III. 1.6.3.1 Radicale liberale opvattingen
III.2 DOOFHEID
III.2.1 INLEIDING EN GENETICA VAN DOOFHEID
Deel III III.2 Doofheid Imke Bytebier 39
III.2 DOOFHEID
III.2.1 INLEIDING EN GENETICA VAN DOOFHEID
Gehoorverlies is, economisch en sociaal gezien, een belangrijke oorzaak van morbiditeit bij de mensen. Er wordt geschat dat minstens 20% van de populatie tijdens hun leven, op een bepaald ogenblik, klinisch significant gehoorverlies ontwikkelt. 42
Slechthorendheid bij volwassenen komt frequenter voor dan bij kinderen. De meest voorkomende vorm is ouderdomshardhorendheid (presbyacusis), een aandoening die ongeveer 50% van de tachtigers treft. Meestal is dit een gevolg van een interactie tussen omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan lawaai en genetische factoren, die een bepaalde kwetsbaarheid van een individu bepalen.
Congenitale doofheid komt ongeveer voor bij 1 op 1000 pasgeborenen. Ongeveer de helft van het aangeboren gehoorverlies is te wijten aan omgevingsfactoren, zoals o.a. de blootstelling aan een ototoxisch geneesmiddel (bijvoorbeeld aminoglycosiden), een postnatale bacteriële infectie (bijvoorbeeld bacteriële meningitis door Neisseria mengingitidis), een prenatale virale infectie (bijvoorbeeld rubella, cytomegalovirus) enz... 43
De andere helft van congenitale doofheid is te wijten aan genetische oorzaken. In de meerderheid van die gevallen, ongeveer 70%, is doofheid de enige klinische afwijking die zich voordoet bij de kinderen, men spreekt hier van niet‐
syndromale doofheid. Daarnaast bestaat de resterende 30% uit zo’n 400 syndromale vormen van doofheid, die geassocieerd worden met andere symptomen zoals pigmentafwijkingen, oogafwijkingen of nierafwijkingen. 43
De auditieve pathologie van niet‐syndromale doofheid is voornamelijk sensorineuraal. Niet‐syndromale doofheid wordt voornamelijk onderverdeeld naargelang het overervingpatroon: ongeveer 77% is autosomaal recessief, 22%
is autosomaal dominant, 1% is X‐gebonden en tenslotte een heel kleine proportie is te wijten aan de mitochondriale overerving. Algemeen geldt dat kinderen met autosomaal recessieve, niet‐syndromale doofheid ernstig gehoorverlies hebben, terwijl autosomaal dominante, niet‐syndromale doofheid variabele fenotypen kent.
Meer dan 90% van de kinderen met autosomaal recessieve, niet‐syndromale doofheid wordt geboren uit horende ouders, terwijl de resterende 10% dove ouders heeft. 43
De auditieve pathologie van de syndromale vorm van doofheid is meer variabel, dit wil zeggen dat zowel conductieve als sensorineurale, bilaterale of unilaterale, symmetrische of asymmetrische en progressieve of stabiele doofheid bestaat. 43
In de recente jaren is er veel onderzoek gevoerd naar de identificatie van de genen die congenitale doofheid veroorzaken. In meer dan de helft van de gevallen van doofheid bij kinderen ligt de oorzaak in een mutatie van één gen. Er zijn echter veel verschillende genen die erfelijke doofheid kunnen veroorzaken. Op dit moment zijn een 100‐tal genen gekend, maar er blijven echter nog vele genen ongekend. 44
“DeaFNess genes” of doofheidsgenen met hun geassocieerde loci worden vermeld volgens hun overervingpatroon:
DFNB (autosomaal recessief), DFNA (autosomaal dominant) en DFN (X‐gebonden). 43
Informatie over deze genen en hun eiwitproducten zorgt voor een enorme evolutie van onze huidige kennis over de moleculaire processen, die betrokken zijn bij het gehoor. Daardoor zijn we beter in staat om te begrijpen hoe een wijziging in deze processen kan leiden tot gehoorverlies.
Momenteel zijn er een aantal moleculaire genetische testen beschikbaar op klinische basis voor de diagnose van branchio‐otorenale syndroom (EYA1 gen), Mohr‐Tranebjaerg syndroom (TIMM8A gen), Pendred syndroom (SLC26A4 gen), Usher syndroom type 2A (USH2A gen), Usher syndroom type 3 (USH3A gen), DFNA3 en DFNB1 (GJB2 en GJB6 genen), DFN3 (POU3F4 gen), DFNB4 (SLC26A4 gen), DFNA6/14 (WFS1 gen), DFNA8/12, DFNB9 (OTOF gen) en DFNB21 (TECTA gen).
Testen voor doofheid veroorzakende mutaties in het GJB2 gen, dat codeert voor het eiwit connexine 26, en het GJB6 gen, dat codeert voor het proteïne connexine 30, zijn momenteel prominent aanwezig in de diagnostiek en genetische counseling, daar ze ongeveer 50% van autosomaal recessieve, niet‐syndromale doofheid veroorzaken.
Het dragerschap van GJB2 mutatie in de algemene populatie bedraagt 1 op 33. 44
Deel III III.2 Doofheid Imke Bytebier 40 III.2.2 IMPLICATIES VAN DE GENETISCHE DIAGNOSTIEK VOOR DOOFHEID
De enorme vooruitgang in het genetisch onderzoek naar gehoorverlies heeft belangrijke consequenties voor de genetische counseling. Voorheen kon men bij een familie met een sporadisch geval van doofheid geen juist antwoord geven op de vraag of doofheid in hun familie erfelijk is. Nu is het mogelijk om precieze informatie over de genetische etiologie en het herhalingsrisico van doofheid binnen een familie te geven. Vooral mutaties in GBJ2 gen kennen veel interesse bij de clinici die samenwerken met dove families, daar het als de meest voorkomende oorzaak van niet‐syndromale doofheid wordt beschouwd. Momenteel bieden veel genetische centra genetische testen voor die mutaties aan. 45
Een ander belangrijk gevolg van de identificatie van het oorzakelijke gen is de mogelijkheid tot prenatale diagnostiek, waardoor koppels de kans hebben om het herhalen van deze aandoening te voorkomen. Prenatale diagnostiek voor sommige vormen van erfelijk gehoorverlies is technisch gezien mogelijk door de analyse van het DNA, dat geëxtraheerd wordt uit de foetale cellen, die op hun beurt verkregen worden d.m.v. een amniocentese of een vlokkentest. Vooraleer de prenatale test mogelijk wordt, dient het doofheid veroorzakende allel van een doof familielid geïdentificeerd te zijn.44
Aanvragen tot dergelijke prenatale testen zijn niet veelvoorkomend, daar het doel vaak niet het vaststellen van de diagnose is, maar eerder, in geval van een bepaalde gehoorstatus, over te gaan tot een zwangerschapsafbreking.
Die mogelijkheid is problematisch in het geval van doofheid, aangezien doofheid, in tegenstelling tot de meeste genetische aandoeningen, niet levensbedreigend is. Daarnaast bestaan er technologische hulmiddelen, zoals hoorapparaten, en chirurgische mogelijkheden, die doven en slechthorenden in staat stellen om zich goed te integreren in de horende maatschappij. Hier komen de verschillen in het perspectief rond doofheid tussen de medische wereld en de Dove gemeenschap tot uiting. 45
III.2.3 DE HOUDING VAN DE DOVEN EN SLECHTHORENDEN TEN OPZICHTE VAN GENETICA III.2.3.1 Medische wereld versus Dove gemeenschap
Het diagnosticeren van specifieke vormen van recessieve doofheid d.m.v. moleculaire testen, zelfs in kleine families met één doof lid, is een routine onderdeel geworden van de behandeling van dergelijke gevallen. Die onmiddellijke en wijdverspreide mogelijkheid tot het genetisch testen van doofheid heeft geleid tot een aantal ethische vragen en problemen in de Dove gemeenschap. 42
De verschillende perspectieven ten opzichte van genetische en prenatale testen van doofheid kunnen voor een deel te wijten zijn aan de culturele verschillen in de houdingen ten opzichte van gehoorverlies. De medische wereld ziet doofheid aan als een fysieke handicap die genezen moet worden.
Slechthorende mensen leunen ook meer aan bij die pathologische definitie van doofheid, omdat ze goed geïntegreerd zijn in de horende wereld. De doven daarentegen delen die mening niet. Zij zien zichzelf en hun gebarentaal eerder als specifieke kenmerken, die hun gemeenschap definiëren. Sociologen, linguïsten en antropologen erkennen de Dove gemeenschap als een aparte, culturele en linguïstische gemeenschap, vandaar ook die hoofdletter. De leden van de Dove gemeenschap delen immers dezelfde identiteit, waarden en normen en gebruiken vooral dezelfde taal, met name de gebarentaal. De Dove gemeenschap heeft traditioneel de neiging om het domein van de genetica met argusogen te volgen. Dit is te wijten aan het medicaliseren van doofheid en de eugenetica, die in het verleden doofheid trachtte te eradiceren. Dove mensen zijn daarom minder bereid om deel te nemen aan genetische counseling, omdat zij vrezen dat er hen verteld wordt om geen kinderen te hebben.
Bovendien voelen zij zich bedreigd door genetische onderzoeken of cochleaire implantatie, wat zij als pogingen beschouwen om hen te genezen. 31, 35
III.2.3.2 Studies
Een onderzoek naar de houding van dove en slechthorende mensen ten opzichte van genetische onderzoek en prenatale testen van doofheid leidde tot een aantal resultaten en conclusies. In dit onderzoek wordt er een onderscheid gemaakt tussen de drie verschillende groepen: de doven die sterk verbonden zijn met de Dove cultuur,
Deel III III.2 Doofheid Imke Bytebier 41 de doven of slechthorenden die zowel betrokken zijn bij de Dove als bij de horende gemeenschap en tenslotte de slechthorenden die volledig geïntegreerd zijn in de horende maatschappij. 42
Zo wordt er aangetoond dat de Dove mensen 4 keer meer geneigd zijn om negatief te reageren ten opzichte van genetische testen voor doofheid dan slechthorenden, die meer geïntegreerd zijn in de horende maatschappij. 42 De meerderheid van de Dove gemeenschap en diegenen met gelijke betrokkenheid tot de Dove als de horende gemeenschap geeft aan geen voorkeur te hebben voor een doof, slechthorend of horend kind. De meerderheid van slechthorenden, betrokken bij de horende maatschappij, geeft voorkeur aan een horend kind. 27% van de Doven en 11% van diegenen die zowel bij de Dove als bij de horende gemeenschap betrokken zijn, hebben eerder een voorkeur voor het krijgen van een doof kind. 42
Wanneer er gevraagd wordt of ze een prenatale test zouden ondergaan om te bepalen of het ongeboren kind doof, slechthorend of horend is, antwoordt de meerderheid van de Doven en diegenen met een gelijke betrokkenheid negatief. De meerderheid van de slechthorenden, die zichzelf identificeren met de horenden, antwoordt positief of onzeker. 42
Er wordt ook gepeild naar hun meningen omtrent een zwangerschapsafbreking omwille van een doof kind. De meerderheid van alle deelnemers vindt een dergelijke abortus omwille van een doof kind illegaal. 42% van de slechthorenden, behorend tot de horende gemeenschap, indiceert dat ze persoonlijk geen abortus omwille van een doof kind zouden overwegen, maar vindt dat die optie niet verboden mag worden voor anderen. Dit contrasteert sterk met de cijfers van de Dove mensen en diegenen met connecties tot beide gemeenschappen, waar respectievelijk 15% en 18% verkregen wordt. 42
Bovendien zou 8% van diegenen, geïntegreerd in de horende wereld, een zwangerschapsafbreking overwegen wanneer ze een doof of een slechthorend kind zouden krijgen, tegenover 2% van diegenen betrokken bij zowel de Dove als de horende gemeenschap en niemand van de Dove gemeenschap.
De meerderheid van de deelnemers zou geen abortus omwille van een horend kind overwegen. Slechts 1% van diegenen, behorend tot de horende gemeenschap, 2% van diegenen met gelijke betrokkenheid en 3% van de Doven zouden deze optie overwegen. 42
Dit onderzoek geeft het bewijs van een verschil in de houdingen ten opzichte van prenatale testen voor gehoorverlies tussen de groepen van de Dove gemeenschap, de doven of slechthorenden met gelijke betrokkenheid in de Dove en horende gemeenschap en de slechthorenden, die volledig geïntegreerd zijn in de horende wereld. 42
Besluit 42
BESLUIT
1. De gevolgen van prenatale diagnostiek: niet te onderschatten
Het thema zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek van een afwijking is en blijft een controversieel onderwerp dat zich maar moeizaam uit de taboesfeer worstelt. België is een van de landen met een liberale wetgeving wat betreft de zwangerschapsafwijking. Deze wet wordt door sommigen als te vrij ervaren, terwijl anderen de wet te restrictief vinden. Artsen dragen een enorme verantwoordelijkheid met zich mee wanneer ze, in geval van een zwangerschap langer dan twaalf weken, moeten beslissen over o.a. de ernst van de vastgestelde aandoening. Er dient daarbij rekening gehouden te worden met een groot aantal factoren, zoals de rechten van de ouders of de rechten van personen met een handicap. Vooral die laatste groep stelt zich vragen bij het toenemende gebruik van prenatale diagnostiek.
In onze literatuurstudie hebben we het voorbeeld van dove personen bestudeerd. Doofheid is een niet‐letale aandoening, waarvoor de huidige geneeskunde momenteel een groot aantal effectieve therapieën kent. In België zijn er geen gegevens gekend over het gebruik van prenatale diagnostiek bij erfelijke doofheid en over de meningen van de artsen over dat specifieke onderwerp. Daarnaast zijn er ook nog andere afwijkingen die frequenter prenataal gediagnosticeerd worden, met het syndroom van Down als meest bekende voorbeeld. In België zijn er nog geen cijfers bekend over het aantal zwangerschapsafbrekingen in het geval van het syndroom van Down of andere prenataal gediagnosticeerde afwijkingen. Bovendien zijn er ook geen gegevens beschikbaar van ouders die bij een positief resultaat hun zwangerschap wel voortzetten. Zij schenken dan het leven aan een baby met een bepaalde handicap, wat niet enkel tegenstrijdige gevoelens van blijdschap en verdriet, maar ook een aantal vragen met zich meebrengt, bijvoorbeeld over de problematiek zelf of de mogelijke therapieën. Deze groep van ouders worden vaak over het hoofd gezien bij studies omtrent de prenatale diagnostiek.
De psychologische impact van een prenatale diagnose mag men bovendien niet onderschatten. Vele ouders lijden onder schuldgevoelens. Sommige personen zijn at risk voor latere psychologische problemen. Het is daarom belangrijk om oog te hebben voor zowel de predictieve als de protectieve factoren voor psychopathologie.
2. Kritische reflectie
Een van de belangrijkste bronnen voor deze literatuurstudie was het boek “The Janus Face of Prenatal Diagnostics”2. Niettegenstaande dat het boek zeer interessant is, hebben we toch enkele bemerkingen.
Om het emotionele aspect van het beslissingsproces te begrijpen, vertrekt het boek vanuit een psychoanalytische visie.16, 25, 46
Deze leunt dicht aan bij filosofische beschouwingen over het leven, de mens en de ziel en is weinig neurobiologisch onderbouwd. De meeste artsen zijn niet opgeleid om op dit psychoanalytisch niveau te denken.
Het is voor hen daarom moeilijk haalbaar om in de praktijk met psychoanalyse te werken in het kader van prenatale diagnostiek. Bovendien is deze materie voor de patiënt moeilijk te bevatten. Wij zijn van mening dat psychoanalyse voorbehouden is voor specialisten die goed thuis zijn in het domein en door hen toegepast kan worden wanneer psychopathologie zich voordoet.
Een andere bemerking gaat over de positie van personen met een handicap in de maatschappij. Volgens het burgerschapsmodel heeft een persoon eerder een handicap door de barrières die hij tegenkomt in zijn omgeving dan door zijn aandoening.40 Dit komt niet aan bod in het boek, waardoor de rechten van personen met een beperking over het hoofd gezien worden.
Het algemene beeld dat we hebben na het lezen van het boek is dat men ervan uitgaat dat de meeste mensen negatief staan tegenover personen met een handicap. We vragen ons af of de meeste mensen zich niet eerder neutraal opstellen en open staan voor personen met een handicap. Het feit of ze al dan niet een standpunt innemen, heeft vaak te maken met hun persoonlijke ervaringen.
In hoofdstuk 6 van het boek staat een selectie van 7 interviews met vrouwen die rechtstreeks of onrechtstreeks te maken hadden met prenatale diagnostiek en al dan niet een zwangerschapsonderbreking ondergingen.16 4 van de 7 interviews geven een negatieve ervaring weer en 3 een eerder positieve. Het is opvallend dat in de verschillende hoofdstukken de ‘negatieve’ interviews veel vaker aangehaald worden dan de positieve. Daardoor hebben we zelf ervaren dat onbewust het negatieve beeld heel sterk blijft hangen.
Besluit 43 Het voelt aan alsof het boek de clichés die leven in de maatschappij over personen met een handicap toch weer bevestigt in plaats van onderuit haalt, namelijk dat het hebben van een kind met een handicap alleen maar heel moeilijk, lastig en beschamend is.
Hoewel in het boek telkens opnieuw benadrukt wordt dat de counselor niet directief mag zijn, bestaat het gevaar dat de lezer gepreoccupeerd wordt door dit negatieve beeld. Artsen die het boek gelezen hebben, kunnen beïnvloed worden door dit negatieve beeld en laten dit dan mogelijk onbewust voelen in de counseling, ervan uitgaand dat de meeste vrouwen toch kiezen voor het afbreken van de zwangerschap. Het is belangrijk dat de lezer zich bewust is van deze dualiteit.
3. Planning
De bedoeling is dat we volgend jaar alle gezinnen contacteren die in de periode van 1 januari 2005 tot vermoedelijk 31 december 2008 van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van de Universiteit Antwerpen een prenatale diagnose van een afwijking hebben gekregen. Indien ze akkoord gaan, willen we hen een vragenlijst voorleggen en eventueel een diepte‐interview afnemen.
We willen bestuderen welke beslissing zij genomen hebben, hoe zij met het proces zijn omgegaan en hoe ze er nu op terugkijken. Bovendien willen we daarbij focussen op wat internationaal nog niet diepgaand onderzocht is, namelijk de zwangerschappen die voortgezet werden en de vaderlijke kant van het hele beslissings‐ en verwerkingsproces. We kunnen eventueel ook rekening houden met andere hiaten in de literatuur, zoals de indeling van de maternele leeftijdscategorieën of de gebruikte voorbehoedsmiddelen op het moment van de conceptie en na de afbreking. 47 Eventueel kunnen we ook de nieuw bekomen cijfergegevens vergelijken met de Europese Eurocat‐cijfers.
Daarnaast zouden we ook een aantal ouders willen volgen tijdens het hele verloop van de prenatale diagnostiek, dit wil zeggen vanaf het moment dat ze besluiten tot een prenatale test tot aan de beslissing na een testresultaat.
Op die manier willen we een zo realistisch mogelijk beeld krijgen van de situatie in Antwerpen.
1 Prenatal diagnosis 19761 9299 9683 x
1.1 Prenatal diagnosis AND termination of pregnancy
1596 494 296 x
1.1.1 Prenatal diagnosis AND termination of pregnancy AND fetal abnormality
111 69 12 20
1.2 Prenatal diagnosis AND screening 2456 1243 2489 x
1.3 Prenatal diagnosis AND ethics 483 63 197 0
2 Termination of pregnancy 7405 2045 1161 x
2.1 Termination of pregnancy AND ethics 935 34 32 20, 35, 36
2.1.1 Termination of pregnancy AND ethics AND fetal abnormality
8 5 3 35, 36
2.2 Termination of pregnancy AND fetal abnormality
153 115 24 20
2.2.1 Termination of pregnancy AND fetal abnormality AND psychological
8 11 5 20
2.2.2 Termination of pregnancy AND fetal abnormality AND psychological consequences
2 7 1 0
2.2.3 Termination of pregnancy AND fetal abnormality AND law
9 5 4 24, 35, 36
3 Screening AND Down syndrome AND nasal bone
109 88 66 4‐6
4 EUROCAT 59 71 0 37
5 Fetal abnormality 1052 875 87 x
5.1 Fetal abnormality AND screening 765 120 26 4
5.2 Fetal abnormality AND diagnostic tests
18 6 0 0
6 Second trimester (2005‐...) 1758 1955 399 x
6.1 Second trimester AND serum screening (2005‐...)
77 172 68 5, 6, 8, 10, 11
6.2 “Second trimester serum screening”
(2005‐...)
4 16 17 7, 8
7 Hearing loss 15380 11512 2515 x
7.1 Hearing loss AND termination of pregnancy
11 5 1 42
7.2 Hearing loss AND genetic testing 210 141 65 42
7.2.1 Hearing loss AND genetic testing AND prenatal diagnosis
9 4 3 42
8 Congenital hearing loss AND guidelines
24 15 7 43
9.1 Deafness AND prenatal diagnosis 48 36 28 42
9.2 Deafness AND prenatal diagnosis AND genetic testing
12 4 8 42
Referentielijst 45
REFERENTIELIJST
(1) Seuntjes L, Neirinckx J, Van Mackelenbergh A et al. Aanbeveling zwangerschapsbeëindiging. Domus Medica; 2006 Jun.
(2) Leuzinger‐Bohleber M, Engels E‐M, Tsiantis J. The Janus Face of Prenatal Diagnostics: A European Study Bridging Ethics, Psychoanalysis, and Medicine. 1 ed. London: Karnac Books Ltd; 2008.
(3) Bui T, Meiner V. State of the art in prenatal diagnosis. In: Leuzinger‐Bohleber M, Engels E‐M, Tsiantis J, editors. The Janus Face of Prenatal Diagnostics: A European Study Bridging Ethics, Psychoanalysis, and Medicine. 1 ed. London: Karnac Books Ltd; 2008. 61‐86.
(4) Bubb JA, Matthews AL. What's new in prenatal screening and diagnosis? Primary Care 2004;31(3):561‐
82, ix.
(5) Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Prenatal screening for fetal aneuploidy. Journal of Obstetrics and Gynacology Canada Clinical Practice Guidelines 2007;187.
(6) Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Fetal soft markers in obstetric ultrasound.
Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada Clinical Practice Guidelines 2005;162.
(7) Breathnach FM, Malone FD. Screening for aneuploidy in first and second trimesters: is there an optimal paradigm? Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2007;19(2):176‐182.
(8) Canick JA, MacRae AR. Second trimester serum markers. Seminars in Perinatology 2005;29(4):203‐208.
(9) Ball RH, Caughey AB, Malone FD et al. First‐ and second‐trimester evaluation of risk for Down syndrome.
Obstetrics & Gynaecology 2007;110(1):10‐17.
(10) Gekas J, Gagne G, Bujold E et al. Comparison of different strategies in prenatal screening for Down's syndrome: cost effectiveness analysis of computer simulation. British Medical Journal 2009;338:b138.
(11) Saller DN, Jr., Canick JA. Current methods of prenatal screening for Down syndrome and other fetal abnormalities. Clinical Obstetrics and Gynecology 2008;51(1):24‐36.
(12) Nelen V, et al. Eurocat‐registratie van aangeboren afwijkingen rapport 1989‐2006. 2007.
(13) EUROCAT Working Group. Prenatal diagnosis of severe structural congenital malformations in Europe.
Ultrasound in Obstetrics & Gynaecology 2005;25:6‐11.
(14) Eurocat. www eurocat ulster ac uk 2009;Available at: URL: www.eurocat.ulster.ac.uk.
(15) van der Pal‐de Bruin KM, et al. The influence of prenatal screening and termination of pregnancy on perinatal mortality rates. Prenatal Diagnosis 2002;22:966‐972.
(16) Leuzinger‐Bohleber M, Belz A, Caverzasi E et al. Interviewing women and couples after prenatal and genetic diagnostics. In: Leuzinger‐Bohleber M, Engels E‐M, Tsiantis J, editors. The Janus Face of Prenatal Diagnostics: A European Study Bridging Ethics, Psychoanalysis, and Medicine. 1 ed. London: Karnac
(16) Leuzinger‐Bohleber M, Belz A, Caverzasi E et al. Interviewing women and couples after prenatal and genetic diagnostics. In: Leuzinger‐Bohleber M, Engels E‐M, Tsiantis J, editors. The Janus Face of Prenatal Diagnostics: A European Study Bridging Ethics, Psychoanalysis, and Medicine. 1 ed. London: Karnac