Key points
A) PULSATIELE LVAD’S
De zoektocht leverde een aantal artikelen op die hetzij oudere, pulsatiele types van LVAD’s beschrijven, hetzij een mix van LVAD’s beschrijven zonder in de resultaten oude van nieuwere, continue types te onderscheiden. Sommige van deze studies zijn dan ook minder relevant voor de huidige context, en worden daarom apart besproken. Ook de, uiteraard zeer relevante, REMATCH studie wordt hier besproken, gezien deze studie enkel een vergelijking inhoudt tussen de pulsatiele HeartMate VE en optimale medische behandeling.
Overleving
In de REMATCH studie werden 129 patiënten met eindstadium hartfalen (NYHA klasse IV) en een contra-indicatie voor harttransplantatie gerandomiseerd naar bestemmingstherapie met de pulsatiele HeartMate VE LVAD (N=68) of optimale medische behandeling (N=61).1
Voor de optimale medische behandeling werden richtlijnen gevolgd die opgesteld waren door een medisch comité. Hierbij werd bijzondere aandacht geschonken aan het gebruik van ACE-remmers en het stopzetten van intraveneuze toediening van inotropica. Bij aanvang van de studie bedroeg het aantal gebruikers van ACE-remmers 51% in de medisch behandelde groep versus 62% in de LVAD groep (Tabel 11). Intraveneuze inotropica werden toegediend aan 72% van de medisch behandelde patiënten versus 65% van de LVAD groep.
40
De gemiddelde linkerventrikel ejectiefractie bedroeg 17% in beide groepen bij aanvang van de studie.
Tabel 11: Concomitante medicatie bij aanvang van de REMATCH studie
Optimale medische behandeling LVAD ACE-remmers 51% 62% ARBs $ 18% 10% Diuretica 97% 96% Spironolactone 39% 34% Digoxine 85% 87% IV inotropica 72% 65%
$ ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensinereceptorblokkers. IV: intraveneus. Volgens de meest recente analyse van de overlevingscijfers was de 1-jaarsoverleving significant beter in de LVAD-groep (52% [95%BI 40-63%] vs. 28% [17-39%]).3 Na 2 jaar bleef
er nog steeds een overlevingsverschil ten voordele van behandeling met een pulsatiele LVAD, zij het niet meer significant verschillend (29% [19-40%] vs. 13% [5-22%]). Een subanalyse toonde dat enkel patiënten die bij de start van de studie inotropica nodig hadden een overlevingsvoordeel hadden met LVAD (2-jaarsoverleving: LVAD 28% vs. medische behandeling 11%, p=0.0014).6 Een andere subanalyse toonde dat binnen de LVAD-groep de
patiënten die tijdens de tweede helft van de studie geïncludeerd werden een significant betere 2-jaarsoverleving hadden (38% vs. 21%, p=0.03).5 De belangrijkste doodsoorzaken in
de LVAD-groep waren sepsis (37%), LVAD-falen (t.t.z. technisch falen van het apparaat) (19%) en cerebrovasculaire ziekte (12%). In de medisch behandelde groep was de belangrijkste doodsoorzaak linkerventrikelfalen.1
In een kleine niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie, de INTrEPID studie, werden 55 patiënten met inotropica-afhankelijk harthalen (NYHA klasse IV gedurende minstens 3 maanden) en een contra-indicatie voor harttransplantatie behandeld met de Novacor LVAD (N=37) of optimale medische behandeling (N=18).22 De gemiddelde linkerventrikel
ejectiefractie bedroeg 14.2% in de LVAD-groep en 13.2% in de medisch behandelde groep. De 1-jaarsoverleving was significant beter in de LVAD-groep (27% vs. 11%, p=0.02). De hazard ratio voor sterfte geassocieerd met LVAD-behandeling bedroeg 0.46 (95%BI 0.25- 0.85). In de medisch behandelde groep stierven alle patiënten van cardiovasculaire dysfunctie (voornamelijk hartfalen), terwijl de belangrijkste doodsoorzaken in de LVAD-groep beroerte (34%) en infectie waren (24%).
Tabel 12 geeft een overzicht van de overleving met een pulsatiele LVAD zoals gerapporteerd in gecontroleerde en observationele studies. Verschillende observationele studies geven uiteenlopende overlevingscijfers voor verschillende types LVAD. Zo variëren de 2-jaars overlevingscijfers voor de HeartMate XVE tussen 31%16 en 77%19 (vs. 24% in de RCT van
Slaughter et al.2, zie continue LVAD’s p.46). Slechts 1 studie rapporteert 3-jaars
overlevingscijfers, namelijk 50%.15 Een duidelijke reden voor deze grote verschillen in
overleving is niet voorhanden, gezien de studies gelijkaardige populaties betroffen.15, 16, 19
andere kleine studie (N=6) een overleving op 18 maanden van 50% rapporteert. Andere studies waarin verschillende types LVAD gebruikt worden rapporteren een 1-jaars overleving tussen 22% en 53%.7, 29, 66
Als belangrijkste doodsoorzaken vermelden Lietz et al. sepsis (30%), multi-orgaan falen (13%), beroerte (9%), rechterventrikelfalen (8%) en LVAD-falen (8%).16 Long et al.
vermelden sepsis, multi-orgaan falen en LVAD-falen als belangrijkste doodsoorzaken (telkens 29%).19 In de andere studies met de HeartMate (X)VE worden geen doodsoorzaken
vermeld.
Tabel 12: Overlevingscijfers voor LVAD als bestemmingstherapie: pulsatiele LVAD’s $
Studie LVAD type Overleving 6
maanden maanden 12 maanden 18 maanden 24 Gecontroleerde studies
Dembitsky WP 3 HeartMate VE - 52% - 29%
Slaughter MS 2 HeartMate XVE - 55% - 24%
Rogers JG 22 Novacor 46% 27% - -
Drews 64 Mix van
pulsatiele LVAD’s - 15% - 12% Observationele studies Daneshmand MA 15 Niet gespecificeerd (“meerderheid HeartMate XVE”) - 78% - -
Lietz K 16 HeartMate XVE - 56% - 31%
Long JW 19 HeartMate
(X)VE - 77% - 77%
Long JW 20 HeartMate XVE - 61% - -
Milano CA 27 HeartMate (89%
HeartMate I) - 60% - -
El-Banayosy A 17 LionHeart - - 50% -
Pae WE 70 LionHeart - 39% - 22%
Holman WL 66 Meerdere types 68% 53% - -
Jurmann MJ 29 Meerdere types 32% 22% - 22%
Stepanenko A 7 Meerdere types 46% 39% - -
$ Studies waarin de overleving bestudeerd wordt naargelang specifieke patiëntenkenmerken
(bvb. obesitas, nierinsufficiëntie, INTERMACS niveau) zijn niet opgenomen in deze tabel, maar worden besproken in de tekst8-10, 30, 65
In een grote Amerikaanse studie vergeleken Hernandez et al. de uitkomsten van LVAD- behandelde patiënten naargelang ze de LVAD kregen als eerste behandeling (N=1467) of na hartchirurgie (N=1467).65 Het is onduidelijk hoeveel patiënten de LVAD als
bestemmingstherapie kregen en welke types LVAD gebruikt werden, maar na 1 jaar hadden 20.7% en 3.5% van de patiënten respectievelijk een harttransplantatie ondergaan en werd in
42
4.9% en 9.0% van de patiënten respectievelijk het apparaat verwijderd. De 1-jaarsoverleving bedroeg 51.6% en 30.8% voor de 2 groepen respectievelijk. Van de patiënten die het hospitaal levend verlieten overleefden 64.7% en 69.4% respectievelijk na 2 jaar.
In de studie van Stepanenko et al. werd de overleving geanalyseerd van 28 patiënten behandeld met een pulsatiele LVAD als bestemmingstherapie naargelang hun preoperatieve INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) niveau.7
INTERMACS is een register voor patiënten die mechanische ondersteuning kregen van de circulatie met een apparaat dat goedgekeurd werd door de FDA (Food and Drug Administration). Er worden 7 INTERMACS niveaus onderscheiden (Tabel 13). Patiënten met een INTERMACS niveau 1-3 hadden een 1-jaarsoverleving van 35% tegenover 45% voor patiënten met een INTERMACS niveau 4-5 (p=0.9).7
Tabel 13: INTERMACS niveaus
Niveau Omschrijving NYHA klasse
1 Kritische cardiogene shock IV 2 Progressieve verslechtering IV 3 Stabiel, maar inotropica-afhankelijk IV 4 Recidiverend gevorderd hartfalen IV
5 Inspanningsintolerant IV
6 Beperkte inspanningen – NYHA IIIb III
7 Gevorderde NYHA III III
Ook Alba et al. analyseerden de overleving van 54 patiënten behandeld met LVAD voor een eindstadium hartfalen naargelang hun INTERMACS niveau.8 Patiënten met een
INTERMACS niveau 1-2 hadden een significant slechtere overleving dan patiënten met een INTERMACS niveau 3-4 (HR 2.7; 95%BI 1.1-7).
Deng et al. evalueerden de risicofactoren voor overlijden in een populatie van 464 patiënten die behandeld werden met de Novacor LVAD, waarvan 12 als bestemmingstherapie.9 De
volgende onafhankelijke voorspellende variabelen voor sterfte na Novacor implantatie werden vastgesteld met een multivariate analyse: leeftijd > 65 jaar op moment van implantatie, hartinfarct vóór implantatie, voorafbestaand rechterventrikelfalen, acuut postcardiotomie hartfalen en sepsis met begeleidend respiratoir falen vóór implantatie. Rekening houdende met deze variabelen definieerden de auteurs een groep met een laag (t.t.z. geen enkele voorgaande risicofactor aanwezig) en een hoog risico op overlijden (t.t.z. minstens één risicofactor aanwezig). De cumulatieve overleving na 1 jaar was 60% in de laag-risico groep versus 24% in de hoog-risico groep. Na 3 jaar bedroeg de cumulatieve overleving 54% in de laag-risico groep versus 22% in de hoog-risico groep.
Alba et al. vergeleken de overleving van 24 patiënten die acute nierinsufficiëntie ontwikkelden tijdens ondersteuning met een pulsatiele LVAD met 29 patiënten die een normale nierfunctie behielden.10 De overleving was significant lager in de groep die acute
nierinsufficiëntie ontwikkelde (HR 8.5%; 95%BI 2-29).
Coyle et al. evalueerden de overleving van 58 patiënten met NYHA klasse IV hartfalen en contra-indicatie voor harttransplantatie naargelang hun BMI (Body Mass Index).30
Zesendertig patiënten werden behandeld met de HeartMate II LVAD, 22 patiënten met de HeartMate XVE LVAD. De 1-jaarsoverleving verschilde niet significant tussen obese (65%) en niet-obese patiënten (63%).
Lietz et al. tenslotte evalueerden de relatie tussen het LVAD volume in 68 centra en de uitkomsten van 377 patiënten die een LVAD (HeartMate I) als bestemmingstherapie ontvingen.68 De 1-jaarsoverleving in laag-volume centra (1-4 vorige implantaties op de dag
van chirurgie) was significant lager dan in hoog-volume centra (>9 vorige implantaties op de dag van chirurgie) (47.8% vs. 67.4%, p=0.009).
Functionele status
In de REMATCH studie waren na 1 jaar significant meer LVAD-behandelde patiënten in NYHA klasse I-II dan medisch behandelde patiënten (71% vs. 17%, p=0.0017) (Tabel 14).5
De mediane hospitalisatieduur bedroeg 29 dagen in de LVAD-groep.72
In de INTrEPID studie toonde geen enkele medisch behandelde patiënt een verbetering in NYHA klasse, terwijl 85% van de LVAD-behandelde patiënten NYHA klasse I-II had bij de laatste meting.22
Zoals hoger vermeld evalueerden Coyle et al. de uitkomsten van 58 patiënten met NYHA klasse IV hartfalen en contra-indicatie voor harttransplantatie naargelang hun BMI.30 Na 1
jaar bedroeg de gemiddelde NYHA klasse 1.2 voor de niet-obese patiënten en 1.6 voor de obese patiënten (p>0.05).
Tabel 14: Functionele status na LVAD als bestemmingstherapie: pulsatiele LVAD’s
Studie LVAD type NYHA-klasse I-II
Baseline 12 maanden 24 maanden
Park SJ 5 HeartMate VE 0% 71% -
Slaughter MS 2 HeartMate XVE 0% 61% (100%)#
Studie LVAD type 6-minuten wandeltest (meter)
Baseline 12 maanden 24 maanden
Slaughter MS 2 HeartMate XVE 172 306 (277)#
# Cijfers gebaseerd op 1 patiënt.
Levenskwaliteit
In de REMATCH studie verbeterde de levenskwaliteit (gemeten met de SF-36, Beck Depression Inventory en Minnesota Living with Heart Failure score) in de loop van de studie significant in de LVAD-groep, met blijvend significante resultaten na 2 jaar (Tabel 15).3 Het
verschil in punten op de Minnesota Living with Heart Failure schaal bedroeg na 1 jaar 11 punten tussen de LVAD-behandelde en medisch behandelde groep, terwijl de baseline score vergelijkbaar was.5
In de INTrEPID studie verbeterde de levenskwaliteit (gemeten met de SF-36 en Minnesota Living with Heart Failure score) in de LVAD-groep (geen cijfers gerapporteerd in het artikel).
44
Tabel 15: Levenskwaliteit na LVAD als bestemmingstherapie: pulsatiele LVAD’s
Studie LVAD type Minnesota Living With Heart Failurea
Baseline 12 maanden 24 maanden
Dembitsky WP 3 HeartMate VE 75 42 41
Slaughter MS 2 HeartMate XVE 76 44 (61)#
Studie LVAD type Beck Depression Inventoryb
Baseline 12 maanden 24 maanden
Rose EA 1 HeartMate VE 19 8 -
Studie LVAD type Kansas City Cardiomyopathy overall summaryc
score
Baseline 12 maanden 24 maanden
Slaughter MS 2 HeartMate XVE 27 59 (33)#
Studie LVAD type SF-36 Physical functiond
Baseline 12 maanden 24 maanden
Rose EA 1 HeartMate VE 19 46 -
Studie LVAD type SF-36 Emotional role
Baseline 12 maanden 24 maanden
Rose EA 1 HeartMate VE 33 64 -
# Cijfers gebaseerd op 1 patiënt.
a: The Minnesota Living with Heart Failure questionnaire contains 21 questions regarding patients’ perception of the effects of heart failure on their daily lives. Each question is rated on a scale of 0 to 5, producing a total score between 0 and 105. The higher the score, the worse the quality of life.1
b: The Beck Depression Inventory assesses the severity of depression. Scores of 0 to 9 are considered to be normal, scores of 10 to 18 indicate mild-to-moderate depression, scores of 19 to 29 indicate moderate-to-severe depression, and scores of 30 to 64 indicate severe depression.1
c: The KCCQ quantifies physical function, symptom (frequency, severity, and recent change), social function, self-efficacy, and knowledge, and quality of life. An overall summary score (OSS) is derived by combining scores in each domain. A clinical summary score (CSS) is derived by combining the physical function and symptoms scores. For both KCCQ summary scores, a higher value represents a better quality of life.73
d: The SF-36 includes one multi-item scale measuring eight health-related aspects: physical function, social function, physical role, emotional role, mental health, energy, pain, and general health perceptions. The score for each of the eight health concepts ranges from 0 (worst) to 100 (best).1
Key points
• Wat betreft de pulsatiele LVAD’s bestaat de meeste ervaring met de
HeartMate (X)VE. Bij patiënten met eindstadium hartfalen en een contra- indicatie voor harttransplantatie gaat behandeling met de HeartMate VE gepaard met een significant overlevingsvoordeel na 1 jaar, maar niet meer na 2 jaar (EBRO niveau van bewijskracht A2; GRADE niveau: hoog).
• Bij patiënten met eindstadium hartfalen en een contra-indicatie voor
harttransplantatie gaat behandeling met de HeartMate VE gepaard met een significante verbetering van de NYHA klasse en 6-minuten wandeltest na 1 jaar (EBRO niveau van bewijskracht A2; GRADE niveau: hoog).
• Bij patiënten met eindstadium hartfalen en een contra-indicatie voor
harttransplantatie gaat behandeling met de HeartMate VE gepaard met een significante verbetering van de levenskwaliteit die voor één instrument (Minnesota Living With Heart Failure) aanhoudt tot 2 jaar na implantatie (EBRO niveau van bewijskracht A2; GRADE niveau: hoog).
46