ ϯϴ͘ ^LJƐŵĞdžZͲϭϬϬŝƚƌĂŝŶŝŶŐ'ƵŝĚĞ͘DĂƌĐŚϮϬϭϬ͘

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ϮϬϬϮ͘

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ĂŶĚ/ƐŽůĂƚĞĚdƵŵŽƌĞůůƐ/ŶŇƵĞŶĐĞ^ƵƌǀŝǀĂůŝŶ^ƚĂŐĞ/ĂŶĚ//ŽůŽŶĂŶĐĞƌ͘ŝƐĞĂƐĞƐŽĨƚŚĞŽůŽŶΘZĞĐƚƵŵ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϭ&Ğď͖ϱϰ;ϮͿ͗ϮϬϬʹϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬũŽƵƌŶĂůƐ͘ůǁǁ͘ĐŽŵͬϬϬϬϬϯϰϱϯͲϮϬϭϭϬϮϬϬϬͲϬϬϬϭϯ ϰϭ͘ DĞƐĐŽůŝ͕ůďĞƌƚŽŶŝ>͕WƵĐĐŝĂƌĞůůŝ^͕'ŝĂĐŽŵĞůůŝ>͕ZƵƐƐŽsD͕&ĂƐƐĂŶD͕ĞƚĂů͘/ƐŽůĂƚĞĚdƵŵŽƌĞůůƐŝŶZĞŐŝŽŶĂů

>LJŵƉŚEŽĚĞƐĂƐZĞůĂƉƐĞWƌĞĚŝĐƚŽƌƐŝŶ^ƚĂŐĞ/ĂŶĚ//ŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨůŝŶŝĐĂůKŶĐŽůŽŐLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϭϮDĂƌϮϬ͖ϯϬ;ϵͿ͗ϵϲϱʹϳϭ͘

(20)

1

ϰϮ͘ >ŝƉƐ:͕<ŽĞďƌƵŐŐĞ͕>ŝĞĨĞƌƐ':͕ĞƚĂů͘dŚĞŝŶŇƵĞŶĐĞŽĨŵŝĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŽŶƉƌŽŐŶŽƐŝƐĂŶĚƐƵƌǀŝǀĂůŝŶƐƚĂŐĞ/Ͳ//

ĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐ͗ƚŚĞŶƌŽƵƚĞƉůƵƐƐŝŐŶŝŶĐŝƌĐůĞ^ƚƵĚLJ͘BMC Surg. ϮϬϭϭ͗DĂLJϭϭ͗ϭϭ͗ϭϭ

ϰϯ͘ KŚ dz͕ DŽŽŶ ^D͕ ^ŚŝŶ h^͕ >ĞĞ ,Z͕ WĂƌŬ ^,͘ /ŵƉĂĐƚ ŽŶ WƌŽŐŶŽƐŝƐ ŽĨ >LJŵƉŚ EŽĚĞ DŝĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ ĂŶĚ /ƐŽůĂƚĞĚdƵŵŽƌĞůůƐŝŶ^ƚĂŐĞ//ŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨƚŚĞ<ŽƌĞĂŶ^ŽĐŝĞƚLJŽĨŽůŽƉƌŽĐƚŽůŽŐLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϭϭ͖Ϯϳ;ϮͿ͗ϳϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĐŽůŽƉƌŽĐƚŽů͘ŽƌŐͬũŽƵƌŶĂůͬǀŝĞǁ͘ƉŚƉ͍ĚŽŝсϭϬ͘ϯϯϵϯͬũŬƐĐ͘ϮϬϭϭ͘Ϯϳ͘Ϯ͘ϳϭ ϰϰ͘ ^ůŽŽƚŚĂĂŬ D͕ ^ĂŚĂŵŝ ^͕ ǀĂŶ ĚĞƌ ĂĂŐͲ>ŽŽŶĞŶ ,:͕ ǀĂŶ ĚĞƌ ĂĂŐ ^͕ dĂŶŝƐ W:͕ ĞŵĞůŵĂŶ t͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ

ƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐ ǀĂůƵĞ ŽĨ ŵŝĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ĂŶĚ ŝƐŽůĂƚĞĚ ƚƵŵŽƵƌ ĐĞůůƐ ŝŶ ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐĂůůLJ ŶĞŐĂƚŝǀĞ ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞƐ ŽĨ

ƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ͗ƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘ƵƌŽƉĞĂŶ:ŽƵƌŶĂůŽĨ^ƵƌŐŝĐĂůKŶĐŽůŽŐLJ

;:^KͿ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϰ DĂƌ͖ϰϬ;ϯͿ͗Ϯϲϯʹϵ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ

^ϬϳϰϴϳϵϴϯϭϯϬϬϵϰϬϮ

ϰϱ͘ sŽŐĞůĂĂƌ&:͕ǀĂŶƌŶŝŶŐ&E͕ZĞŝŵĞƌƐD^͕ǀĂŶĚĞƌ>ŝŶĚĞŶ,͕WƌƵŝũƚ,͕ǀĂŶĚĞŶƌƵůĞ:͕ĞƚĂů͘dŚĞWƌŽŐŶŽƐƚŝĐ

sĂůƵĞ ŽĨ DŝĐƌŽƐĂƚĞůůŝƚĞ /ŶƐƚĂďŝůŝƚLJ͕ <Z^͕ Z& ĂŶĚ W/<ϯ DƵƚĂƚŝŽŶƐ ŝŶ ^ƚĂŐĞ // ŽůŽŶ ĂŶĐĞƌ WĂƚŝĞŶƚƐ͘

DŽůĞĐƵůĂƌ DĞĚŝĐŝŶĞ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϱ :ĂŶ ϭϳ͖Ϯϭ;ϭͿ͗ϭϬϯϴʹϰϲ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬŵŽůŵĞĚ͘ďŝŽŵĞĚĐĞŶƚƌĂů͘

ĐŽŵͬĂƌƚŝĐůĞƐͬϭϬ͘ϮϭϭϵͬŵŽůŵĞĚ͘ϮϬϭϱ͘ϬϬϮϮϬ

ϰϲ͘ WĂůŽŵďĂ'͕ŽŶĞĚĚƵs͕ŽƐƐƵ͕WĂůŝŽŐŝĂŶŶŝƐW͕DĂŶĐĂ͕ĂƐƵůĂD͕ĞƚĂů͘WƌŽŐŶŽƐƚŝĐŝŵƉĂĐƚŽĨ<Z^͕EZ^͕

Z&͕ĂŶĚW/<ϯŵƵƚĂƚŝŽŶƐŝŶƉƌŝŵĂƌLJĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂƌĐŝŶŽŵĂƐ͗ĂƉŽƉƵůĂƚŝŽŶͲďĂƐĞĚƐƚƵĚLJ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨdƌĂŶƐůĂƚŝŽŶĂů

DĞĚŝĐŝŶĞ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϲĞĐϭϯ͖ϭϰ;ϭͿ͗ϮϵϮ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬƚƌĂŶƐůĂƚŝŽŶĂůͲŵĞĚŝĐŝŶĞ͘ďŝŽŵĞĚĐĞŶƚƌĂů͘ĐŽŵͬ

ĂƌƚŝĐůĞƐͬϭϬ͘ϭϭϴϲͬƐϭϮϵϲϳͲϬϭϲͲϭϬϱϯͲnj

ϰϳ͘ tĂŶŐ:͕^ŚĞŶ:͕,ƵĂŶŐ͕ĂŽD͕^ŚĞŶ>͘ůŝŶŝĐŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂů^ŝŐŶŝĮĐĂŶĐĞŽĨBRAF V600E DƵƚĂƚŝŽŶŝŶŽůŽƌĞĐƚĂů

ĂŶĐĞƌ͗ŶhƉĚĂƚĞĚDĞƚĂͲŶĂůLJƐŝƐ͘:ŽƵƌŶĂůŽĨĂŶĐĞƌ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϵ͖ϭϬ;ϭϬͿ͗ϮϯϯϮʹϰϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬ

ǁǁǁ͘ũĐĂŶĐĞƌ͘ŽƌŐͬǀϭϬƉϮϯϯϮ͘Śƚŵ

ϰϴ͘ <ŝŵ'͕ŚŶ:͕:ƵŶŐD͕ĞŽŵ^,͕<ŝŵ͕<ŝŵ:,͕ĞƚĂů͘īĞĐƚƐŽĨŵŝĐƌŽƐĂƚĞůůŝƚĞŝŶƐƚĂďŝůŝƚLJŽŶƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞƉĂƩĞƌŶƐ ĂŶĚŽƵƚĐŽŵĞƐŝŶĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƐ͘ƌŝƚŝƐŚ:ŽƵƌŶĂůŽĨĂŶĐĞƌ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϲ:ƵŶϮϲ͖ϭϭϱ;ϭͿ͗Ϯϱʹϯϯ͘ǀĂŝůĂďůĞ

ĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ŶĂƚƵƌĞ͘ĐŽŵͬĂƌƚŝĐůĞƐͬďũĐϮϬϭϲϭϲϭ

ϰϵ͘ WdZ>>/&͕',//E/D͕/hD͕W/͕KZd/͕dhZd/>͕ĞƚĂů͘DŝĐƌŽƐĂƚĞůůŝƚĞ/ŶƐƚĂďŝůŝƚLJĂŶĚ^ƵƌǀŝǀĂů ŝŶ^ƚĂŐĞ//ŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͗^LJƐƚĞŵĂƚŝĐZĞǀŝĞǁĂŶĚDĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘ŶƚŝĐĂŶĐĞƌZĞƐĞĂƌĐŚ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϵĞĐ ϲ͖ϯϵ;ϭϮͿ͗ϲϰϯϭʹϰϭ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĂƌ͘ŝŝĂƌũŽƵƌŶĂůƐ͘ŽƌŐͬůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϮϭϴϳϯͬĂŶƚŝĐĂŶƌĞƐ͘ϭϯϴϱϳ

ϱϬ͘ 'ĞůƐŽŵŝŶŽ&͕ĂƌďŽůŝŶŝD͕^ƉĂůůĂŶnjĂŶŝ͕WƵŐůŝĞƐĞ'͕ĂƐĐŝŶƵ^͘dŚĞĞǀŽůǀŝŶŐƌŽůĞŽĨŵŝĐƌŽƐĂƚĞůůŝƚĞŝŶƐƚĂďŝůŝƚLJŝŶ

ĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ͗ƌĞǀŝĞǁ͘ĂŶĐĞƌdƌĞĂƚŵĞŶƚZĞǀŝĞǁƐ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϲĞĐ͖ϱϭ͗ϭϵʹϮϲ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬ

ůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ^ϬϯϬϱϳϯϳϮϭϲϯϬϭϬϱϬ

ϱϭ͘ ZĞŝŵĞƌƐ D^͕ ĞĞƐƚƌĂƚĞŶ D͕ <ƵƉƉĞŶ W:<͕ >ŝĞĨĞƌƐ ':͕ ǀĂŶ ĚĞ sĞůĚĞ :,͘ ŝŽŵĂƌŬĞƌƐ ŝŶ ƉƌĞĐŝƐŝŽŶ ƚŚĞƌĂƉLJ ŝŶ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͘ 'ĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐLJ ZĞƉŽƌƚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϯ EŽǀ ϭ͖ϭ;ϯͿ͗ϭϲϲʹϴϯ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬ

ĂĐĂĚĞŵŝĐ͘ŽƵƉ͘ĐŽŵͬŐĂƐƚƌŽͬĂƌƚŝĐůĞͲůŽŽŬƵƉͬĚŽŝͬϭϬ͘ϭϬϵϯͬŐĂƐƚƌŽͬŐŽƚϬϮϮ

ϱϮ͘ ǀĂŶ'ĞƐƚĞůzZD͕ĚĞ,ŝŶŐŚ/,:d͕ǀĂŶ,ĞƌŬͲ^ƵŬĞůDWW͕ǀĂŶƌŶŝŶŐ&E͕ĞĞƌĞƉŽŽƚ>ǀ͕͘tŝũƐŵĂŶ:,͕ĞƚĂů͘WĂƩĞƌŶƐ

ŽĨ ŵĞƚĂĐŚƌŽŶŽƵƐ ŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ĂŌĞƌ ĐƵƌĂƚŝǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂŶĐĞƌ͘ ĂŶĐĞƌ ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐLJ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘

ϮϬϭϰƵŐ͖ϯϴ;ϰͿ͗ϰϰϴʹϱϰ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉƐ͗ͬͬůŝŶŬŝŶŐŚƵď͘ĞůƐĞǀŝĞƌ͘ĐŽŵͬƌĞƚƌŝĞǀĞͬƉŝŝͬ^ϭϴϳϳϳϴϮϭϭϰϬϬϬϴϲϭ ϱϯ͘ ůĨĞƌŝŶŬD'͕ĚĞ:ŽŶŐ<W͕<ůĂĂƐĞ:D͕^ŝĞŵĞƌŝŶŬ:͕ĚĞtŝůƚ:,t͘DĞƚĂĐŚƌŽŶŽƵƐŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐĨƌŽŵĐŽůŽƌĞĐƚĂů

ĐĂŶĐĞƌ͗ Ă ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶͲďĂƐĞĚ ƐƚƵĚLJ ŝŶ EŽƌƚŚͲĂƐƚ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͘ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů :ŽƵƌŶĂů ŽĨ ŽůŽƌĞĐƚĂů ŝƐĞĂƐĞ

΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϱ&ĞďϭϮ͖ϯϬ;ϮͿ͗ϮϬϱʹϭϮ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬůŝŶŬ͘ƐƉƌŝŶŐĞƌ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϬϬϯϴϰͲϬϭϰͲϮϬϴϱͲϲ

(21)

ϱϰ͘ DĂŶĨƌĞĚŝ^͕ŽƵǀŝĞƌD͕>ĞƉĂŐĞ͕,ĂƚĞŵ͕ĂŶĐŽƵƌƚs͕&ĂŝǀƌĞ:͘/ŶĐŝĚĞŶĐĞĂŶĚƉĂƩĞƌŶƐŽĨƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞĂŌĞƌ

ƌĞƐĞĐƚŝŽŶĨŽƌĐƵƌĞŽĨĐŽůŽŶŝĐĐĂŶĐĞƌŝŶĂǁĞůůĚĞĮŶĞĚƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ͘ƌŝƚŝƐŚ:ŽƵƌŶĂůŽĨ^ƵƌŐĞƌLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϬϲ

^ĞƉ͖ϵϯ;ϵͿ͗ϭϭϭϱʹϮϮ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬďũƐ͘ϱϯϰϵ

ϱϱ͘ ŽĞĚŝŶŐ:Z͕ZĂŵƉŚĂůt͕ƌŽůůĂZDW,͕'ŽďĂƌĚŚĂŶW͕^ĐŚƌĞŝŶĞŵĂŬĞƌƐ:D:͘ŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶDĞƚĂƐƚĂƚŝĐWĂƩĞƌŶ ŝŶWĂƚŝĞŶƚƐWƌĞƐĞŶƚŝŶŐtŝƚŚŽƌtŝƚŚŽƵƚKďƐƚƌƵĐƚŝŶŐŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͗ZĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞKďƐĞƌǀĂƚŝŽŶĂů^ƚƵĚLJŽĨ

ϮϱϵϱWĂƚŝĞŶƚƐ͘ŶŶĂůƐŽĨ^ƵƌŐŝĐĂůKŶĐŽůŽŐLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϮϬƉƌϭϬ͖Ϯϳ;ϰͿ͗ϭϬϰϴʹϱϱ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬůŝŶŬ͘

ƐƉƌŝŶŐĞƌ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϮϰϱͬƐϭϬϰϯϰͲϬϭϵͲϬϴϭϭϵͲϴ

ϱϲ͘ YŝƵD͕,Ƶ:͕zĂŶŐ͕ŽƐŐƌŽǀĞW͕yƵZ͘WĂƩĞƌŶŽĨĚŝƐƚĂŶƚŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŝŶĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ͗Ă^ZďĂƐĞĚƐƚƵĚLJ͘

KŶĐŽƚĂƌŐĞƚ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϮϬϭϱ EŽǀ ϭϳ͖ϲ;ϯϲͿ͗ϯϴϲϱϴʹϲϲ͘ ǀĂŝůĂďůĞ ĨƌŽŵ͗ ŚƩƉƐ͗ͬͬǁǁǁ͘ŽŶĐŽƚĂƌŐĞƚ͘ĐŽŵͬůŽŽŬƵƉͬ

ĚŽŝͬϭϬ͘ϭϴϲϯϮͬŽŶĐŽƚĂƌŐĞƚ͘ϲϭϯϬ

ϱϳ͘ ƵŶůŝīĞt:͕,ĂƐůĞƚŽŶW^͕dǁĞĞĚůĞ&͕^ĐŚŽĮĞůĚW&͘/ŶĐŝĚĞŶĐĞŽĨƐLJŶĐŚƌŽŶŽƵƐĂŶĚŵĞƚĂĐŚƌŽŶŽƵƐĐŽůŽƌĞĐƚĂů ĐĂƌĐŝŶŽŵĂ͘ƌŝƚŝƐŚ:ŽƵƌŶĂůŽĨ^ƵƌŐĞƌLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϭϵϴϰĞĐ͖ϳϭ;ϭϮͿ͗ϵϰϭʹϯ͘

ϱϴ͘ Z<t<͕,d<͕EKt,͕<t/<͕dE<d͕E/^,/<td͕ĞƚĂů͘DŽůĞĐƵůĂƌ^ƵďƚLJƉĞƐƌĞ&ƌĞƋƵĞŶƚůLJ

ŝƐĐŽƌĚĂŶƚĞƚǁĞĞŶ>ĞƐŝŽŶƐŝŶWĂƚŝĞŶƚƐtŝƚŚ^LJŶĐŚƌŽŶŽƵƐŽůŽƌĞĐƚĂůĂŶĐĞƌ͗DŽůĞĐƵůĂƌŶĂůLJƐŝƐŽĨϱϵWĂƚŝĞŶƚƐ͘

ŶƚŝĐĂŶĐĞƌZĞƐĞĂƌĐŚ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϵDĂƌϲ͖ϯϵ;ϯͿ͗ϭϰϮϱʹϯϮ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĂƌ͘ŝŝĂƌũŽƵƌŶĂůƐ͘ŽƌŐͬůŽŽŬƵƉͬ

ĚŽŝͬϭϬ͘ϮϭϴϳϯͬĂŶƚŝĐĂŶƌĞƐ͘ϭϯϮϱϴ

ϱϵ͘ ŝƐŝďŝŽ '͕ &ƌĞŶĐŚ ^t͘ DĞƚĂƐƚĂƚŝĐ ƉĂƩĞƌŶƐ ŽĨ ĐĂŶĐĞƌƐ͗ ZĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ Ă ůĂƌŐĞ ĂƵƚŽƉƐLJ ƐƚƵĚLJ͘ WĂƚŚŽů >Ăď DĞĚ ͘ ϮϬϬϴ͖ϭϯϮ͗ϵϯϭʹϵ͘

ϲϬ͘ ^ŚĞƉŚĞƌĚ E͕ ,Ăůů W͘ ƉŝƚŚĞůŝĂůͲŵĞƐĞŶĐŚLJŵĂů ŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐ ĐĂŶ ŝŶŇƵĞŶĐĞ ƚŚĞ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ŽĨ ĐĂƌĐŝŶŽŵĂ

ŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ŝŶ ƚŚĞ ŵƵĐŽƐĂ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶƚĞƐƚŝŶĞ͘ dŚĞ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ WĂƚŚŽůŽŐLJ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ϭϵϵϬ &Ğď͖ϭϲϬ;ϮͿ͗ϭϬϯʹϵ͘

ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬĚŽŝ͘ǁŝůĞLJ͘ĐŽŵͬϭϬ͘ϭϬϬϮͬƉĂƚŚ͘ϭϳϭϭϲϬϬϮϬϯ

ϲϭ͘ ƐƚƌĞůůĂ:^͕tƵdͲd͕ZĂƐŚŝĚ͕ďƌĂŚĂŵ^͘DƵĐŽƐĂůŽůŽŶŝnjĂƚŝŽŶďLJDĞƚĂƐƚĂƚŝĐĂƌĐŝŶŽŵĂŝŶƚŚĞ'ĂƐƚƌŽŝŶƚĞƐƚŝŶĂů dƌĂĐƚ͘dŚĞŵĞƌŝĐĂŶ:ŽƵƌŶĂůŽĨ^ƵƌŐŝĐĂůWĂƚŚŽůŽŐLJ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ϮϬϭϭƉƌ͖ϯϱ;ϰͿ͗ϱϲϯʹϳϮ͘ǀĂŝůĂďůĞĨƌŽŵ͗ŚƩƉ͗ͬͬ

ũŽƵƌŶĂůƐ͘ůǁǁ͘ĐŽŵͬϬϬϬϬϬϰϳϴͲϮϬϭϭϬϰϬϬϬͲϬϬϬϭϮ

(22)

1

(23)
(24)

PART I

,ŝƐƚŽůŽŐŝĐĂůĂŶĚŵŽůĞĐƵůĂƌƉƌŽŐŶŽƐƟĐĨĂĐƚŽƌƐŝŶ

ƐƚĂŐĞ/Ͳ//ĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐ

(25)
(26)

CHAPTER 2

dŚĞĚŝĂŐŶŽƐƟĐǀĂůƵĞŽĨKŶĞͲ^ƚĞƉEƵĐůĞŝĐĐŝĚŵƉůŝĮĐĂƟŽŶ

;K^EͿĨŽƌƐĞŶƟŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐŝŶĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌƉĂƟĞŶƚƐ

F.J. Vogelaar, M.S. Reimers, R.L.A. van der Linden, J.C. van der Linden, V.T.H.B.M. Smit, D.J. Lips, C.H.H. van de Velde, K. Bosscha

Annals of surgical oncology, 2014, November

(27)

ABSTRACT Background

>LJŵƉŚ ŶŽĚĞ ;>EͿ ƐƚĂƚƵƐ ŝŶ ĐŽůŽŶ ĐĂŶĐĞƌ ŝƐ ĐƌŝƚŝĐĂů ĨŽƌ ƉƌŽŐŶŽƐŝƐ ĞƐƚŝŵĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĂůůŽĐĂƚŝŽŶ͘ dŚĞ Ăŝŵ ŽĨ ƚŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ǁĂƐ ƚŽ ĐŽŵƉĂƌĞ ƚŚĞ ƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞ ŽĨ ŽŶĞͲƐƚĞƉ ŶƵĐůĞŝĐ

ĂĐŝĚ ĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ ;K^EͿ ƚŚƌŽƵŐŚ ĚĞƚĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ĐLJƚŽŬĞƌĂƚŝŶ ϭϵ ŵZE ůĞǀĞůƐ ǁŝƚŚ ƌŽƵƚŝŶĞ

ƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ;ZWͿĂŶĚŵƵůƚŝůĞǀĞůĮŶĞƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ;&WͿŝŶƐĞŶƚŝŶĞů ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞƐ ;^>EͿ͕ ĚĞƚĞĐƚĞĚ ƵƐŝŶŐ ƚŚĞ ex vivo ^>E ŵĂƉƉŝŶŐ ;^>EDͿ ƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͕ ŝŶ ƉƌĞͲ ƐƵƌŐŝĐĂůůLJĚĞĮŶĞĚŶŽŶͲŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

Methods

/Ŷ ƚŚŝƐ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞ ƐƚƵĚLJ͕ ϯϮϱ ^>EƐ ŽĨ ϭϮϴ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ :ĞƌŽĞŶ ŽƐĐŚ ,ŽƐƉŝƚĂů ŝŶ

͚ƐͲ,ĞƌƚŽŐĞŶďŽƐĐŚĂŶĚƚŚĞ>ĞŝĚĞŶhŶŝǀĞƌƐŝƚLJDĞĚŝĐĂůĞŶƚĞƌǁĞƌĞŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞĚďLJZW;,ΘͿ͕

&W;,ΘĂŶĚ<ĞƌĂƚŝŶWĂŶŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐͿĂŶĚK^E͘dŚĞ^>EƐǁĞƌĞŚĂƌǀĞƐƚĞĚ

ďLJ ƚŚĞ ^>ED ƉƌŽĐĞĚƵƌĞ͕ ƵƐŝŶŐ WĂƚĞŶƚ ďůƵĞ Žƌ /ŶĚŽĐLJĂŶŝŶĞ ŐƌĞĞŶ͘ ^>EƐ ǁĞƌĞ ĚŝǀŝĚĞĚ ĂŶĚ ƐĞƉĂƌĂƚĞƉĂƌƚƐǁĞƌĞƵƐĞĚĨŽƌZW͕&WĂŶĚƚŚĞK^EĂƐƐĂLJ͘

Results

dŚĞĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐǀĂůƵĞŽĨK^EǁĂƐϴϮ͘ϭйĂŶĚϭϬϬйĨŽƌďŽƚŚ&WĂŶĚĐŽŵďŝŶĞĚŵĞƚŚŽĚ;K^E

ĂŶĚ &WͿ ǁŚĞŶ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƚŽ ZW͘ Ŷ ƵƉƐƚĂŐŝŶŐ ƌĂƚĞ ŽĨ ϮϬ͘Ϯй ǁĂƐ ŽďƚĂŝŶĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ

K^EŽŶůLJĂŶĚϯϲ͘ϰйǁŝƚŚƚŚĞƵƐĞŽĨ&WŽŶůLJ͘ŶƵƉƐƚĂŐŝŶŐƌĂƚĞŽĨϰϲ͘ϱйǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚďLJ ĐŽŵďŝŶŝŶŐƚŚĞƚǁŽŵĞƚŚŽĚƐƚŽŐĞƚŚĞƌ͘

Conclusion

K^E ĂŶĚ &W ĂƉƉĞĂƌĞĚ ƚŽ ďĞ ƉƌŽŵŝƐŝŶŐ ƚŽŽůƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ĚĞƚĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ůLJŵƉŚ ŶŽĚĞ ŵŝĐƌŽͲĂŶĚ ŵĂĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŝŶ^>EƐĂŌĞƌ^>ED͘dŚĞƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŽĨK^EĂŶĚ&WŝŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJǁĞƌĞ ƐƵƉĞƌŝŽƌƚŽZW͘^ŝŶĐĞK^EĂůůŽǁƐĂŶĂůLJƐŝƐŽĨƚŚĞǁŚŽůĞůLJŵƉŚŶŽĚĞ͕ƐĂŵƉůŝŶŐďŝĂƐĐĂŶďĞ

ĂǀŽŝĚĞĚ͘K^EŵĂLJƚŚĞƌĞĨŽƌĞŝŵƉƌŽǀĞƚƵŵŽƌƐƚĂŐŝŶŐ͘

(28)

2 INTRODUCTION

/ŶƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͕ĐŽůŽƌĞĐƚĂůĐĂŶĐĞƌ;ZͿƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚŚĞƐĞĐŽŶĚŵŽƐƚĨƌĞƋƵĞŶƚĐĂŶĐĞƌŝŶ

ƚĞƌŵƐŽĨŝŶĐŝĚĞŶĐĞǁŝƚŚŽǀĞƌϭϮ͕ϬϬϬŶĞǁůLJĚŝĂŐŶŽƐĞĚƉĂƚŝĞŶƚƐĂŶĚϱ͕ϬϬϬĚĞĂƚŚƐĞĂĐŚLJĞĂƌ͘&Žƌ

ĐŽůŽŶĐĂŶĐĞƌ͕ĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϵ͕ϬϬϬŶĞǁƉĂƚŝĞŶƚƐĂƌĞĚŝĂŐŶŽƐĞĚĞĂĐŚLJĞĂƌ΀ϭ΁͘ĞƚĞƌŵŝŶĂƚŝŽŶ

ŽĨƚŚĞůLJŵƉŚŶŽĚĞ;>EͿƐƚĂƚƵƐŝƐĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚƉƌŽŐŶŽƐƚŝĐĨĂĐƚŽƌŝŶZ͕ǁŚŝĐŚŝƐĐƌŝƚŝĐĂůĨŽƌ

ƐƚĂŐŝŶŐŽĨƚŚĞƐĞƚƵŵŽƌƐĂŶĚĨŽƌĂůůŽĐĂƚŝŽŶƚŽĂĚũƵǀĂŶƚƚŚĞƌĂƉLJǁŚĞŶŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŝŶůLJŵƉŚ ŶŽĚĞƐĂƌĞĨŽƵŶĚ΀Ϯ͕ϯ΁͘ƵƌƌĞŶƚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚĂƚůĞĂƐƚƚĞŶ>EƐŝŶƚŚĞŵĞƐĞŶƚĞƌLJŽĨ

ƚŚĞƚƵŵŽƌŚĂǀĞƚŽďĞĚĞƚĞĐƚĞĚďLJƉĂƚŚŽůŽŐŝƐƚƐ΀ϰ΁͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƌĞƐĞĐƚĞĚ>EƐĨŽƌ

ĂĐĐƵƌĂƚĞƚƵŵŽƌƐƚĂŐŝŶŐĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽƚŚĞdEDĐůĂƐƐŝĮĐĂƚŝŽŶŝƐƐƚŝůůĚĞďĂƚĂďůĞ΀ϱͲϳ΁͕ĂŶĚŽŌĞŶ ĚĞĐŝƐŝŽŶƐĨŽƌĂĚũƵǀĂŶƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂůůŽĐĂƚŝŽŶĂƌĞďĂƐĞĚŽŶƚŚĞĚĞƚĞĐƚŝŽŶŽĨůĞƐƐƚŚĂŶƚĞŶ>EƐ͘

ďŽƵƚϯϬйŽĨŶŽĚĞŶĞŐĂƚŝǀĞZƉĂƚŝĞŶƚƐƐƵīĞƌĨƌŽŵƌĞĐƵƌƌĞŶƚĚŝƐĞĂƐĞǁŝƚŚŝŶϱLJĞĂƌƐĂŌĞƌ

ƐƵƌŐĞƌLJ΀ϴ΁͕ĞǀĞŶǁŚĞŶƚĞŶ>EƐĂƌĞĚĞƚĞĐƚĞĚ͘/ƚŚĂƐďĞĞŶƐƵŐŐĞƐƚĞĚƚŚĂƚƚŚŝƐŚŝŐŚƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞ

ƌĂƚĞŝƐƉĂƌƚŝĂůůLJĐĂƵƐĞĚďLJŶŽŶͲĚĞƚĞĐƚŝŽŶŽĨŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐĚƵƌŝŶŐŚŝƐƚŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂůĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ

΀ϵͲϭϭ΁͘dŚĞƉŽƐƚŽƉĞƌĂƚŝǀĞĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶŽĨ>EƐŝƐďĂƐĞĚŽŶŵŝĐƌŽƐĐŽƉŝĐĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶŽĨŽŶĞ

,ĂĞŵĂƚŽdžLJůŝŶĂŶĚŽƐŝŶ;,ΘͿƐƚĂŝŶĞĚƐůŝĚĞ͘dŚŝƐƐůŝĚĞŝƐƉƌĞƉĂƌĞĚĨƌŽŵƚŚĞ>EƐĞĐƚŝŽŶǁŝƚŚ ƚŚĞůĂƌŐĞƐƚĐƵƚƚŝŶŐƐƵƌĨĂĐĞ΀ϭϮ΁͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ŽŶůLJŽŶĞƉĂƌƚŽĨƚŚĞ>EŝƐĞdžĂŵŝŶĞĚǁŚŝĐŚŵŝŐŚƚ

ůĞĂĚƚŽŝŶĐŽƌƌĞĐƚƐƚĂŐŝŶŐŽĨƚŚĞƚƵŵŽƌĂƐŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶŝŶĞĂƌůŝĞƌƐƚƵĚŝĞƐ΀ϭϯ͕ϭϰ΁͘dŚĞƌŽůĞŽĨ

ŵŝĐƌŽŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŽƌŝƐŽůĂƚĞĚƚƵŵŽƌĐĞůůƐ;/dͿŝŶ>EƐŵŝŐŚƚƚŚĞƌĞĨŽƌĞƉůĂLJĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚƌŽůĞ in further prognostication.

/ƚŚĂƐďĞĞŶĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚƚŚĂƚŵƵůƚŝůĞǀĞůƐĞĐƚŝŽŶŝŶŐĂŶĚƚŚĞƵƐĞŽĨŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ

;/,Ϳ͕ ĚĞĮŶĞĚ ĂƐ ĮŶĞ ƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂů ĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶ ;&WͿ͕ ŝŵƉƌŽǀĞƐ ƚŚĞ ĚĞƚĞĐƚŝŽŶ ŽĨ ŵŝĐƌŽ ŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ŝŶ >EƐ ΀ϭϱ΁͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ Ă ŶŽǀĞů ƚĞĐŚŶŝƋƵĞ͕ ŽŶĞͲƐƚĞƉ ŶƵĐůĞŝĐ ĂĐŝĚ ĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ

;K^EͿ͕ƵƐŝŶŐƚŚĞƌĞǀĞƌƐĞͲƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶůŽŽƉͲŵĞĚŝĂƚĞĚŝƐŽƚŚĞƌŵĂůĂŵƉůŝĮĐĂƚŝŽŶ;ZdͲ>DWͿ

ŵĞƚŚŽĚƚŽĂŵƉůŝĨLJĐLJƚŽŬĞƌĂƚŝŶϭϵ;<ϭϵŵZEͿ͕ŚĂƐďĞĞŶĚĞǀĞůŽƉĞĚ͘<ϭϵŝƐĂŶĞƉŝƚŚĞůŝĂů

ŵĂƌŬĞƌ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ŚŝŐŚůLJ ƐƵŐŐĞƐƚŝǀĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ ǁŚĞŶ ŝĚĞŶƚŝĮĞĚ ŝŶ >EƐ

΀ϭϲ͕ϭϳ΁͘K^EŝƐĂůƌĞĂĚLJŝŶĐůŝŶŝĐĂůƵƐĞĨŽƌƚŚĞĚŝĂŐŶŽƐŝƐŽĨ>EŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŝŶďƌĞĂƐƚĐĂŶĐĞƌ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ΀ϭϲͲϭϴ΁͘ /Ŷ Z͕ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ K^E ŝƐ ƵŶĚĞƌ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶ ǁŝƚŚ ƉƌŽŵŝƐŝŶŐ ƌĞƐƵůƚƐ

΀ϭϮ͕ϭϵ͕ϮϬ΁͘

^ĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞƐ;^>EƐͿĂƌĞƚŚĞ>EƐƚŚĂƚŚĂǀĞƚŚĞŚŝŐŚĞƐƚƉŽƚĞŶƚŝĂůƚŽŚĂƌďŽƌŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐ

ĚƵĞƚŽƚŚĞĨĂĐƚƚŚĂƚƚŚĞLJĂƌĞĚŝƌĞĐƚůLJŝŶĐŽŵŵƵŶŝĐĂƚŝŽŶǁŝƚŚƚŚĞůŽĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƚƵŵŽƌ΀Ϯϭ΁͘

ŝīĞƌĞŶƚƐƚƵĚŝĞƐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚex vivoƐĞŶƚŝŶĞůůLJŵƉŚŶŽĚĞŵĂƉƉŝŶŐ;^>EDͿŝƐĂŶĞĂƐLJĂŶĚ ĨĞĂƐŝďůĞƚĞĐŚŶŝƋƵĞĨŽƌƵůƚƌĂͲƐƚĂŐŝŶŐZƉĂƚŝĞŶƚƐ͘dŚŝƐƚĞĐŚŶŝƋƵĞǁĂƐĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚďLJĂŚŝŐŚ

ĂĐĐƵƌĂĐLJŽĨϵϬͲϭϬϬй͕ĂŶĚŶĞŐĂƚŝǀĞƉƌĞĚŝĐƚŝǀĞǀĂůƵĞŽĨϴϬͲϭϬϬй΀ϮϮ͕Ϯϯ΁͘ƌĂƚĞŽĨϭϵͲϱϳй

ƵƉƐƚĂŐŝŶŐŚĂƐďĞĞŶŽďƐĞƌǀĞĚ΀Ϯϯ΁͘džĂŵŝŶĂƚŝŽŶŽĨ^>EƐƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞK^EƚĞĐŚŶŝƋƵĞŵŝŐŚƚ

ƚŚĞƌĞĨŽƌĞƌĞƐƵůƚŝŶƵƉƐƚĂŐŝŶŐŽĨƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚŽƚŚĞƌǁŝƐĞŶĞŐĂƚŝǀĞ>EƐ͘dŚĞŽďũĞĐƚŝǀĞŽĨƚŚĞ

Referenties

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