I. 1.4.1.2 Beperkt mosaïcisme van de placenta en uniparentele disomie
I.1.4.2 Snelle aneuploïdie detectie
FISH (fluorescence in situ hybridization) en PCR (quantitative fluorescence polymerase chain reaction) op niet gekweekte amniocyten en chorion villi kunnen vaak voorkomende chromosoom aneuploïdieën snel detecteren (1‐2 dagen). De meest verspreide prenatale applicatie van FISH is de snelle detectie van frequent voorkomende aneuploïdieën, waarbij chromosoomspecifieke probes gebruikt worden, gericht op niet‐delende cellen uit vruchtwater of CVS stalen. Voor weinig voorkomende structurele abnormaliteiten, zoals microdeletie syndromen, cryptische of subtiele duplicaties en translocaties, complexe herschikkingen en merkerchromosomen in geselecteerde gevallen brengen verschillende FISH applicaties een verbeterde resolutie bovenop de conventionele karyotypering.4 Deze vaak commercieel verkrijgbare kits blijken een zeer sensitieve en specifieke methode te zijn. 3 Een andere benadering is de multiplex PCR essay. Hiermee kan men ook de meeste belangrijke numerieke chromosoomafwijkingen opsporen in 1 tot 2 dagen. PCR gebruikt fluorescerende primers om chromosoomspecifieke repeat sequenties (microsatellieten en short tandem repeats) te vermenigvuldigen. Hierna kunnen de producten met de juiste software en een automatisch genetisch analysetoestel gevisualiseerd en gekwantificeerd worden. Ook deze kits zijn commercieel verkrijgbaar en de methode voor niet‐mosaïsche, vaak voorkomende aneuploïdieën is vergelijkbaar met die van FISH. Het grootste voordeel van PCR boven FISH is dat het kosteneffectiever is, zeker wanneer grotere staalaantallen verwerkt worden. Daarom wordt in Europa steeds meer PCR gebruikt. 3
Er komt nu een debat op gang of snelle aneuploïdie detectiemethodes gebruikt moeten worden als een toevoeging bij traditionele karyotypering of als een alleenstaande analyse, zeker bij sommige indicaties voor invasieve testen voor chromosomale defecten. 3
Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 14 I.1.4.3 Monogene aandoeningen
Er zijn op dit moment 380 genen verbonden met monogene afwijkingen. Een screeningsgewijze toenadering van al deze afwijkingen is niet haalbaar, laat staan gewenst. Identificatie van de patiënten die er het meeste voordeel uithalen gebeurt vooral aan de hand van familiegeschiedenis en etnische achtergrond. In bepaalde populaties wordt wel gescreend voor bepaalde genetische aandoeningen, zoals voor het dragerschap van het mucoviscidosegen bij de blanke populatie in de USA en voor hemoglobine afwijkingen in Engeland. 3
Het doel van DNA gerelateerde prenatale diagnose is bijna altijd om te bepalen of de foetus het ziekteveroorzakend gen geërfd heeft. Wanneer de mutatie niet direct geïdentificeerd kan worden, doordat het gen te groot is of het patroon van mutaties te groot, kan men linkage analysis gebruiken om de mutatie op te sporen in de familie. Wanneer mogelijk, is het belangrijk de familie te onderzoeken met moleculaire genetische testen om de aan de ziekte gerelateerde mutaties te identificeren vooraleer zich aan de prenatale diagnose te wagen. Alleen dan kan het koppel beginnen aan de zwangerschap met volledige kennis van alle mogelijke opties. 3
Voor vele erfelijke metabole aandoeningen, is het meestal gemakkelijker om een prenatale diagnose te maken gebaseerd op een enzymatische of een andere biochemische essay dan te gaan zoeken naar een private familiale mutatie. 3
I.1.4.4 Genetische analyse op enkelvoudige embryocellen
Bij genetische analyse voor PGD wordt gebruik gemaakt van PCR of FISH. Monogene afwijkingen worden aangetoond na PCR amplificatie. Gelinkte of niet‐gelinkte merkers worden vaak gebruikt in een fluorescent multiplex PCR reactie om potentiële contaminatie en allel dropout te ontdekken. Dit fenomeen kan leiden tot misdiagnose, wanneer slechts een van de 2 allelen wordt geamplificeerd gedurende PCR, waardoor heterozygote cellen homozygoot lijken. Na amplificatie lijkt immers slechts 1 soort allelen aanwezig, in plaats van 2 zoals het geval is bij heterozygote cellen. FISH wordt gebruikt voor geslachtsbepaling (bij X‐gebonden ziekte), structurele chromosoomafwijkingen en aneuploïdie screening. 3
I.1.5 TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
Uit bepaalde studies blijkt dat sequentiële en voorwaardelijke screening voor Down Syndroom meer kosteneffectief zijn dan de huidige screeningsmogelijkheden, terwijl de voordelen van vroege diagnose en verbeterde resultaten behouden blijven. Bij sequentiële screening bepaalt het resultaat van de eerste trimesterscreening of screening in het tweede trimester geïndiceerd is. Bij voorwaardelijke screening worden vrouwen na de eerste trimesterscreening in drie groepen ingedeeld naargelang hun risico op een foetus met een afwijking. Afhankelijk van dit risico krijgen zij een diagnostische test, tweede trimesterscreening of geen verdere screening aangeboden. Het doel van de studies is het vergelijken van de sociale kosten van elk screeningsprotocol (screeningstesten,amniocentese, management van de complicaties en kosten van de zorgen voor levend geboren kinderen met Down syndroom), het aantal foetussen met Down syndroom dat geïdentificeerd en geboren wordt, het geassocieerde aantal kwaliteitsvolle levensjaren en de kostenbaten verhouding. Uit de studie blijkt dat voorwaardelijke screening veel voordeliger is dan alle andere protocols. Niet alleen is er een groot economisch voordeel, er is ook een lagere vals positieve ratio waardoor minder procedure gerelateerd vruchtverlies optreedt.
Hierdoor bleek het aantal kwaliteitsvolle levensjaren het hoogst. 9‐11
Andere universele screening zal vermoedelijk aangeboden worden aan ouders, zoals voor spinale musculaire atrofie met een dragerfrequentie van 1/50 in Europa. Dit is een ernstige neurodegeneratieve ziekte waarvoor slechts een zeer gelimiteerde behandeling mogelijk is. Met prenatale testen zou 94% van de gevallen opgespoord kunnen worden. 3
Een echografische merker die de laatste tijd in de aandacht komt, is het foetaal neusbeentje. De afwezigheid of hypoplasie hiervan tussen 11 en 14 weken bij echografische 1e trimesterscreening werd beschreven door Cicero et al. en heeft een detectiegraad voor Down syndroom van 73% met een FPR van 0,5%. Gecombineerd met nekplooimeting en maternele leeftijd geeft dit zelfs een detectiegraad van 85% met FPR 1%. Ook bij 2e trimesterscreening kon een zeer hoge detectiegraad aangetoond worden, hier steeg echter ook de FPR. 4 Bij verder onderzoek bleek de detectieratio 68,8 te zijn en de FPR afhankelijk van de afkomst van de moeder (9% bij Afro‐
Amerikanen, 5% bij Aziaten, 2,2% bij Kaukasiërs). De FPR bleek ook afhankelijk van de kruin‐romp lengte en van de
Deel I I.1 Prenatale screening en diagnostiek Jolijn Neels 15 nekplooibreedte. Wanneer echter het neusbeentje duidelijk normaal aanwezig is, verlaagt dit de kans op Down syndroom. 6 Aangezien de evaluatie van het neusbeentje technisch vrij moeilijk is, is de test gelimiteerd wat betreft bruikbaarheid als screeningstest. Vooraleer het neusbeentje als screening gebruikt kan worden, zijn training en een kwaliteitsverzekerend programma nodig. Wanneer echter bij routine echografie het gezichtje in profiel gezien wordt en het neusbeentje afwezig of hypoplastisch lijkt te zijn, is dit een aanwijzing om verder onderzoek te verrichten. 5
Comparative genomic microarray is een recentere techniek voor identificatie van constitutionele chromosoomafwijkingen. Hierbij wordt het genoom van een patiënt aan de hand van een reeks fragmentjes vergeleken met een controlegenoom. Dit maakt de identificatie van onregelmatigheden mogelijk die eerder niet detecteerbaar waren. Hoe groot de detectieratio is, is afhankelijk van de reeks fragmentjes: of deze het hele genoom dekken of slecht een specifieke regio. Gezien de hoge kosten van de conventionele typering, is het mogelijk dat in de toekomst de microarrays deze gaan vervangen. 3
Men heeft reeds 10 jaar onderzoek gedaan naar celvrije nucleïnezuren (cffDNA/RNA) die circuleren in het maternele plasma, om monogene en chromosoom afwijkingen op te sporen op een niet invasieve manier. Hieruit zijn ondertussen 2 klinische applicaties gekomen.
De eerste is de foetale geslachtsidentificatie voor X‐gebonden afwijkingen en voor het opvolgen van congenitale adrenale hyperplasie om te voorkomen dat aangetaste meisjes mannelijke geslachtskenmerken ontwikkelen tijdens het foetale leven. De tweede applicatie is rhesus D bloed genotypering van de foetus in het management van isoimmunisatie. Deze technieken worden echter nog maar in enkele laboratoria in Europa gebruikt. 3
Actuele methodes laten ook toe enkele paternaal overgeërfde en de novo allelen op te sporen, misschien zal ook monitoring van de foetale ontwikkeling en screening voor pre‐eclampsia mogelijk worden. De vraag is echter of deze technieken de disstress bij ouders zal kunnen reduceren. Ook het vooruitzicht dat het aantal zwangerschapsbeëindigingen op grond van invaliditeit zal stijgen, wordt bekritiseerd. 3
Het vermogen om een vroege diagnose te bekomen, is een stap voorwaarts in de richting van een adequate foetale behandeling. Het geeft ons tijd voor counseling en om te beslissen of therapie haalbaar en aangewezen is.
Verschillende echogeleide therapieën zijn mogelijk zoals: minimaal invasieve therapeutische procedures, manipulatie van vruchtwater, transfusie van bloedproducten, drainage en shuntprocedures en innovatieve experimentele therapie zoals in utero transplantatie van stamcellen of endoscopische foetale chirurgie. 3
De auteurs van ‘State of the art in prenatal diagnosis’ besluiten hun hoofdstuk met de stelling dat prenatale detectie van genetische afwijkingen zal blijven ijveren vòòr de interventies die enerzijds de geboorte‐incidentie van aandoeningen vermindert en die anderzijds families en medisch personeel meer tijd geeft om zich voor te bereiden op de aandoening, om een behandeling uit te voeren en om informatie te geven voor verdere familieplanning. 3
Deel I I.2 Aanbevelingen in Vlaanderen Jolijn Neels 16
I.2 AANBEVELINGEN IN VLAANDEREN I.2.1 DOMUS MEDICA
Deze aanbeveling rond prenatale diagnostiek is opgenomen in de aanbeveling zwangerschapsbegeleiding. Ze is beschikbaar via Domus Medica. Domus Medica is de overkoepelende organisatie van de Vlaamse huisartsen. De aanbeveling is opgesteld door een multidisciplinair team van huisartsen en gynaecologen in 2006 en is op verschillende niveaus getoetst. De aanbeveling is zeer uitgebreid, daarom willen we ons hier enkel toespitsen op het deel over prenatale screening en diagnose. 1
I.2.1.1 Informatie
De aanbeveling is opgebouwd rond een stroomdiagram (zie rechts). Tijdens een eerste consult op 6 à 8 weken wordt van de arts verwacht een grondige anamnese af te nemen naar aanwezigheid van risicofactoren voor erfelijke aandoeningen.
Zo kunnen risicogroepen opgespoord worden en kan eventueel verwezen worden naar een geneticus. Aan alle zwangere vrouwen wordt prenataal onderzoek aangeboden. Om tot een informed consent hierover te komen, moet adequate informatie gegeven worden. De aanbeveling biedt de arts 3 vragen aan waaronder hij deze informatie kan bundelen. Deze vragen kunnen dan ook leiden tot een informed consent op 3 verschillende vlakken.
1 Welke onderzoeken bestaan er en wat is de betekenis van de resultaten? De resultaten blijven een berekening van een risico en dit is bij een normale test niet nul.
2 Welke stappen zijn er in het prenatale onderzoek? Vraag naar de bereidheid om bij een positieve test over te gaan tot invasief onderzoek.
3 Welke beslissing zal de zwangere vrouw nemen als de prenatale diagnose aangeeft dat het kindje afwijkingen vertoont?
De beslissing om al dan niet te screenen blijft hoe dan ook moeilijk. Ongeveer 30% van de vrouwen met een positieve screening heeft achteraf spijt dat ze akkoord gegaan is met de screening. Daarnaast is het moeilijk opvang te bieden bij vals positieve testen. Als de zwangere vrouw geen verdere screening wil, wordt dit best expliciet vermeld bij verwijzing naar en/of uitvoering van de eerste echografie. 1
I.2.1.2 Screening naar aneuploïdie
De huisarts kan aan de hand van tabellen het risico op aneuploïdie bepalen volgens de leeftijd van de moeder en de zwangerschapsduur. Bij een indicatie voor prenatale diagnostiek kan een zwangere vrouw dan doorgestuurd worden naar een erkend centrum voor genetica. Men opteert nu echter voor een combinatie van testen:
biochemische merkers en echografie. Tussen 11 en 14 weken worden in het materneel bloed PAPP‐A en β‐hCG opgespoord en wordt een echografische screening uitgevoerd. Hierbij wordt een nekplooimeting uitgevoerd en gekeken naar het os nasale. 1
I.2.1.3 Echografie
De Belgische ziekteverzekering laat 1 echografie toe in elk van de 3 trimesters. De aanbeveling raadt dan ook aan om in elk trimester één echografie uit te voeren. De eerste trimester echografie wordt gepland tussen 11 en 14 weken, zodat dit samen kan gebeuren met de vroege aneuploïdiescreening. Aan de hand van deze echo kan de duur van de zwangerschap worden bepaald en eventueel een meerlingzwangerschap worden vastgesteld. Bij de tweede trimester echografie gebeurt een uitgebreid structureel onderzoek van de foetus. Dit gebeurt tussen de 18 en de 22 weken. Hiermee kan ongeveer 70% van de afwijkingen worden vastgesteld.
Figuur 1: stroomdiagram prenatale diagnose 1
Deel I I.2 Aanbevelingen in Vlaanderen Jolijn Neels 17 Een derde trimester echografie op 30‐32 weken geeft een iets hoger detectiepercentage van de afwijkingen. Het nut ervan voor de zwangerschapsuitkomst is echter niet bewezen. 1
I.2.1.4 Invasieve technieken
Wanneer een verhoogd risico wordt vastgesteld, kan men invasieve diagnostiek uitvoeren.
Een vlokkentest kan uitgevoerd worden tussen de 10e en de 14e week. Het resultaat is na 48‐72 uren bekend. De transabdominale weg wordt als meest veilige beschreven. Nadeel van deze test is het risico op placentamosaïcisme in 1 à 2 %. Omwille van het risico op ledematenafwijkingen mag de vlokkentest niet voor de 9e week gebeuren.
Toch blijft de vlokkentest de beste methode in de vroege zwangerschap. Het miskraamrisico ligt tussen 0,5‐1%.
Amniocentese gebeurt vanaf 15 weken. Een volledige karyotypering duurt 2 à 3 weken. Bij antecedenten van infecties kan amniocentese ook meer informatie verschaffen over de infectiegraad en toestand van het kind. Een amniocentese voor 15 weken houdt teveel risico’s in en wordt dus liever niet uitgevoerd. 1
I.2.1.5 Infecties
De aanbeveling gaat nog verder over het voorkomen en behandelen van bepaalde infecties tijdens de zwangerschap. Aangezien dit niet binnen het bestek van deze tekst ligt, gaan we hier niet verder op in.
I.2.1.6 Besluit
De aanbeveling zwangerschapsbegeleiding wil veel verschillende facetten van het verloop van de zwangerschap bespreken en is hierdoor erg volumineus geworden. Dat maakt het minder eenvoudig te hanteren. Wat betreft de prenatale screening geeft de aanbeveling een helder en beknopt stroomdiagram via de op dit moment meest aanvaarde techniek, namelijk de gecombineerde test. Van de andere mogelijke screeningstesten is enkel een effectiviteitvergelijkend schema aanwezig in een voetnoot, wat zeer beperkt is. Over de invasieve testen wordt net voldoende uitleg gegeven voor een heldere uitleg aan de patiënt. Daartegenover staat dat over echografie zeer weinig uitleg gegeven wordt. Uit de aanbeveling is niet duidelijk waar tijdens de verschillende echografieën naar gekeken wordt.
Uit de aanbeveling blijkt niet goed of in Vlaanderen nu routinematig het os nasale wordt opgespoord of niet en of dit een aanvaarde screeningstest is in Vlaanderen. De aan‐ of afwezigheid van het os nasale is internationaal nog niet aanvaard als goede screeningstest en wordt in de meeste landen ook niet gebruikt op die manier, omdat het zo moeilijk te kwantificeren is. 4‐6
Naar onze mening zou een meer uitgebreide aanbeveling, losstaand van de aanbeveling rond zwangerschapsbegeleiding, de informatie over prenatale screening en diagnostiek beter tot zijn recht doen komen.
Deel II II.1 Cijfergegevens Anke Van Dijck 18
II Deel II
Anke Van Dijck II.1 CIJFERGEGEVENS
II.1.1 HET EUROCAT‐SYSTEEM II.1.1.1 Inleiding
Sinds juni 1989 registreert het Eurocat‐systeem alle aangeboren afwijkingen bij kinderen die geboren worden in de provincie Antwerpen. Eurocat staat voor “European Registration of Congenital Anomalies”. De registratie gebeurt in Antwerpen door het Provinciaal Instituut voor Hygiëne, in samenwerking met de Universiteit Antwerpen (departementen pediatrie, genetica en gynaecologie). Met de geanonimiseerde gegevens wordt onderzoek gedaan naar bijvoorbeeld mogelijke oorzaken van de afwijkingen en eventuele risicofactoren of alarmsignalen, zodat men kan werken aan preventie. Sinds 1 januari 1997 neemt het register gegevens op van het hele grondgebied van de provincie. Ook andere Europese landen verzamelen hun gegevens op deze manier.
Men registreert elke congenitale afwijking bij een geïnduceerde zwangerschapsonderbreking omwille van die afwijking, bij foetussen geboren na 20 weken zwangerschap, bij levende of doodgeboren pasgeborenen en bij kinderen tot 1 jaar oud. De moeder moet woonachtig zijn in de provincie op het moment van de bevalling. 12‐14 II.1.1.2 Resultaten
Over de registratieperiode van 1989 tot 2006 werd 2,75% van de kinderen geboren met een aangeboren afwijking.
Metabole aandoeningen, congenitale tumoren, doofheid en een aantal andere afwijkingen worden niet in alle Eurocat‐registers opgenomen. Zonder deze aandoeningen bedraagt het Antwerpse cijfer 2,53%. Europese cijfers zijn vergelijkbaar.
89,8% van de geregistreerde kinderen werd levend geboren. 1,9% werd dood geboren. 8,3% van de kinderen kwam ter wereld na geïnduceerde abortus.
De prevalentie van levendgeborenen met een aangeboren afwijking in Antwerpen is hoger dan die in het globale Eurocatregister. De gemiddelde prevalentie van zwangerschappen die worden beëindigd omwille van een aangeboren afwijking is lager dan het Eurocat‐gemiddelde.
94,7% van de kinderen met een congenitale afwijking zijn eenling, 5,1% is lid van een tweeling en 0,2% is lid van een drieling.
Van de geregistreerde afwijkingen worden er 74% ontdekt voor of tijdens de eerste levensweek.
Afwijkingen van het cardiovasculaire stelsel komen in de Antwerpse regio het meest voor, gevolgd door afwijkingen van de ledematen. De prevalentie van bepaalde afwijkingen verschilt van het Europese gemiddelde.
Een aantal afwijkingen komt minder voor in Antwerpen dan in het gemiddelde Eurocat‐land. Dit gaat over hartafwijkingen (55,03 vs. 67,37 per 10000, dit geldt vooral voor atrium‐ en ventrikelseptumdefecten want transpositie van de grote vaten, tricuspidalis‐ en pulmonalisklepstenosen komen dan weer meer voor), chromosoomafwijkingen (23,42 chromosoomafwijkingen vs. 31,84 per 10000 geboortes), buikwanddefecten zoals gastroschisis en afwijkingen van het spijsverteringsstelsel (14,57 in Antwerpen vs. 17,21 per 10000).
Een aantal afwijkingen komt dan weer meer voor in Antwerpen. Daaronder vallen vooral de lidmaatafwijkingen (47,10 vs. 39,72 per 10000, dit geldt vooral voor klompvoeten, heupluxaties en polydactylie en ook voor reductiedefecten van de ledematen). Ook afwijkingen van het zenuwstelsel, het spier‐ en skeletstelsel, het urogenitaal stelsel, het oog, oro‐faciale clefts, huidafwijkingen, genetische syndromen en microdeleties komen meer voor.
De meeste afwijkingen schommelen over de jaren.
Er werden meer jongens dan meisjes geregistreerd met een aangeboren afwijking. De gemiddelde leeftijd van de moeder is 28,7 jaar. De leeftijd vertoont een spreiding van 13 tot en met 51 jaar. 11,7% van de moeders was 35 jaar of ouder. Het register toont een toename van de maternele leeftijd over de tijd, wat ook bij de totale geboortes in Vlaanderen wordt vastgesteld.
Zwangerschappen die onderbroken worden en meerlingzwangerschappen dragen bij tot een kortere zwangerschapsduur en een lager geboortegewicht. Kinderen met een congenitale afwijking worden vaker te vroeg geboren en hebben vaker een laag geboortegewicht voor hun zwangerschapsduur. In de periode 1989 tot 2006
Deel II II.1 Cijfergegevens Anke Van Dijck 19 werd 75,4% van de kinderen geboren na meer dan 36 weken. 82,1% van de geregistreerde kinderen overleefde langer dan 1 week. 12,8% leefde niet meer na 1 week.
Het gebruik van geassisteerde bevruchting is 3,8% bij de geregistreerde kinderen. 12 II.1.1.3 Samenvatting
In de periode 1989‐2006 werden 6559 kinderen in de provincie Antwerpen geregistreerd met een aangeboren afwijking. De prevalentie van congenitale aandoeningen is gemiddeld 2,75 per 100 geboorten. Deze prevalentie schommelt doorheen de jaren, zonder een duidelijke stijgende of dalende trend. Sommige afwijkingen komen in Antwerpen vaker voor dan in het gemiddelde Eurocat‐land, zoals gespleten lip, afwijkingen van de ledematen, het zenuwstelsel, het urogenitaal stelsel en van het spier‐ en skeletstelsel. Afwijkingen van het hart, het spijsverteringsstelsel en de chromosomen waren minder in aantal dan het gemiddelde cijfer. 12
Europese landen variëren sterk in de voorziening, toepassing en kwaliteit van prenatale screening, evenals in het nemen van de beslissing om een zwangerschap voort te zetten. Dit draagt onvermijdelijk bij in de variatie tussen de landen in perinatale en kindermortaliteit, en ook aan de prevalentie van congenitale anomalieën bij kinderen en kosten aan de gezondheidszorg. 12, 13, 13, 14
II.1.2 PERINATALE STERFTECIJFERS
Door een verbeterde medische technologie, positieve veranderingen in de socio‐economische toestand, betere perinatale zorg, adequatere detectie, diagnostiek, behandeling en preventie van congenitale anomalieën, en door de betere gezondheid van de moeders, dalen de perinatale sterftecijfers wereldwijd. Doordat het aantal infectieziekten teruggedrongen wordt en malnutritie minder voorkomt, zijn congenitale afwijkingen nu een belangrijkere oorzaak van perinatale sterfte geworden. Prenatale screening wordt in vele landen in toenemende mate toegepast, waardoor het aantal zwangerschapsbeëindigingen na een prenatale diagnose stijgt. Vele van de aangedane foetussen zouden perinataal overleden zijn indien de zwangerschap voortgezet was. Bijgevolg kan men
Door een verbeterde medische technologie, positieve veranderingen in de socio‐economische toestand, betere perinatale zorg, adequatere detectie, diagnostiek, behandeling en preventie van congenitale anomalieën, en door de betere gezondheid van de moeders, dalen de perinatale sterftecijfers wereldwijd. Doordat het aantal infectieziekten teruggedrongen wordt en malnutritie minder voorkomt, zijn congenitale afwijkingen nu een belangrijkere oorzaak van perinatale sterfte geworden. Prenatale screening wordt in vele landen in toenemende mate toegepast, waardoor het aantal zwangerschapsbeëindigingen na een prenatale diagnose stijgt. Vele van de aangedane foetussen zouden perinataal overleden zijn indien de zwangerschap voortgezet was. Bijgevolg kan men