Overige kosten: (tijds)kosten (in)formele hulpverleners en productiviteitskosten
7 BUDGET IMPACT
8.3 MEDISCHE LITERATUUR 1 EFFECTIVITEIT
De medische literatuur over de effectiviteit van steunharten als bestemmingstherapie bij patiënten met eindstadium hartfalen bestaat in hoofdzaak uit observationeel materiaal. Slechts 2 RCT’s bestudeerden het nut van LVAD’s voor deze indicatie. In de REMATCH studie werd optimale medische behandeling vergeleken met een pulsatiele LVAD (de HeartMate VE).1 Slaughter et al. vergeleken een pulsatiele LVAD (de HeartMate XVE) met
een continue LVAD (de HeartMate II).2 Geen enkele RCT vergeleek optimale medische
behandeling met een continue LVAD.
De REMATCH studie toonde een duidelijk overlevingsvoordeel van behandeling met de HeartMate VE ten opzichte van optimale medische behandeling na 1 jaar.1 Na 2 jaar was dit
overlevingsvoordeel niet meer significant, een langere follow-up werd niet gerapporteerd. Slaughter et al. vonden een zeer gelijkaardige overleving in hun HeartMate XVE groep.2 De
overleving in de HeartMate II groep was signifcant beter na 2 jaar. Ook hier is geen langere follow-up beschikbaar.
Onrechtstreeks zou men dus kunnen veronderstellen dat de overleving met continue LVAD’s beter is dan met optimale medische behandeling, zij het niet dat er bij die optimale medische behandeling in de REMATCH studie belangrijke kanttekeningen te maken zijn. De REMATCH studie werd uitgevoerd tussen 1998 en 2001. Voor de optimale medische behandeling werden door een medisch comité richtlijnen opgesteld volgens de toen geldende standaarden. Details over deze richtlijnen zijn niet voorhanden, maar behandeling met digoxine, ACE-remmers (of bij intolerantie angiotensinereceptorblokkers) en diuretica stonden centraal.4 Bovendien werd ook gestreefd naar het stopzetten van intraveneuze
inotropica.1 De meerderheid van de patiënten werd inderdaad behandeld met diuretica (97%)
en digoxine (85%), maar het percentage patiënten dat behandeld werd met ACE-remmers (51%) of angiotensinereceptorblokkers (18%) was eerder laag. Of hierbij ook maximale dosissen gebruikt werden is onduidelijk.
Volgens de huidige CBO-richtlijn dient bij een patiënt met hartfalen en een verminderde ejectiefractie gestart te worden met diuretica en ACE-remmers (of bij intolerantie angiotensinereceptorblokkers), beiden op te titreren tot de patiënt klinisch stabiel is (http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/Cardiovasculaire-
aandoening/?p=239). Bij persisterende klachten dient een bètablokker toegevoegd te worden, en in tweede instantie een aldosteronantagonist of een angiotensinereceptorblokker. Digoxine kan in een verder stadium overwogen worden. Inotropica zijn volgens het CBO enkel geïndiceerd bij hypotensie met tekenen van weefselhypoperfusie. Geheel gelijklopend zijn de huidige behandelstandaarden met andere woorden niet met die van 10 jaar geleden, wat maakt dat de overlevingscijfers gerapporteerd in de REMATCH studie voor de optimale medisch behandelde groep nu misschien niet meer gelden. Anders gezegd, het is niet ondenkbaar dat het overlevingsvoordeel van pulsatiele LVAD’s ten opzichte van de huidige
optimale medische behandeling minder uitgesproken is dan gerapporteerd in de REMATCH studie.
Opvallend zijn de uiteenlopende overlevingscijfers gerapporteerd in de RCT’s en observationele studies. Zo varieert de 1-jaarsoverleving met de HeartMate (X)VE tussen 52% 3 en 77% 19, en de 2-jaarsoverleving zelfs tussen 24%2 en 77%.19 Plausibele
verklaringen hiervoor zijn enerzijds de groeiende ervaring met de LVAD apparaten en anderzijds verschillen in patiëntenselectie. In een post-hoc analyse van de REMATCH studie werd reeds aangetoond dat ervaring bepalend is in de overleving van patiënten die behandeld worden met een LVAD als bestemmingstherapie.5 Ook wat betreft
patiëntenselectie kon de REMATCH studie aantonen dat het vooral patiënten met een verder gevorderd hartfalen zijn (bvb. patiënten behandeld met inotropica) die baat hebben met een LVAD.6 Verschillende observationele studies vonden een aantal (niet onlogische)
prognostische factoren die het risico op overlijden helpen voorspellen, zoals het INTERMACS niveau,7, 8 de leeftijd, hartinfarct vóór implantatie, voorafbestaand
rechterventrikelfalen, acuut postcardiotomie hartfalen, sepsis met begeleidend respiratoir falen vóór implantatie,9 en acute nierinsufficiëntie.10
Een beperkt aantal studies, in hoofdzaak de twee hoger besproken RCT’s, evalueerden het effect van LVAD als bestemmingstherapie op de functionele status van de patiënt. Hierbij werden vooral de effecten op de NYHA klasse en 6-minuten wandeltest beschreven. Zowel voor pulsatiele als continue LVAD’s werden significante verbeteringen vastgesteld, zonder significante verschillen onderling. De vraag stelt zich echter of deze uitkomsten wel relevant zijn. De ESC richtlijnen, die weliswaar van 2005 dateren, bevelen de VO2 max aan als
uitkomst voor de evaluatie van de functionele status, en stellen het gebruik van de 6-minuten wandeltest in vraag.11 Een Nederlandse studie uit 2001 evalueerde het effect van LVAD als
BTT op de functionele status.12 Twaalf weken na implantatie van de LVAD was de VO 2 max
gestegen tot een niveau (22.8 ml/kg/min) dat gehandhaafd werd tot een jaar na harttransplantatie (26.2 ml/kg/min, p>0.05).
Ook wat betreft de levenskwaliteit zijn de gegevens hoofdzakelijk beperkt tot de twee hoger besproken RCT’s. Hierbij werd voornamelijk gebruikt gemaakt van de Minnesota Living With Heart Failure, Kansas City Cardiomyopathy en SF-36 schalen. Voor zowel pulsatiele als continue LVAD’s werden significante verbeteringen vastgesteld, maar de verbetering was meer uitgesproken met continue pompen.
8.3.2 VEILIGHEID
De evidence base voor het beoordelen van de veiligheid van LVAD als bestemmingstherapie is zwak. De beschikbare RCT’s includeerden relatief kleine patiënten aantallen en waren van korte duur. Daarbij is er voor de verschillende vergelijkingen, namelijk pulsatiele pompen versus medische behandeling, continue pompen versus medische behandeling en pulsatiele versus continue pompen, telkens slechts één gecontroleerde studie beschikbaar.1, 2, 22
Observationele studies kunnen dit in principe opvangen, maar er werden maar vier observationele studies geïdentificeerd die groter en van langere duur zijn dan de beschikbare RCT’s.9, 15, 16, 28 Daarbij rapporteren niet alle studies de resultaten per patiënten
jaar, en is de rapportage van betrouwbaarheidsintervallen bijna onbestaande. Het is ook niet altijd duidelijk of het om incidenten dan wel patiënten gaat als er percentages gerapporteerd
122
worden. Dit alles maakt dat we slechts zeer voorzichtige uitspraken over de veiligheid van LVAD’s als bestemmingstherapie kunnen doen.
Algemeen kan men stellen dat LVAD’s aanleiding geven tot meer incidenten dan medische behandeling, en dat pulsatiele pompen vaker vervangen moeten worden dan continue pompen. De meest frequente incidenten zijn bloedingen, infecties, en CVA. Andere incidenten zijn rechter hartfalen, arrythmie, nierfalen en falen van het apparaat. Gebaseerd op het beschikbare bewijs kan men ervan uitgaan dat er ongeveer 0.4 bloedingen / patiënten jaar zullen optreden.
De schattingen voor CVA en infecties zijn moeilijker te interpreteren. Niet alle studies rapporteren CVA apart, en verschillende studies rapporteren neurologische dysfunctie, wat zowel transiënte als permanente aandoeningen inhoudt. Deze laatste bestaat uit CVA maar ook uit andere aandoeningen, zoals toxisch-metabole encefalopathie. Neurologische dysfunctie varieert van 0.15-1.37 events / patiënten jaar. Deze laagste schatting komt van een studie van 42 patiënten uit het Thoratec register die geopereerd werden in een van de vier centra met het hoogste volume.20 Neurologische dysfunctie wordt in deze studie niet
gedefinieerd. Permanente neurologische aandoeningen varieren van 0.23-0.46 events / patiënten jaar. In de REMATCH trial was het risico op een CVA 0.19 / patiënten jaar.14
Pocket infecties variëren van 0.04-0.44 / patiënten jaar, waar opnieuw de laagste schatting komt van de hierboven genoemde Thoratec register analyse.20 Sepsis varieert van 0.13-0.53
/ patiënten jaar. Hier komt de laagste schatting van een recentere analyse van het Thoratec register, ditmaal van een enkel centrum.19 De hoogste schatting komt van de REMATCH
trial.13 Patiënten met een continue pomp hadden minder sepsis en LVAD gerelateerde
infecties, en moesten minder vaak de pomp laten vervangen. Het moet wel worden opgemerkt dat de frequentie van sepsis in de pulsatiele arm van de Slaughter trial veel hoger ligt dan die van de REMATCH en andere studies.2 Het significante verschil is dus terug te
brengen op een hogere incidentie van sepsis in de pulsatiele arm eerder dan een lagere incidentie in de continue arm. Vervangen van de pomp is wel opvallend lager in de continue arm: 0.06 / patiënten jaar bij continue pompen in vergelijking met 0.51 in de pulsatiele arm en 0.77 in de REMATCH trial.
Gebaseerd op de studie van Deng, die het optreden van events uitsplitst per postoperatieve periode, kunnen we ervan uitgaan dat het hoogste risico op bloeding, rechter hartfalen, nierfalen, CVA en sepsis zich in de eerste maand postoperatief bevindt.9 Er is geen
onderzoek naar het effect van het volume van een centrum of chirurg op de veiligheid van de procedure.
8.3.3 ALGEMENE BEDENKINGEN
Een aantal algemene bedenkingen zijn te plaatsen bij de literatuur over LVAD’s als bestemmingstherapie. Ten eerste is uit het voorgaande duidelijk dat de meeste gepubliceerde ervaring beschikbaar is voor de HeartMate LVAD’s. Dit is louter een vaststelling, en dit document mag dan ook niet beschouwd worden als een pleidooi voor de HeartMate LVAD’s. Het is echter moeilijk om de beschreven resultaten als een ‘klasse-effect’ te beschouwen, gezien de dikwijls belangrijke verschillen in werking tussen de LVAD’s onderling, ook wat betreft pulsatiele pompen onderling en continue pompen onderling. De
lopende studies met de HeartWare LVAD en VentrAssist LVAD moeten duidelijk maken of het hier werkelijk om een klasse-effect gaat. Ten tweede, gegevens over een follow-up langer dan 2 jaar zijn zeer zelden beschikbaar, en komen enkel uit kleine observationele studies van slechte kwaliteit. Inschattingen over de effecten van LVAD als bestemmingstherapie op langere termijn blijven dus zeer moeilijk.