Zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek van een afwijking

(1)

Faculteit Geneeskunde

Academiejaar 2008‐2009

Zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek van een afwijking

Deel I: Literatuuroverzicht in het kader van de Masterproef

Imke BYTEBIER, Jolijn NEELS en Anke VAN DIJCK

1e Master

Promotoren:

Prof. Dr. J. Lebeer Prof. Dr. Y. Jacquemyn Prof. Dr. B. Blaumeiser

(2)

INHOUDSOPGAVE

INLEIDING ... 5

I Deel I ... 7

I.1 PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK ... 7

I.1.1 INLEIDENDE BESCHOUWINGEN ... 7

I.1.2 PRENATALE SCREENING ... 8

I.1.2.1 Tweede trimesterscreening ... 8

I.1.2.1.1 Screening voor structurele defecten met echografie ... 8

I.1.2.1.2 Maternele serummerkers ... 9

I.1.2.2 Eerste trimesterscreening ... 9

I.1.2.2.1 Nekplooimeting... 10

I.1.2.2.2 Maternele serummerkers ... 10

I.1.2.2.3 Gecombineerde test ... 10

I.1.2.3 Geïntegreerde test ... 10

I.1.3 INVASIEVE TESTEN VOOR PRENATALE DIAGNOSE ... 10

I.1.3.1 Amniocentese in het tweede trimester ... 11

I.1.3.2 Chorion villi sampling versus amniocentese ... 11

I.1.3.3 Cordocentese (FBS) ... 12

I.1.3.4 Pre‐implantatie genetische diagnostiek (PGD) ... 12

I.1.4 CYTOGENETICA EN MOLECULAIRE GENETICA IN PRENATALE DIAGNOSTIEK ... 12

I.1.4.1 Chromosoomanalyse ... 12

I.1.4.1.1 Maternele celcontaminatie... 13

I.1.4.1.2 Beperkt mosaïcisme van de placenta en uniparentele disomie ... 13

I.1.4.2 Snelle aneuploïdie detectie ... 13

I.1.4.3 Monogene aandoeningen... 14

I.1.4.4 Genetische analyse op enkelvoudige embryocellen ... 14

I.1.5 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN... 14

I.2 AANBEVELINGEN IN VLAANDEREN ... 16

I.2.1 DOMUS MEDICA ... 16

I.2.1.1 Informatie ... 16

I.2.1.2 Screening naar aneuploïdie ... 16

I.2.1.3 Echografie ... 16

I.2.1.4 Invasieve technieken ... 17

I.2.1.5 Infecties ... 17

I.2.1.6 Besluit ... 17

II Deel II ... 18

II.1 CIJFERGEGEVENS ... 18

II.1.1 HET EUROCAT‐SYSTEEM ... 18

II.1.1.1 Inleiding ... 18

II.1.1.2 Resultaten ... 18

II.1.1.3 Samenvatting ... 19

II.1.2 PERINATALE STERFTECIJFERS ... 19

II.2 PSYCHOLOGISCHE GEVOLGEN VAN PRENATALE DIAGNOSTIEK ... 20

II.2.1 DE KEUZE OM SCREENING TE ONDERGAAN ... 20

(3)

II.2.2 EMOTIES OP MOMENT VAN DIAGNOSE ... 20

II.2.3 INFORMATIE , OPVANG EN ZORG NA DE DIAGNOSE ... 20

II.2.4 HOUDING TEGENOVER ZWANGERSCHAPSAFBREKING ... 21

II.2.5 DE BESLISSING ... 21

II.2.6 PSYCHOLOGISCHE RESPONS NA DE DIAGNOSE EN DE ZWANGERSCHAPSAFBREKING ... 23

II.2.6.1 Na de diagnose ... 23

II.2.6.2 Na de zwangerschapsafbreking ... 23

II.2.6.3 Predictieve factoren voor verdrietrespons ... 23

II.2.6.4 Schuldgevoel ... 24

II.2.6.5 Protectieve factoren voor de verdrietrespons ... 24

II.2.6.6 Conclusie ... 25

II.2.7 ROUWPROCES ... 25

II.2.8 EFFECT OP PARTNER ... 26

II.2.9 VOORTZETTEN VAN DE ZWANGERSCHAP ... 27

II.2.10 BESLUIT ... 27

II.3 ETHISCH BEWUSTZIJN IN DE MAATSCHAPPIJ ... 28

III Deel III ... 30

III.1 BELEID OMTRENT DE ZWANGERSCHAPSAFBREKING ... 30

III.1.1 INLEIDING ... 30

III.1.2 BELGISCHE ABORTUSWET ... 30

III.1.3 ABORTUSWET IN ANDERE LANDEN ... 31

III.1.4 IMPLICATIES VAN DE ABORTUSWET ... 32

III.1.5 PRENATALE, GENETISCHE COUNSELING BINNEN EEN BEPAALD DENKKADER ... 33

III.1.5.1 Inleiding ... 33

III.1.5.2 Vier verschillende types denkkaders ... 33

III.1.5.3 De mogelijke doelstellingen voor counseling binnen elk denkkader ... 34

III.1.5.4 De ethische aspecten van elk denkkader ... 35

III.1.6 DE MORELE STATUS VAN DE FOETUS ... 36

III.1.6.1 Inleiding ... 36

III.1.6.2 Religieuze opvattingen ... 36

III.1.6.2.1 Het jodendom ... 36

III.1.6.2.2 Het christendom ... 36

III.1.6.2.3 De islam ... 37

III.1.6.2.4 Het hindoeïsme ... 37

III.1.6.3 Filosofische opvattingen ... 37

III.1.6.3.1 Radicale liberale opvattingen ... 37

III.1.6.4 Conclusies ... 37

III.1.6.5 Studies ... 38

III.2 DOOFHEID ... 39

III.2.1 INLEIDING EN GENETICA VAN DOOFHEID ... 39

III.2.2 IMPLICATIES VAN DE GENETISCHE DIAGNOSTIEK VOOR DOOFHEID ... 40

III.2.3 DE HOUDING VAN DE DOVEN EN SLECHTHORENDEN TEN OPZICHTE VAN GENETICA ... 40

(4)

III.2.3.1 Medische wereld versus Dove gemeenschap ... 40

III.2.3.2 Studies ... 40

BESLUIT ... 42

REFERENTIELIJST ... 45

(5)

Inleiding 5

INLEIDING

1. Probleemstelling

Zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek is een term waarachter een wereld van dimensies schuilgaat. Bij de aanvang van deze literatuurstudie hadden we niet kunnen vermoeden dat er zodanig veel deelaspecten bij komen kijken. Zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek vertegenwoordigt immers ook medische, psychologische, sociale en wettelijke aspecten, waarbij vele personen en patiëntengroeperingen met hun verschillende levensvisies betrokken zijn.

Techniek is en zal altijd een belangrijk onderdeel vormen van de mensheid. Zonder de nieuwe ontwikkelingen zou de mens vandaag de dag niet in staat zijn om zijn leven te leven en te beheersen. Hoewel, wanneer deze technieken ontwikkeld worden, forceren ze de mens tot het nemen van belangrijke en verantwoorde beslissingen over hoe en wanneer deze technieken gebruikt moeten worden. Daardoor wordt de mensheid geconfronteerd met de ambivalenties en dilemma’s die eigen zijn aan deze nieuwe ontwikkelingen.

Met deze uitdagingen hebben de artsen, ouders, familieleden, vrienden,… kortom de hele maatschappij, te maken in het proces van de prenatale diagnostiek. Het bestaan van de prenatale diagnostiek stelt zwangere vrouwen en hun partners voor een hele waaier aan dilemma’s.

Naast vooraanstaande filosofen, beleidsmakers en patiëntenverenigingen, heeft ook de gewone man in de straat een mening over abortus. De vraag is echter wat al deze mensen doen op het moment dat ze geconfronteerd worden met een positieve screening of diagnostische test.

Meer en meer wordt aandacht besteed aan de psychologische en sociale impact van screening, een positieve diagnose en een zwangerschapsbeëindiging. Koppels moeten immers een beslissing nemen die de rest van hun leven zal beïnvloeden.

Organisaties van mensen met een handicap reageren ongerust op de toename van het aantal zwangerschapsonderbrekingen omwille van een afwijking. Ze vrezen dat er geraakt wordt aan hun recht op leven en dat de maatschappij zich steeds minder om hen zal bekommeren. Door steeds verder te gaan in de prenatale diagnostiek, komt culturele discriminatie op basis van hun handicap zorgwekkend dichtbij en komt hun status als volwaardige burger mogelijk in het gedrang. Ook zorgverstrekkers en ethici zijn hierdoor gealarmeerd.

Om een helder beeld van de situatie te verkrijgen, willen we o.a. meer weten over de Belgische cijfergegevens, over hoe richtinggevend counselors adviseren en over het ethische beslissingsproces bij ouders en professionelen.

2. Onderzoeksvragen

1. Wat doet mensen beslissen om een zwangerschap af te breken of te behouden? Wat zijn hun motieven?

2. Hoeveel mensen beslissen na prenatale diagnose van een afwijking voor zwangerschapsafbreking, respectievelijk behoud? Heeft dit te maken met de aard van de afwijking?

3. Welke ondersteuning hebben mensen bij deze beslissing?

4. Hoe adviseren professionelen: artsen, verloskundigen, psychologen betrokken in prenataal advies, en anderen, en wat zijn hun onderliggende motieven?

5. Hoe hebben mensen dit verwerkt?

3. Zoekmethode

Om de geschikte literatuur te vinden, zijn we als volgt te werk gegaan. We hebben gezocht in de catalogus van de bibliotheek van de Universiteit Antwerpen (UA) en via drie verschillende databases, namelijk PubMed, Web of Knowledge en Medline. Daarnaast hebben we ook gezocht aan de hand van verwijzingen. Wanneer een verwijzing in een artikel ons de moeite waard leek, zijn we gaan zoeken in de databases of het in de UA‐bibliotheek aanwezig was in full‐text formaat. Zo hebben we ook verschillende artikels gevonden. Verder heeft ook prof. Lebeer ons een aantal artikels aanbevolen.

(6)

Inleiding 6 Onze online zoektocht begon op de website van het Centrum voor relatievorming en zwangerschapsproblemen (cRZ), waar we een literatuurlijst vonden. De website van Centre for Family Research leidde ons naar de publicatielijst van Helen Statham. Het Centrum Medische Genetica van het Universitair Ziekenhuis en de UA gaf een link naar de Hereditairy hearing loss homepage. Op de website van Eurocat ten slotte waren de recentste cijfergegevens te vinden.

4. Zoekresultaten

Om een algemeen beeld te krijgen over prenatale diagnostiek hebben we eerst enkele artikels gezocht in de databases met behulp van algemene zoektermen. De belangrijkste artikels gaven we aan elkaar door, of we verdeelden ze en maakten er een samenvatting van zodat de anderen zich vlot konden inlezen.

Vervolgens heeft elk van ons specifieker gezocht met bepaalde combinaties van zoektermen en daarbij gekeken of het gevonden artikel van toepassing was op het onderzochte deeldomein. (Zie tabel 1 op p. 44) De zoekcriteria waarmee we rekening hielden, waren de volgende:

‐ Publicatiedatum na 2000 (de reviews zo recent mogelijk);

‐ Engelstalige artikels;

‐ Volledige tekst beschikbaar via het netwerk van de UA;

‐ Relevantie van het onderwerp.

Het lezen van het abstract was een handige leidraad in de eerste beoordeling of het artikel nuttig was. Vervolgens lazen we de tekst volledig door.

Uiteindelijk hielden we 29 Engelstalige en 5 Nederlandstalige artikels en rapporten over. Ook het boek “The Janus Face of Prenatal Diagnostics” ² hebben we grondig doorgenomen.

5.Taakverdeling

Om een grondig beeld te krijgen van de situatie, zijn we gestart vanuit een heel breed overzicht en hebben we ons vervolgens meer toegespitst op de deelaspecten. Jolijn Neels heeft zich beziggehouden met de prenatale testen.

Anke Van Dijck zocht informatie over de psychologische effecten, de ethische kant en de cijfergegevens. Imke Bytebier heeft zich tot slot gebogen over de wetgeving en het geheel toegepast op de situatie van personen met auditieve beperking.

(7)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 7

I Deel I

Jolijn Neels I.1 PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK

I.1.1 INLEIDENDE BESCHOUWINGEN

In ontwikkelde landen zijn congenitale malformaties de meest frequente oorzaak van mortaliteit in het eerste levensjaar. Bij de geboorte heeft 2‐3 % van de kinderen majeure structurele defecten en de frequentie neemt nog toe tot 3‐4% bij de leeftijd van 1 jaar. Daarbij komt dat geboortedefecten substantieel bijdragen aan een hoge morbiditeit in de kindertijd en invaliditeit op lange termijn. ³

Prenatale diagnostiek heeft het toekomstperspectief voor veel families met een risico erg veranderd. Families met een verhoogd risico op een specifieke genetische stoornis, kunnen nu een zwangerschap aangaan, waar ze dat vroeger eerder niet gedaan zouden hebben daar ze de zwangerschap kunnen onderbreken wanneer de foetus een afwijking blijkt te hebben. Andere mogelijkheden voor deze koppels zijn: selectieve paarvorming (waarbij ze hun partner kiezen naargelang zijn genetische constitutie), inseminatie met donorsperma, in vitro fertilisatie met donor gameten of met pre‐implantatie genetische diagnostiek (PGD). ⁴

Meer sensitieve en specifieke screeningsprotocols moet het aantal invasieve procedures verminderen. Daarnaast opent niet‐invasieve screening de deur voor screening van alle zwangerschappen onafhankelijk van de maternele leeftijd of van een positieve familieanamnese. Het is echter controversieel om testen, die ontwikkeld werden met als doel koppels met een verhoogd risico te screenen, ook te gebruiken om alle zwangerschappen te screenen. Dit zal nog zorgvuldig, voortgezet onderzoek vragen. Koppels die beslissen om te screenen voor niet‐letale aandoeningen, verschillen erg in hun percepties over de potentiële levenskwaliteit en ziektebelasting van hun nakomelingen.⁴

Op veel plaatsen ter wereld is prenatale diagnostiek een deel van de maternele zorg geworden. Prenatale zorg moet echter gezien worden in de context van de hele situatie voor het gezin. Hierbij moet rekening gehouden worden met de informatie die prenatale en andere testen geven, maar ook met de mogelijkheid tot prenatale of postnatale behandeling en de wensen van de ouders. De risico’s, de inherente beperkingen en de consequenties van de resultaten vragen een gedetailleerde, toegewijde en niet‐directieve uitleg zonder hierbij een poging te doen om de moeder of het koppel in een bepaalde richting te sturen terwijl men tracht hen te begeleiden bij het nemen van goed geïnformeerde medische en persoonlijke beslissingen. Hierbij is het belangrijk dat de genetische counselor niet oordeelt over de beslissing, ook al lijkt deze onverstandig of is ze in tegenspraak met de mening van de counselor. Men moet gevoelig zijn voor persoonlijke, culturele en ethische moeilijkheden die naar boven komen tijdens gesprekken. De rol van de genetisch counselor is het vereenvoudigen van de informatie, het benadrukken van de individuele autonomie eerder dan advies geven in een bepaalde richting en zorgen dat een beslissing genomen kan worden gebaseerd op volledige informatie over risico’s, voordelen en opties. Het beste is dat dit gesprek reeds gebeurt voor het aanvangen van de zwangerschap. ³

Vooraleer we verder gaan is het belangrijk een screeningstest en een diagnostische test van elkaar te onderscheiden.

Screeningstesten:

Voor alle vrouwen, zonder rekening te houden met het voorbestaande risico, wanneer zij dit wensen

Bedoeling: de vrouwen met verhoogd risico uitselecteren voor verdere evaluatie

Geen gevaar voor de zwangerschap

Belangrijk hierbij is dat het doel van de screeningstest en de implicaties van de testresultaten goed uitgelegd moeten worden aan elke vrouw aan wie de screening wordt voorgesteld.

Diagnostische test:

Vrouwen met een voorbestaand risico, of vrouwen die reeds screening ondergingen en positief bevonden werden

Mogelijk invasieve procedures waaraan lage, maar significante risico’s voor de zwangerschap verbonden zijn. ³

(8)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 8 Er zijn op dit moment 2 aanvaarde wijzen om de prenatale diagnose te benaderen.

In de eerste en nog meest voorkomende aanpak, krijgen vrouwen van gevorderde voortplantingsleeftijd (≥35j) in het tweede trimester van de zwangerschap een amniocentese of vlokkentest (CVS) aangeboden, omdat het risico op het krijgen van een kind met een chromosomale anomalie stijgt met de leeftijd van de moeder. Met deze strategie zijn maximaal 20‐50 % van de foetussen met Down syndroom te detecteren en er is een verhoogde kans op vruchtverlies van 0,5‐1%.

In de andere steeds meer gebruikte aanpak worden een aantal screeningstesten gebruikt die de detectiegraad willen verhogen en het aantal invasieve procedures verlagen. Hierbij is het belangrijk aan de moeder duidelijk te maken dat er bij screeningstesten steeds vals positieven en vals negatieven mogelijk zijn, en hoe zij daarmee om moet gaan. ³

Bij het uitvoeren van een screeningstest wordt het individuele risico berekend aan de hand van de maternele leeftijd, zwangerschapsperiode en verschillende biochemische en echografische merkers. Wanneer het risico dan groter of gelijk is aan een bepaalde vastgelegde grenswaarde, is de screening positief en krijgt de moeder een diagnostische test aangeboden zoals amniocentese of CVS. ³

I.1.2 PRENATALE SCREENING I.1.2.1 Tweede trimesterscreening

I.1.2.1.1 Screening voor structurele defecten met echografie

Aangezien eerst screeningstesten ontwikkeld werden voor het tweede trimester en met de eerste echografische technieken de foetus enkel in het tweede trimester goed visualiseerbaar was, bespreken we logischerwijs eerst de tweede trimesterscreening.

Echografie is de belangrijkste screening en wordt meestal uitgevoerd op 18‐22 weken. Ze houdt een gedetailleerd en systematisch onderzoek van de foetale anatomie en groei in. Hierbij kunnen niet alleen majeure defecten, maar ook subtiele merkers van genetische syndromen en chromosomale abnormaliteiten ontdekt worden. Vrouwen met een verhoogd risico krijgen de kans doelgericht onderzoek te ondergaan. De meeste congenitale defecten komen echter voor in de laagrisico populatie. Echografie wordt hierom in de meeste landen aangeboden aan alle zwangere vrouwen,waarna indien nodig verdere verwijzing gebeurt. ^{3, 4}

Wanneer men bij echografie een afwijking opmerkt, is het zeer belangrijk vast te stellen of deze afwijking alleenstaand voorkomt of deel is van een syndroom. Dit heeft immers verschillende implicaties. Het grootste deel van de geboortedefecten komt alleenstaand voor: gespleten lip en verhemelte, klompvoet, pyloorstenose, congenitale heup dislocatie, congenitale hartziekte… Dit zijn de meest voorkomende afwijkingen die vastgesteld worden met echografie. Hoewel sommige van deze defecten frequenter voorkomen in bepaalde families en volkeren is er geen bewezen mendeliaanse overerving. Deze afwijkingen hebben waarschijnlijk een gemengde polygenische en aan omgevingsfactoren gerelateerde etiologie. Wanneer wel een georganiseerd patroon of syndroom aanwezig is, hangt het herkennen van een patroon erg af van de bekwaamheid van de echografist en van de zeldzaamheid van het syndroom. Verwijzing naar een klinisch geneticus is zeker nodig. Zelfs dan is het vaak niet mogelijk een definitieve diagnose te stellen. Hoewel het bereiken van een specifieke diagnose een belangrijke stap is in het proces om het gezin zo goed mogelijk te begeleiden tijdens de zwangerschap, mag men niet vergeten dat het slechts één van de noodzakelijke stappen is in het proces van goede zorg en begeleiding van moeder en kind.

De detectiegraad van foetale anomalieën met echografie is op dit moment minder dan 50 % met een variatie tussen de 15 en 85% afhankelijk van de verschillende defecten, zwangerschapsduur, kwaliteit van de apparatuur, tijd die genomen wordt, ervaring van de echografist,... ³

Een nieuwe klasse van echografische bevindingen zijn de echografische zachte merkers. Zij hebben op zichzelf geen klinische consequenties, maar worden frequenter aangetroffen bij foetussen met een chromosomale afwijking.

Wanneer het aantal zachte merkers toeneemt, stijgt het risico op een chromosomale afwijking. Een aantal van deze merkers zijn een verkorte femur of humerus, een intracardiale echogene focus, echogene buik, renale pyelectasis en een verbrede nekplooi. ^{4, 5} Met deze merkers kan men de detectiegraad van Down syndroom met echografie doen stijgen van 25 naar 50%. Op dit moment kan de echografist aan de hand van een algoritme het risico op een aangetaste foetus berekenen, wanneer hij een bepaalde merker aantreft.

(9)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 9 Er bestaan een aantal beperkingen. Aangezien het onderzoek is uitgevoerd op een hoogrisico populatie, heeft men nog geen idee, hoe men de merkers moet interpreteren in een laagrisico populatie, zeker wanneer de echografie geheel foutloos is. Hiervoor is nog meer onderzoek nodig. Daarnaast zijn er ook goede richtlijnen nodig om consistentie tussen de verschillende instituten te behouden. Hierin moet ook vastgelegd worden welke merkers bekeken moeten worden. Als laatste moeten we opmerken dat veel merkers van voorbijgaande aard zijn en dus moeilijk te objectiveren zijn. ⁴

In Canada heeft men een richtlijn opgesteld om deze zachte merkers te gebruiken. Daar moet men tijdens de echografie tussen de 16e en de 20e weken 8 merkers evalueren. 5 hiervan zijn geassocieerd met een verhoogd risico voor een foetale aneuploïdie (verbrede nekplooi, echogene buik, milde ventriculomegalie, echogene focus in het hart en een cyste in de plexus chorioideus). De andere 3 zijn geassocieerd met een verhoogd risico op niet‐

chromosomale afwijkingen die in isolatie gezien worden (enkelvoudige umbilicale arterie, vergrote cisterna magna en pyelectasis). Ten tweede moet de identificatie van zachte merkers voor foetale aneuploïdie gecorreleerd zijn aan andere risicofactoren zoals voorgeschiedenis, maternele leeftijd en maternele serum testresultaten. Als laatste identificeren zachte merkers een significante verhoging van het foetale risico voor genetische ziektes. Tijdige verwijzing voor bevestiging, counseling en onderzoek is vereist om management opties te optimaliseren. ⁶

Wanneer een afwijking gevonden wordt, wordt aangeraden om een amniocentese te laten uitvoeren om het karyotype van de foetus te bepalen, zodat men een beter zicht heeft op de foetale prognose, therapeutische opties, zwangerschapsmanagement en herhalingsrisico. ³

I.1.2.1.2 Maternele serummerkers

Het meten van merkers in het bloed van de moeder werd voor het eerst uitgevoerd in de jaren 70. Men ontdekte dat wanneer het α‐foetoproteïne (AFP) in het bloed van de moeder gestegen was, zij een hogere kans had op een foetus met open neurale buisdefecten. Het α‐foetoproteïne wordt opgespoord in het bloed van de moeder (MSAFP= maternal serum AFP), hierbij wordt een grenswaarde van 2.0‐2.5 MoM (multiple of median) gebruikt. ³ Het MSAFP wordt gemeten tussen de 12e en de 15e week van de zwangerschap en kan 90% van de gevallen van anencefalie opsporen en meer dan 80% van de gevallen van open spina bifida; met een vals positieve ratio (FPR) van 2‐5% of minder. Verdere diagnostische testen zijn ofwel doelgerichte echografieën ofwel AFP meting in het vruchtwater door middel van punctie.³

Zoals in 3.1. reeds beschreven, gebeurde de screening voor chromosomale afwijkingen oorspronkelijk enkel aan de hand van de maternele leeftijd. In 1984 echter werd een rapport gepubliceerd dat het verband aantoonde tussen een laag MSAFP en chromosomale anomalieën, inclusief Down syndroom. Deze eenvoudige screening in het moederlijk bloed werd uitgevoerd in het begin van het tweede trimester (15e‐ 18e week). Er werd een algoritme opgesteld dat de leeftijd van de vrouw met de uitslag van de test combineerde en de einduitslag werd positief beoordeeld wanneer het risico van een 35 jarige vrouw werd benaderd (1/270). ⁴

Aan de enkelvoudige screening voor MSAFP met detectiegraad 30% werden progressief toevoegingen gedaan waardoor de detectiegraad substantieel omhoogging. Eerst werd β‐hCG (free β subunit of human chorionic gonadotropin) toegevoegd (60%), later unconjugated oestriol (uE3, triple test, 70%) en als laatste dimeric inhibin A (quadruple test, 76%). Bij deze 4‐delige test is de vals positieve ratio (FPR) onder de 5%, wat van deze test op dit moment een aanvaardbare screeningstest maakt. De triple test voldoet niet aan deze voorwaarde. 3, 5, 7, 8

Naast Down syndroom worden met de quadruple test nog ongeveer 60% van de andere chromosomale afwijkingen (trisomie 13,18, 45XTurner, triploïdie) aangetoond. ³

I.1.2.2 Eerste trimesterscreening

Screening tijdens het eerste trimester heeft enkele duidelijke voordelen. De test wordt op een vroeger tijdstip in de zwangerschap uitgevoerd: het is mogelijk om getest te worden alvorens de zwangerschap duidelijk is voor buitenstaanders, zwangerschapsbeëindiging is al vroeger mogelijk en vrouwen kunnen vroeger gerustgesteld worden. Eerste trimesterscreening kan echter ook minder zinvol zijn aangezien een aantal foetale afwijkingen die opgespoord worden, zullen leiden tot spontaan vruchtverlies. ⁴

(10)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 10 I.1.2.2.1 Nekplooimeting

De nekplooimeting (NT= Nuchal translucency) is de echografische meting van de subcutane ruimte tussen huid en nekwervels bij de foetus. Deze meting werd geïntroduceerd in 1990 en wordt uitgevoerd tussen de 11e en de 14e week van de zwangerschap. Deze geeft een detectiegraad voor trisomie 21 van 77% met een vals positieve ratio van slechts 5%. Aangezien de nekplooi toeneemt met de leeftijd, wordt een variabele grenswaarde gebaseerd op de zwangerschapsduur gebruikt om deze te beoordelen. De nekplooi kan ook verbreed zijn bij andere chromosoomanomalieën, zoals trisomie 13, 18, 45XTurner en triploïdie. ^{3, 4}

I.1.2.2.2 Maternele serummerkers

Het PAPP‐A (pregnancy associated plasma protein‐A) gehalte in het bloed van de moeder kan verlaagd zijn bij een foetus met trisomie 21. Deze test samen met de maternele leeftijd geeft een detectieratio van 50 % met een FPR van 5%. De maternele serumconcentratie van β‐hCG kan verhoogd zijn bij trisomie 21. Deze test geeft een detectieratio van 45% met een FPR van 5% samen met de maternele leeftijd. Deze 3 factoren samen geven een detectieratio voor Down syndroom van 65%. ^{3, 4}

I.1.2.2.3 Gecombineerde test

Wanneer de nekplooimeting gecombineerd wordt met de 2 eerste trimester maternele serummerkers, β‐hCG en PAPP‐A, geeft dit een detectiegraad 87% op 11 weken en 82% op 14 weken, beiden met een 5% FPR. Dit is mogelijk aangezien deze parameters statistisch niet verwant zijn. Met de gecombineerde eerste trimesterscreening worden tot 75% van de andere chromosomale afwijkingen (trisomie 13,18, 45XTurner, triploïdie) aangetoond. ^{3, 4} Deze test wordt door verschillende bronnen als superieur beschouwd aan de quadruple test. De test beschikt immers over een betere detectiegraad, een lagere FPR en een vroeger resultaat. ^{5, 7}

I.1.2.3 Geïntegreerde test

Naast het debat of we nu het best in het eerste of tweede trimester screenen, blijkt dat de meest effectieve screening een geïntegreerde test is, gespreid over twee trimesters. Hierbij wordt in het eerste trimester NT en PAPP‐A uitgevoerd en in het tweede trimester de quadruple test (hCG, MSAFP, uE3, inhibin A). Hiermee bereiken we een detectiegraad van 94% en zou de FPR toch onder de 5% blijven. De vraag is echter, hoe acceptabel is het een strategie te hanteren die over twee trimesters gespreid is en waarbij de ouders zeer lang in het ongewisse blijven. De uitslag krijgen zij immers pas als alle onderzoeken achter de rug zijn. Hiernaar is nog geen onderzoek gebeurd. Er bestaat ook een ‘serum integrated test’, zonder NT, maar naar de detectiegraad en aanvaardbaarheid van deze test moet nog onderzoek gedaan worden. Bij deze geïntegreerde testen is een diagnostische test in het eerste trimester niet mogelijk. Het doel van deze geïntegreerde screening is een zo hoog mogelijke detectiegraad en een zo laag mogelijk foutpositieve waarde te verkrijgen, zodat het aantal vrouwen die invasieve diagnostiek ondergaan zo laag mogelijk blijft. Hierdoor wil men het procedure gerelateerde vruchtverlies en de angst hiervoor zo laag mogelijk te houden ³

Prenatale screening enkel aan de hand van de maternele leeftijd is geen adequate standaard meer om over te gaan tot invasieve diagnostiek. De dag van vandaag wordt steeds eerst een screening aangeboden met een detectiegraad van meer dan 75 % en een vals positieve ratio van minder dan 5%.

Volgende screeningstesten voldoen hieraan: ^{3, 5, 7, 8}

11 tot 14 weken: gecombineerde eerste trimesterscreening: echografische nekplooimeting + bloedname (beta hCG en PAPP‐A)

14 tot 20 weken: de quadruple test (beta hCG, MSAFP, uE3, inhibinA)

Geïntegreerde test: NT en PAPP‐A + quadruple test I.1.3 INVASIEVE TESTEN VOOR PRENATALE DIAGNOSE

Vruchtwaterpunctie (amniocentese) in het tweede trimester, vlokkentest (chorion villi sampling, CVS) in het eerste trimester en minder frequent bloedname uit de foetale umbilicale vene (cordocentese of FBS, fetal blood sampling) zijn de meest ingeburgerde technieken om genetische informatie over de foetus te verkrijgen. Hierbij wordt een naald onder echografische geleide door de buikwand in de vruchtwaterzak gebracht (amniocentese), tot in de

(11)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 11 placenta (CVS), of tot in de umbilicale vene (FBS). Een vlokkentest kan ook transcervicaal uitgevoerd worden met een dunne katheter of een biopsie tangetje. ³

Minder voor de hand liggende methoden zijn foetale urine collectie, foetale weefsel biopsie voor snelle toegang tot gespecialiseerde weefsels (huid, lever, spier) voor snelle karyotypering, of histologische of biochemische analyse.

Deze worden zeer zelden uitgevoerd en enkel in zeer gespecialiseerde centra.

De indicaties voor prenatale diagnose kunnen we in vier grote categorieën verdelen:

- Cytogenetische afwijkingen (ook microdeleties en duplicatie syndromen) - Biochemische (erfelijke metabole) afwijkingen

- Monogene afwijkingen - Intra‐uteriene infecties

De meest voorkomende redenen voor invasieve diagnostiek zijn hogere maternele leeftijd en een positieve screeningstest voor Down syndroom. ³

I.1.3.1 Amniocentese in het tweede trimester

Vruchtwaterpunctie werd reeds in 1870 gebruikt voor het behandelen van polyhydramnios. Doorheen de jaren werden de functies steeds verder uitgebreid.³

Sinds de jaren ’70 wordt amniocentese gebruikt zoals wij dat nu kennen en is nu nog steeds de meest gebruikte vorm van prenatale invasieve diagnostiek. Onder echografische geleide word een dunne, 22 Gauge naald door de buikwand in de vruchtwaterzak gestoken om een kleine hoeveelheid vruchtwater af te nemen. Dit gebeurt best tussen de 15^e en de 18^e week van de zwangerschap, vanaf dan is er genoeg vruchtwater aanwezig om 20‐30 ml vruchtwater af te nemen en is de verhouding levensvatbare cellen in het vruchtwater het grootst vergeleken met later in de zwangerschap. De genetische indicaties zijn dezelfde als voor CVS, het enige verschil is dat screening voor neurale buis defecten door middel van AFP meting enkel kan gebeuren met amniocentese

Belangrijkste genetische indicaties voor amniocentese en CVS: ³

Verhoogd risico voor chromosoom anomalieën - Hoge maternele leeftijd (>35j)

- Abnormale serumscreening voor Down syndroom - Eerder aneuploïde nakomelingen

- Gebalanceerde structurele chromosomale herschikkingen bij een van de ouders (reciproke translocaties, robertsoniaanse translocaties, inversies)

- Echografische diagnose van foetale structurele defecten

Ouders drager van Mendeliaans overervend gen

Eerdere nakomelingen met neurale buisdefecten of verhoogd materneel serum AFP (enkel amniocentese)

Elke gekende invasieve prenatale diagnostische procedure draagt het risico op procedure gerelateerd vruchtverlies.

Amniocentese op 15‐18 weken is sinds lang de standaardprocedure met een hoge nauwkeurigheid en met een geschat procedure gerelateerd vruchtverlies van 0.5‐1%. In principe wordt pas een invasieve procedure uitgevoerd wanneer het risico op een foetale afwijking groter is dan het risico op procedure gerelateerd vruchtverlies. Bij een klein aantal kan de oorzaak gelegd worden bij een direct letsel door de naald of een iatrogene infectie, maar het mechanisme van de meeste van deze zwangerschapsafbrekingen blijft ongekend.

Het risico op serieuze maternele letsels als direct resultaat van de punctie is verwaarloosbaar, vruchtwaterlek of vaginaal bloed spotting kan optreden bij 2‐3% na de diagnose. Naarmate men meer ervaring heeft met de procedure, verminderen deze complicaties. ³

I.1.3.2 Chorion villi sampling versus amniocentese

CVS werd eerst geprobeerd in Zweden in de jaren ’60, maar werd al snel afgeschreven wegens veel complicaties en onbetrouwbaar. In het midden van de jaren ’70 werd het gebruikt in China voor foetale geslachtsbepaling met hoge succes ratio. Echter pas vanaf de jaren ’80 wordt CVS met echogeleide uitgevoerd, zodat succesvolle chromosoom‐, biochemische en DNA analyse uitgevoerd kan worden. Studies proberen het verschil in risico in te schatten tussen vroege (CVS) en late (amniocentese) invasieve diagnostiek aan de hand van totaal foetaal verlies eerder dan met postprocedure verlies. Totaal foetaal verlies is de som van spontane abortus, procedure gerelateerd vruchtverlies

(12)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 12 en beëindiging van de zwangerschap na diagnose. Dit is nodig aangezien het aantal verliezen hoger is in de vroege zwangerschap. Het vergelijken van enkel postprocedure verlies zou verwarring in de hand werken. Hieruit kan men besluiten dat het risico op vruchtverlies door CVS in het eerste trimester 0,5‐1% is en gelijk aan dat van amniocentese in het tweede trimester. ³ CVS gebeurt op 10‐12 weken van de zwangerschap, wanneer het embryo duidelijk te onderscheiden is en de placenta goed afgelijnd is. Vòòr 9 weken is er een verhoogd risico op afwijkingen aan de ledematen. Aangezien CVS veel vroeger in de zwangerschap wordt uitgevoerd, kan een eventuele abortus veel vroeger gebeuren en wordt de privacy van het koppel in veel hogere mate gerespecteerd. ⁴ Daar de villi bestaan uit sneldelende cellen, kan een directe karyotypering gebeuren van de cytotrophoblasten en zijn de resultaten in enkele dagen in beschikbaar. Een nadeel van CVS is dat sommige stalen gecontamineerd zijn met moederlijk weefsel en dus ambigue resultaten geven. ^{3, 4}

I.1.3.3 Cordocentese (FBS)

Toegang tot foetaal bloed werd in de jaren ‘70 gezocht via hysterotomie in het tweede trimester. Later werd door middel van verschillende blinde naaldaspiraties intraplacentair bloed genomen. Hierbij was er echter vaak contaminatie met materneel bloed. Nog later werd dit vervangen door foetoscopie waarbij directe visualisatie van de foetus en placenta preciezere toegang tot foetaal bloed gaven . Minder traumatische toegang tot foetaal bloed kwam ter beschikking vanaf de jaren ’80 met de echografische visualisatie. Plaatsing van de naald doorheen de buikwand onder echografische geleiding maakt het aanprikken van de umbilicale vene mogelijk( FBS of cordocentese), maar ook van de hepatische vene en het foetale hart (cardiocentese). ³

I.1.3.4 Pre‐implantatie genetische diagnostiek (PGD)

Pre‐implantatie diagnostiek werd geïntroduceerd in het begin van de jaren ‘90 als een alternatief voor de meer conventionele prenatale diagnostiek door amniocentese en CVS voor koppels waarvan geweten was dat ze een verhoogd risico hadden op het doorgeven van een monogene of chromosomale afwijking aan hun nakomelingen.

Hierbij wordt het probleem van zwangerschapsonderbreking vermeden aangezien genetische testen worden uitgevoerd alvorens het embryo wordt ingebracht. 3 dagen na fertilisatie wordt van het 6‐8 cellen stadium 1 tot 2 cellen verwijderd. ^{3, 4}Deze blastomeren worden dan geanalyseerd naar aneuploïdie, structurele chromosomale, monogene en X‐gebonden aandoeningen. De diagnose moet zeer snel gesteld worden ‐ in minder dan 8 uur ‐ want een bruikbaar embryo moet nog dezelfde dag geplaatst worden. ⁴

Recenter wordt PGD aneuploïdie screening gebruikt om de zwangerschapsgraad te verhogen bij koppels behandeld met IVF. Hierbij worden de polaire lichaampjes genetisch geanalyseerd. Uiteraard geeft dit enkel informatie over de materneel overgeërfde defecten. Dit wordt erg bediscussieerd aangezien het niet bewezen is dat deze procedure effectief het aantal zwangerschappen doet stijgen. ³

Het grootste struikelblok van PGD blijft de relatief lage efficiëntie van IVF, slechts 20‐30% van de koppels worden zwanger per IVF‐cyclus, na PGD is dit zelfs nog lager. ³

I.1.4 CYTOGENETICA EN MOLECULAIRE GENETICA IN PRENATALE DIAGNOSTIEK

De laatste 10 jaar zijn verschillende nieuwe diagnostische hulpmiddelen ontwikkeld. Velen hiervan waren aanvankelijk ontwikkeld voor het Human Genome Project.

De verschillende types van genetische afwijkingen kunnen onderverdeeld worden in twee categorieën:

Chromosomale afwijkingen veroorzaakt door verlies of winst, of door abnormale schikking van hele chromosomen of stukken ervan. Frequentie 0,2‐0,5

Mendeliaanse afwijkingen veroorzaakt door mutaties in een enkel gen. Het overervingpatroon is verdeeld in autosomaal dominant, recessief, X‐gebonden dominant of recessief. De frequentie is ongeveer 0,35. ³ I.1.4.1 Chromosoomanalyse

Cytogenetische analyse is een belangrijke component van invasieve prenatale diagnose aangezien chromosomale abnormaliteiten voorkomen in 1 op de 200 nieuwgeborenen en een belangrijke oorzaak zijn van mentale retardatie en congenitale malformaties.

Sinds midden jaren ’60 is de standaarmethode microscopische chromosoomanalyse van gekweekte cellen. Deze karyotypering blijkt zeer betrouwbaar voor de diagnose van numerieke chromosoomabnormaliteiten (aneuploïdie)

(13)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 13 en grote structurele herschikkingen (>5‐10 miljoen basenparen) in cellen verzameld met de veelgebruikte invasieve diagnostische technieken. Er treden echter af en toe problemen op. ³

I.1.4.1.1 Maternele celcontaminatie

We zien maternele celcontaminatie vooral wanneer de placenta vooraan tegen de anterior baarmoederwand gelegen is, en minder wanneer deze posterior ligt. Meestal is deze het gevolg van een bloeding door het aanprikken van de placenta gedurende de amniocentese. Het kan leiden tot de verkeerde geslachtstoewijzing en pseudomosaïcisme. Het heeft weinig effect op de analyse van gekweekte celculturen. Bij niet gekweekte vloeistofanalyses zijn er echter wel implicaties. Bij CVS is er contaminatie met materneel weefsel (decidua) mogelijk. Dit kan echter voorkomen worden door de chorion villi goed af te strippen onder de dissectiemicroscoop vooraleer de cultuur te starten. Het risico op pseudomosaïcisme verhoogt in kleine cytogenetische centra en bij lange termijn culturen. ³

I.1.4.1.2 Beperkt mosaïcisme van de placenta en uniparentele disomie

Beperkt mosaïcisme in de placenta of chorion villi is gedefinieerd als een discrepantie tussen de chromosomen in de chorionale en foetale weefsels en komt voor in 1‐2% van de CVS stalen. De cytotrophoblasten, zeer snel delende cellen, zijn hier meestal verantwoordelijk voor. Lange termijnculturen zijn dan nodig om fibroblasten van de mesenchymale kern van de villi te kweken, deze hebben meer betrouwbare karyotypes. ³

CVS mosaïcisme stelt dus meestal een abnormale cellijn voor uit de placenta, vaak met chromosomale trisomie.

Om het diagnostisch probleem op te lossen is vaak een amniocentese in het tweede trimester nodig:

Zwangerschappen met pure of duidelijke trisomie in de cellijnen van de placenta gecombineerd met een diploïd foetaal karyotype kunnen komen van een zygote met trisomie waarbij de kopie die teveel was verloren is gegaan bij deling (trisomic rescue). Hierbij ontstaat vaak uniparentele disomie (1/3), de beide chromosomen worden overgeërfd van dezelfde ouder. Dit is niet onbelangrijk. Trisomie van chromosomen 6, 7, 11, 14, 15, 16 en 20 zijn de meest voorkomende bij deze placentaire mosaïcismen en kunnen aanleiding geven tot imprintingstoornissen.

Bijvoorbeeld trisomie 16 beperkt tot de placenta toont intra‐uteriene groeiachterstand, laag geboortegewicht en vruchtverlies. Goede follow‐up is in deze gevallen dus zeker nodig. ³

De belangrijkste beperking van karyotypering is echter de nood om de cellen te kweken, waardoor het 10 tot 14 dagen duurt eer de resultaten beschikbaar zijn. Er is een nood aan snellere testen om zwangerschapsbegeleiding te verbeteren en ouderlijke stress te verminderen. ³

I.1.4.2 Snelle aneuploïdie detectie

FISH (fluorescence in situ hybridization) en PCR (quantitative fluorescence polymerase chain reaction) op niet gekweekte amniocyten en chorion villi kunnen vaak voorkomende chromosoom aneuploïdieën snel detecteren (1‐2 dagen). De meest verspreide prenatale applicatie van FISH is de snelle detectie van frequent voorkomende aneuploïdieën, waarbij chromosoomspecifieke probes gebruikt worden, gericht op niet‐delende cellen uit vruchtwater of CVS stalen. Voor weinig voorkomende structurele abnormaliteiten, zoals microdeletie syndromen, cryptische of subtiele duplicaties en translocaties, complexe herschikkingen en merkerchromosomen in geselecteerde gevallen brengen verschillende FISH applicaties een verbeterde resolutie bovenop de conventionele karyotypering.⁴ Deze vaak commercieel verkrijgbare kits blijken een zeer sensitieve en specifieke methode te zijn. ³ Een andere benadering is de multiplex PCR essay. Hiermee kan men ook de meeste belangrijke numerieke chromosoomafwijkingen opsporen in 1 tot 2 dagen. PCR gebruikt fluorescerende primers om chromosoomspecifieke repeat sequenties (microsatellieten en short tandem repeats) te vermenigvuldigen. Hierna kunnen de producten met de juiste software en een automatisch genetisch analysetoestel gevisualiseerd en gekwantificeerd worden. Ook deze kits zijn commercieel verkrijgbaar en de methode voor niet‐mosaïsche, vaak voorkomende aneuploïdieën is vergelijkbaar met die van FISH. Het grootste voordeel van PCR boven FISH is dat het kosteneffectiever is, zeker wanneer grotere staalaantallen verwerkt worden. Daarom wordt in Europa steeds meer PCR gebruikt. ³

Er komt nu een debat op gang of snelle aneuploïdie detectiemethodes gebruikt moeten worden als een toevoeging bij traditionele karyotypering of als een alleenstaande analyse, zeker bij sommige indicaties voor invasieve testen voor chromosomale defecten. ³

(14)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 14 I.1.4.3 Monogene aandoeningen

Er zijn op dit moment 380 genen verbonden met monogene afwijkingen. Een screeningsgewijze toenadering van al deze afwijkingen is niet haalbaar, laat staan gewenst. Identificatie van de patiënten die er het meeste voordeel uithalen gebeurt vooral aan de hand van familiegeschiedenis en etnische achtergrond. In bepaalde populaties wordt wel gescreend voor bepaalde genetische aandoeningen, zoals voor het dragerschap van het mucoviscidosegen bij de blanke populatie in de USA en voor hemoglobine afwijkingen in Engeland. ³

Het doel van DNA gerelateerde prenatale diagnose is bijna altijd om te bepalen of de foetus het ziekteveroorzakend gen geërfd heeft. Wanneer de mutatie niet direct geïdentificeerd kan worden, doordat het gen te groot is of het patroon van mutaties te groot, kan men linkage analysis gebruiken om de mutatie op te sporen in de familie. Wanneer mogelijk, is het belangrijk de familie te onderzoeken met moleculaire genetische testen om de aan de ziekte gerelateerde mutaties te identificeren vooraleer zich aan de prenatale diagnose te wagen. Alleen dan kan het koppel beginnen aan de zwangerschap met volledige kennis van alle mogelijke opties. ³

Voor vele erfelijke metabole aandoeningen, is het meestal gemakkelijker om een prenatale diagnose te maken gebaseerd op een enzymatische of een andere biochemische essay dan te gaan zoeken naar een private familiale mutatie. ³

I.1.4.4 Genetische analyse op enkelvoudige embryocellen

Bij genetische analyse voor PGD wordt gebruik gemaakt van PCR of FISH. Monogene afwijkingen worden aangetoond na PCR amplificatie. Gelinkte of niet‐gelinkte merkers worden vaak gebruikt in een fluorescent multiplex PCR reactie om potentiële contaminatie en allel dropout te ontdekken. Dit fenomeen kan leiden tot misdiagnose, wanneer slechts een van de 2 allelen wordt geamplificeerd gedurende PCR, waardoor heterozygote cellen homozygoot lijken. Na amplificatie lijkt immers slechts 1 soort allelen aanwezig, in plaats van 2 zoals het geval is bij heterozygote cellen. FISH wordt gebruikt voor geslachtsbepaling (bij X‐gebonden ziekte), structurele chromosoomafwijkingen en aneuploïdie screening. ³

I.1.5 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

Uit bepaalde studies blijkt dat sequentiële en voorwaardelijke screening voor Down Syndroom meer kosteneffectief zijn dan de huidige screeningsmogelijkheden, terwijl de voordelen van vroege diagnose en verbeterde resultaten behouden blijven. Bij sequentiële screening bepaalt het resultaat van de eerste trimesterscreening of screening in het tweede trimester geïndiceerd is. Bij voorwaardelijke screening worden vrouwen na de eerste trimesterscreening in drie groepen ingedeeld naargelang hun risico op een foetus met een afwijking. Afhankelijk van dit risico krijgen zij een diagnostische test, tweede trimesterscreening of geen verdere screening aangeboden. Het doel van de studies is het vergelijken van de sociale kosten van elk screeningsprotocol (screeningstesten,amniocentese, management van de complicaties en kosten van de zorgen voor levend geboren kinderen met Down syndroom), het aantal foetussen met Down syndroom dat geïdentificeerd en geboren wordt, het geassocieerde aantal kwaliteitsvolle levensjaren en de kostenbaten verhouding. Uit de studie blijkt dat voorwaardelijke screening veel voordeliger is dan alle andere protocols. Niet alleen is er een groot economisch voordeel, er is ook een lagere vals positieve ratio waardoor minder procedure gerelateerd vruchtverlies optreedt.

Hierdoor bleek het aantal kwaliteitsvolle levensjaren het hoogst. ^9‐11

Andere universele screening zal vermoedelijk aangeboden worden aan ouders, zoals voor spinale musculaire atrofie met een dragerfrequentie van 1/50 in Europa. Dit is een ernstige neurodegeneratieve ziekte waarvoor slechts een zeer gelimiteerde behandeling mogelijk is. Met prenatale testen zou 94% van de gevallen opgespoord kunnen worden. ³

Een echografische merker die de laatste tijd in de aandacht komt, is het foetaal neusbeentje. De afwezigheid of hypoplasie hiervan tussen 11 en 14 weken bij echografische 1e trimesterscreening werd beschreven door Cicero et al. en heeft een detectiegraad voor Down syndroom van 73% met een FPR van 0,5%. Gecombineerd met nekplooimeting en maternele leeftijd geeft dit zelfs een detectiegraad van 85% met FPR 1%. Ook bij 2e trimesterscreening kon een zeer hoge detectiegraad aangetoond worden, hier steeg echter ook de FPR. ⁴ Bij verder onderzoek bleek de detectieratio 68,8 te zijn en de FPR afhankelijk van de afkomst van de moeder (9% bij Afro‐

Amerikanen, 5% bij Aziaten, 2,2% bij Kaukasiërs). De FPR bleek ook afhankelijk van de kruin‐romp lengte en van de

(15)

Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 15 nekplooibreedte. Wanneer echter het neusbeentje duidelijk normaal aanwezig is, verlaagt dit de kans op Down syndroom. ⁶ Aangezien de evaluatie van het neusbeentje technisch vrij moeilijk is, is de test gelimiteerd wat betreft bruikbaarheid als screeningstest. Vooraleer het neusbeentje als screening gebruikt kan worden, zijn training en een kwaliteitsverzekerend programma nodig. Wanneer echter bij routine echografie het gezichtje in profiel gezien wordt en het neusbeentje afwezig of hypoplastisch lijkt te zijn, is dit een aanwijzing om verder onderzoek te verrichten. ⁵

Comparative genomic microarray is een recentere techniek voor identificatie van constitutionele chromosoomafwijkingen. Hierbij wordt het genoom van een patiënt aan de hand van een reeks fragmentjes vergeleken met een controlegenoom. Dit maakt de identificatie van onregelmatigheden mogelijk die eerder niet detecteerbaar waren. Hoe groot de detectieratio is, is afhankelijk van de reeks fragmentjes: of deze het hele genoom dekken of slecht een specifieke regio. Gezien de hoge kosten van de conventionele typering, is het mogelijk dat in de toekomst de microarrays deze gaan vervangen. ³

Men heeft reeds 10 jaar onderzoek gedaan naar celvrije nucleïnezuren (cffDNA/RNA) die circuleren in het maternele plasma, om monogene en chromosoom afwijkingen op te sporen op een niet invasieve manier. Hieruit zijn ondertussen 2 klinische applicaties gekomen.

De eerste is de foetale geslachtsidentificatie voor X‐gebonden afwijkingen en voor het opvolgen van congenitale adrenale hyperplasie om te voorkomen dat aangetaste meisjes mannelijke geslachtskenmerken ontwikkelen tijdens het foetale leven. De tweede applicatie is rhesus D bloed genotypering van de foetus in het management van isoimmunisatie. Deze technieken worden echter nog maar in enkele laboratoria in Europa gebruikt. ³

Actuele methodes laten ook toe enkele paternaal overgeërfde en de novo allelen op te sporen, misschien zal ook monitoring van de foetale ontwikkeling en screening voor pre‐eclampsia mogelijk worden. De vraag is echter of deze technieken de disstress bij ouders zal kunnen reduceren. Ook het vooruitzicht dat het aantal zwangerschapsbeëindigingen op grond van invaliditeit zal stijgen, wordt bekritiseerd. ³

Het vermogen om een vroege diagnose te bekomen, is een stap voorwaarts in de richting van een adequate foetale behandeling. Het geeft ons tijd voor counseling en om te beslissen of therapie haalbaar en aangewezen is.

Verschillende echogeleide therapieën zijn mogelijk zoals: minimaal invasieve therapeutische procedures, manipulatie van vruchtwater, transfusie van bloedproducten, drainage en shuntprocedures en innovatieve experimentele therapie zoals in utero transplantatie van stamcellen of endoscopische foetale chirurgie. ³

De auteurs van ‘State of the art in prenatal diagnosis’ besluiten hun hoofdstuk met de stelling dat prenatale detectie van genetische afwijkingen zal blijven ijveren vòòr de interventies die enerzijds de geboorte‐incidentie van aandoeningen vermindert en die anderzijds families en medisch personeel meer tijd geeft om zich voor te bereiden op de aandoening, om een behandeling uit te voeren en om informatie te geven voor verdere familieplanning. ³

(16)

Deel I I.2 Aanbevelingen in Vlaanderen Jolijn Neels 16

I.2 AANBEVELINGEN IN VLAANDEREN I.2.1 DOMUS MEDICA

Deze aanbeveling rond prenatale diagnostiek is opgenomen in de aanbeveling zwangerschapsbegeleiding. Ze is beschikbaar via Domus Medica. Domus Medica is de overkoepelende organisatie van de Vlaamse huisartsen. De aanbeveling is opgesteld door een multidisciplinair team van huisartsen en gynaecologen in 2006 en is op verschillende niveaus getoetst. De aanbeveling is zeer uitgebreid, daarom willen we ons hier enkel toespitsen op het deel over prenatale screening en diagnose. ¹

I.2.1.1 Informatie

De aanbeveling is opgebouwd rond een stroomdiagram (zie rechts). Tijdens een eerste consult op 6 à 8 weken wordt van de arts verwacht een grondige anamnese af te nemen naar aanwezigheid van risicofactoren voor erfelijke aandoeningen.

Zo kunnen risicogroepen opgespoord worden en kan eventueel verwezen worden naar een geneticus. Aan alle zwangere vrouwen wordt prenataal onderzoek aangeboden. Om tot een informed consent hierover te komen, moet adequate informatie gegeven worden. De aanbeveling biedt de arts 3 vragen aan waaronder hij deze informatie kan bundelen. Deze vragen kunnen dan ook leiden tot een informed consent op 3 verschillende vlakken.

1 Welke onderzoeken bestaan er en wat is de betekenis van de resultaten? De resultaten blijven een berekening van een risico en dit is bij een normale test niet nul.

2 Welke stappen zijn er in het prenatale onderzoek? Vraag naar de bereidheid om bij een positieve test over te gaan tot invasief onderzoek.

3 Welke beslissing zal de zwangere vrouw nemen als de prenatale diagnose aangeeft dat het kindje afwijkingen vertoont?

De beslissing om al dan niet te screenen blijft hoe dan ook moeilijk. Ongeveer 30% van de vrouwen met een positieve screening heeft achteraf spijt dat ze akkoord gegaan is met de screening. Daarnaast is het moeilijk opvang te bieden bij vals positieve testen. Als de zwangere vrouw geen verdere screening wil, wordt dit best expliciet vermeld bij verwijzing naar en/of uitvoering van de eerste echografie. ¹

I.2.1.2 Screening naar aneuploïdie

De huisarts kan aan de hand van tabellen het risico op aneuploïdie bepalen volgens de leeftijd van de moeder en de zwangerschapsduur. Bij een indicatie voor prenatale diagnostiek kan een zwangere vrouw dan doorgestuurd worden naar een erkend centrum voor genetica. Men opteert nu echter voor een combinatie van testen:

biochemische merkers en echografie. Tussen 11 en 14 weken worden in het materneel bloed PAPP‐A en β‐hCG opgespoord en wordt een echografische screening uitgevoerd. Hierbij wordt een nekplooimeting uitgevoerd en gekeken naar het os nasale. ¹

I.2.1.3 Echografie

De Belgische ziekteverzekering laat 1 echografie toe in elk van de 3 trimesters. De aanbeveling raadt dan ook aan om in elk trimester één echografie uit te voeren. De eerste trimester echografie wordt gepland tussen 11 en 14 weken, zodat dit samen kan gebeuren met de vroege aneuploïdiescreening. Aan de hand van deze echo kan de duur van de zwangerschap worden bepaald en eventueel een meerlingzwangerschap worden vastgesteld. Bij de tweede trimester echografie gebeurt een uitgebreid structureel onderzoek van de foetus. Dit gebeurt tussen de 18 en de 22 weken. Hiermee kan ongeveer 70% van de afwijkingen worden vastgesteld.

Figuur 1: stroomdiagram prenatale diagnose ¹

(17)

Deel I I.2 Aanbevelingen in Vlaanderen Jolijn Neels 17 Een derde trimester echografie op 30‐32 weken geeft een iets hoger detectiepercentage van de afwijkingen. Het nut ervan voor de zwangerschapsuitkomst is echter niet bewezen. ¹

I.2.1.4 Invasieve technieken

Wanneer een verhoogd risico wordt vastgesteld, kan men invasieve diagnostiek uitvoeren.

Een vlokkentest kan uitgevoerd worden tussen de 10ê en de 14ê week. Het resultaat is na 48‐72 uren bekend. De transabdominale weg wordt als meest veilige beschreven. Nadeel van deze test is het risico op placentamosaïcisme in 1 à 2 %. Omwille van het risico op ledematenafwijkingen mag de vlokkentest niet voor de 9ê week gebeuren.

Toch blijft de vlokkentest de beste methode in de vroege zwangerschap. Het miskraamrisico ligt tussen 0,5‐1%.

Amniocentese gebeurt vanaf 15 weken. Een volledige karyotypering duurt 2 à 3 weken. Bij antecedenten van infecties kan amniocentese ook meer informatie verschaffen over de infectiegraad en toestand van het kind. Een amniocentese voor 15 weken houdt teveel risico’s in en wordt dus liever niet uitgevoerd. ¹

I.2.1.5 Infecties

De aanbeveling gaat nog verder over het voorkomen en behandelen van bepaalde infecties tijdens de zwangerschap. Aangezien dit niet binnen het bestek van deze tekst ligt, gaan we hier niet verder op in.

I.2.1.6 Besluit

De aanbeveling zwangerschapsbegeleiding wil veel verschillende facetten van het verloop van de zwangerschap bespreken en is hierdoor erg volumineus geworden. Dat maakt het minder eenvoudig te hanteren. Wat betreft de prenatale screening geeft de aanbeveling een helder en beknopt stroomdiagram via de op dit moment meest aanvaarde techniek, namelijk de gecombineerde test. Van de andere mogelijke screeningstesten is enkel een effectiviteitvergelijkend schema aanwezig in een voetnoot, wat zeer beperkt is. Over de invasieve testen wordt net voldoende uitleg gegeven voor een heldere uitleg aan de patiënt. Daartegenover staat dat over echografie zeer weinig uitleg gegeven wordt. Uit de aanbeveling is niet duidelijk waar tijdens de verschillende echografieën naar gekeken wordt.

Uit de aanbeveling blijkt niet goed of in Vlaanderen nu routinematig het os nasale wordt opgespoord of niet en of dit een aanvaarde screeningstest is in Vlaanderen. De aan‐ of afwezigheid van het os nasale is internationaal nog niet aanvaard als goede screeningstest en wordt in de meeste landen ook niet gebruikt op die manier, omdat het zo moeilijk te kwantificeren is. ^4‐6

Naar onze mening zou een meer uitgebreide aanbeveling, losstaand van de aanbeveling rond zwangerschapsbegeleiding, de informatie over prenatale screening en diagnostiek beter tot zijn recht doen komen.

(18)

Deel II II.1 Cijfergegevens Anke Van Dijck 18

II Deel II

Anke Van Dijck II.1 CIJFERGEGEVENS

II.1.1 HET EUROCAT‐SYSTEEM II.1.1.1 Inleiding

Sinds juni 1989 registreert het Eurocat‐systeem alle aangeboren afwijkingen bij kinderen die geboren worden in de provincie Antwerpen. Eurocat staat voor “European Registration of Congenital Anomalies”. De registratie gebeurt in Antwerpen door het Provinciaal Instituut voor Hygiëne, in samenwerking met de Universiteit Antwerpen (departementen pediatrie, genetica en gynaecologie). Met de geanonimiseerde gegevens wordt onderzoek gedaan naar bijvoorbeeld mogelijke oorzaken van de afwijkingen en eventuele risicofactoren of alarmsignalen, zodat men kan werken aan preventie. Sinds 1 januari 1997 neemt het register gegevens op van het hele grondgebied van de provincie. Ook andere Europese landen verzamelen hun gegevens op deze manier.

Men registreert elke congenitale afwijking bij een geïnduceerde zwangerschapsonderbreking omwille van die afwijking, bij foetussen geboren na 20 weken zwangerschap, bij levende of doodgeboren pasgeborenen en bij kinderen tot 1 jaar oud. De moeder moet woonachtig zijn in de provincie op het moment van de bevalling. ^12‐14 II.1.1.2 Resultaten

Over de registratieperiode van 1989 tot 2006 werd 2,75% van de kinderen geboren met een aangeboren afwijking.

Metabole aandoeningen, congenitale tumoren, doofheid en een aantal andere afwijkingen worden niet in alle Eurocat‐registers opgenomen. Zonder deze aandoeningen bedraagt het Antwerpse cijfer 2,53%. Europese cijfers zijn vergelijkbaar.

89,8% van de geregistreerde kinderen werd levend geboren. 1,9% werd dood geboren. 8,3% van de kinderen kwam ter wereld na geïnduceerde abortus.

De prevalentie van levendgeborenen met een aangeboren afwijking in Antwerpen is hoger dan die in het globale Eurocatregister. De gemiddelde prevalentie van zwangerschappen die worden beëindigd omwille van een aangeboren afwijking is lager dan het Eurocat‐gemiddelde.

94,7% van de kinderen met een congenitale afwijking zijn eenling, 5,1% is lid van een tweeling en 0,2% is lid van een drieling.

Van de geregistreerde afwijkingen worden er 74% ontdekt voor of tijdens de eerste levensweek.

Afwijkingen van het cardiovasculaire stelsel komen in de Antwerpse regio het meest voor, gevolgd door afwijkingen van de ledematen. De prevalentie van bepaalde afwijkingen verschilt van het Europese gemiddelde.

Een aantal afwijkingen komt minder voor in Antwerpen dan in het gemiddelde Eurocat‐land. Dit gaat over hartafwijkingen (55,03 vs. 67,37 per 10000, dit geldt vooral voor atrium‐ en ventrikelseptumdefecten want transpositie van de grote vaten, tricuspidalis‐ en pulmonalisklepstenosen komen dan weer meer voor), chromosoomafwijkingen (23,42 chromosoomafwijkingen vs. 31,84 per 10000 geboortes), buikwanddefecten zoals gastroschisis en afwijkingen van het spijsverteringsstelsel (14,57 in Antwerpen vs. 17,21 per 10000).

Een aantal afwijkingen komt dan weer meer voor in Antwerpen. Daaronder vallen vooral de lidmaatafwijkingen (47,10 vs. 39,72 per 10000, dit geldt vooral voor klompvoeten, heupluxaties en polydactylie en ook voor reductiedefecten van de ledematen). Ook afwijkingen van het zenuwstelsel, het spier‐ en skeletstelsel, het urogenitaal stelsel, het oog, oro‐faciale clefts, huidafwijkingen, genetische syndromen en microdeleties komen meer voor.

De meeste afwijkingen schommelen over de jaren.

Er werden meer jongens dan meisjes geregistreerd met een aangeboren afwijking. De gemiddelde leeftijd van de moeder is 28,7 jaar. De leeftijd vertoont een spreiding van 13 tot en met 51 jaar. 11,7% van de moeders was 35 jaar of ouder. Het register toont een toename van de maternele leeftijd over de tijd, wat ook bij de totale geboortes in Vlaanderen wordt vastgesteld.

Zwangerschappen die onderbroken worden en meerlingzwangerschappen dragen bij tot een kortere zwangerschapsduur en een lager geboortegewicht. Kinderen met een congenitale afwijking worden vaker te vroeg geboren en hebben vaker een laag geboortegewicht voor hun zwangerschapsduur. In de periode 1989 tot 2006