Wetenschappelijk onderbouwing
Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat immunoprofylaxe, antibiotische profylaxe en voorlichting effectief zijn in het voorkomen van post-splenectomie sepsis (Castagnola 2003,
Document: Milt Pagina 93 van 267 Conclusies wetenschappelijk bewijs
Bij (functionele) asplenie bestaat er een verhoogd risico op het doormaken van een ernstig verlopende infectie. Het risico is het grootst in de periode kort na de splenectomie, maar blijft levenslang bestaan. Ter voorkoming van de ernstig verlopende infecties bestaan goede preventieve maatregelen, waarbij patiënteneducatie een belangrijke rol wordt toegedicht.
Functionele asplenie kan het meest praktisch worden aangetoond door te kijken naar de aanwezigheid van Howell-Jolly bodies in het perifere rode bloedbeeld. Functionele asplenie kan optreden na bestraling van de milt, zonder dat er data zijn die een dosis-effectrelatie aantonen.
Overige overwegingen van de werkgroep bij het formuleren
van de aanbevelingen
In het kader van deze richtlijn dient natuurlijk te worden opgemerkt dat het aantonen van
rodebloedcelafwijkingen (de zogenaamde ʻpittingʻ functie (Sumaraju 2001)) in strikte zin niet gelijk gesteld kan worden aan een verminderde filterfunctie voor micro-organismen. Er is wel enig indirect bewijs dat er een correlatie bestaat. Zo is na splenectomie voor trauma aangetoond dat er minder vaak PSS optreedt dan voor de gehele bestudeerde populatie (Cullingford 1991, Holdsworth 1991). Bij een status na splenectomie na trauma worden lagere percentages „pitted RBC‟s‟ aangetoond dan na splenectomie voor een hemato-oncologische aandoening, waarbij bij 5 patiënten ook met een nucleaire scan resten miltweefsel in het abdomen zijn aangetoond (Pearson 1978). Omdat het
bepalen van „pitted RBC‟s‟ geen routinebepaling is, is gekozen voor het screenen door middel van het bepalen van Howell-Jolly bodies op basis van de studie van Corazza (Corazza 1990) en andere bovengenoemde overwegingen.
Ook voor andere patiëntengroepen met mogelijk slecht functionerende miltresten wordt het aantonen van Howell-Jolly bodies gelijk gesteld aan de aanwezigheid van een functionele asplenie (Nagel 2005).
Referenties
Brigden ML, Patullo AL. Prevention and management of overwhelming postsplenenctomy infection – an update. Critical Care Med1999;27:836-842.
Bunin N, DiDomenico C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation. In: Schwartz CL, Hobbie WL et al (eds) Survivors of childhood and adolescent cancer. A multidisciplinary approach. Springer, Berlin Heidelberg, 2005.
Castagnola E, Fioredda F. Prevention of life-threatening infections due to encapsulated bacteria in children with hyposplenia or asplenia: a brief review of current recommendations for practical purposes. Eur J Haematol 2003;71:319-326.
Coleman CN, McDougall IR, et al. Functional hyposplenia after splenic irradiation for Hodgkin‟s disease. Ann Intern Med 1982;96:44-47.
Cullingford GL, Watkins DN, et al. Severe late postsplenectomy sepsis. Br J Surg 1991;78:716-721. Davidson RN, Wall RA. Prevention and management of infections in patients without a spleen.
Clin Microbiol Infect 2001;6:657-660.
Davies JM, Barnes R. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clinical Medicine 2002;2:440-443.
Dissel JT van, Kroon FP. Voorkomen van levensbedreigende infecties bij personen zonder (functionele) milt. Ned Tijdschr Hematol 2004;3:91-97.
Halbertsma F, Weemaes C, et al. Familiaire, geïsoleerde congenitale asplenie: zeldzaam maar gevaarlijk; diagnostiek en preventieve strategieën. Tijdschr Kindergnk 2004;72:239-242.
Document: Milt Pagina 94 van 267 Hoepelman IM, Rijkers GT, et al. Wat is het beleid voor en na splenectomie ten aanzien van
Pneumovax®-injectie. Internisten Vademecum 2003 nummer 4.
Holdsworth RJ, Irving AD, et al. Postsplenectomy sepsis and its mortality rate: actual versus perceived risks. Br J Surg 1991;78:1031-1038.
Lipson RL, Bayrd ED, et al. The post-splenectomy blood picture. Am J Clin Pathol 1959;32:526-532. Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent and Young adult cancers.
Version 2.0 March 2006. Children‟s Oncology Group. www.survivorshipguidelines.org Melles DC, De Marie S. Prevention of infections in hyposplenic and asplenic patients; un update.
Netherlands J Med 2004;62:45-52.
Nagel BH, Williams H, et al. Splenic state in surviving patients with visceral heterotaxy. Cardiol Young 2005;15:469-473.
Pearson HA, Johnston D, et al. The born-again spleen. Return of splenic function after splenectomy for trauma. N. Engl J Med 1978;298:1389-1392.
Pearson HA, Gallagher D, et al. Developmental patterns of splenic dysfunction in sickle cell disorders. Pediatrics 1985;76(3):392-397.
Price VE, Dutta S, et al. The prevention and treatment of bacterial infections in children with asplenia or hyposplenia: practice considerations at the Hospital fro Sick Children, Toronto. Ped Blood Cancer 2006;46:579-603.
Singer DB. Postsplenectomy sepsis. Perspectives in pediatric pathology 1973;1:285-311.
Skinner R, Leiper AD. Bone marrow transplantation. In: W.H.B. Wallace and D.M. Green (eds) Late Effects of Childhood Cancer. Arnold, London, 2004.
Stevens M, Brown E, et al. The effect of abdominal radiation on spleen function: a study in children with Wilms‟ tumor. Pediatr Hematol Oncol 1986;3:69-72.
V. Sumaraju, Smith LG, et al. Infectious complications in apslenic hosts. Inf Dis Clin Noth Am 2001;15:551-565.
Therapy based long term follow up; Practice Statement. UKCCSG Late Effects Group. www.ukccsg.org
Working party of the British Committee for Standards in Haematology Clinical Haematology Taskforce. Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. BMJ 1996;312:430-434.
Methoden
Zoekstrategie
Voor wat betreft het zoeken naar de wetenschappelijke bewijsvoering heeft de groep zich in eerste instantie gericht op de twee recente boeken (Bunin 2005, Skinner 2004) over late
behandelingseffecten om te zien of er buiten het kader van de (allogene) stamceltransplantaties enige aanwijzingen waren voor het bestaan van langdurige afweerstoornissen. Hiervoor werden geen aanwijzingen gevonden.
Ten aanzien van het beleid bij (functionele) asplenie is besloten dat er al vele jaren
consensusrichtlijnen bestaan gericht op deze problematiek. In eerste instantie is daarop een aantal (niet systematisch verzamelde) richtlijnen vergeleken (Castagnola 2003, Van Dissel 2004, Melles 2004, Davidson 2001, Davies 2002, Working party of the British Committee for Standards in
Haematology Clinical Haematology Taskforce 1996, Hoepelman 2003, Halbertsma 2004, Price 2006). Literatuur waarnaar werd verwezen is deels en niet systematisch geanalyseerd. Hetzelfde is gedaan met de literatuurverwijzingen uit de richtlijnen van de COG (Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent and young adult cancers 2006) en de UKCCSG (Therapy based long term follow up; Practice Statement). Datum van samenvatting van literatuur: maart 2007. Werkgroepleden
Milt
Dr. C. van den Bos (EKZ/AMC) (voorzitter) Dr. R. Bredius (LUMC)
Dr. J. Bökkerink (UMCN) Drs. A. Versluys (WKZ UMCU)
Document: Milt Pagina 95 van 267 Dr. J. Groot-Loonen (UMCN)
Redactie: dr. L. Kremer, drs. R. Mulder, dr. A. Postma
Aanbevelingen
Document: Neurologie Pagina 96 van 267
Neurologie
Wetenschappelijke onderbouwing
Inleiding
Neurologische late effecten van kinderkanker op de kinderleeftijd betreffen vooral kinderen met hersentumoren. Een groot deel van deze effecten is reeds waarneembaar ten tijde van en/of vroeg na de behandeling. Men dient echter alert te zijn op ʻnieuweʻ tot nog toe onbekende of weinig frequente late effecten. Over een deel van de late effecten op langere termijn is nog onvoldoende bekend, mede gezien het feit dat de behandeling van kinderhersentumoren continu aan verandering onderhevig is. Ook blijken overlevenden in de loop van de tijd meer/cumulatieve klachten/problemen te ervaren (Hudson 2003).
Centraalzenuwstelseltumoren hebben specifieke neurologische gevolgen door groei en/of compressie van hersenweefsel. De symptomatologie en vaak ook de late effecten zijn afhankelijk van de
lokalisatie van de tumor. Tevens kan schade optreden als gevolg van verhoogde intracraniële druk door de tumor of door een obstructieve of communicerende hydrocephalus.
Bij circa 40% van de overlevenden van een hersentumor is er sprake van meervoudige chronische medische problematiek (Benesch 2006, Hudson 2003, Lannering 1990, Sonderkaer 2003). Veel van de neurologische problemen bestonden reeds bij diagnose en kort na de behandeling. Een deel van deze patiënten wordt voor deze aspecten al in een zorgtraject vervolgd. Beoordeling binnen een PLEK- of LATER-polikliniek blijft desalniettemin relevant, omdat naar specifieke verschijnselen wordt gezocht in plaats van dat klachtgestuurde zorg wordt geleverd. Circa 10% van de patiënten is chronisch hulpbehoevend en is niet in staat tot zelfstandig wonen en werken; een deel van hen is rolstoelafhankelijk (Benesch 2006). Dergelijke hulpbehoevendheid wordt vaak veroorzaakt door een combinatie van neurologische symptomatologie en neuropsychologische schade. Dit laatste aspect wordt in een ander deel van de richtlijn beschreven (Aarsen 2005, Kiehna 2006, Moore 2005). De neurologische late verschijnselen zijn te onderscheiden in 1. uitvalsverschijnselen op anatomische
basis, 2. symptoo uitval met neuropsychologische
verschijnselen.
1. Uitvalsverschijnselen op anatomische basis
Cerebellair: evenwichtsstoornissen, coördinatiestoornissen, dysarthrie
Piramidaal: motorische uitvalsverschijnselen (parese, paralyse), al dan niet gepaard met tonusregulatiestoornissen
Extrapiramidale bewegingsstoornissen
Hersenzenuwuitval: spraak-, slik-, mimiek-, oogbewegingsstoornis, gezichtsvelduitval, evenwichtsstoornis
Hypothalaamsyndroom Gestoorde sensibiliteit
Slaapstoonissen, zoals hypersomnolentie, maar ook in- of doorslaapstoornissen Perifere neuropathie
Stoornissen van visus of gehoor (zie desbetreffende hoofdstukken) 2. Symptomencomplexen, al dan niet presymptomatisch
Epilepsie
Drainproblematiek Radiatienecrose
Radiculaire problemen na de radiotherapie door deformatie/verkorting van de wervelkolom 3. Algemene effecten-uitval met neuropsychologische verschijnselen
Stoornis van hogere corticale functies (apraxie, agnosie, taalstoornissen) Gedragsregulatiestoonis tempo- en/of aandachtsstoornis
Document: Neurologie Pagina 97 van 267 Hoe hoog is het risico op het ontwikkelen van neurologische late effecten na behandeling voor kinderkanker?
Late effecten door locatie van de hersentumor en/of neurochirurgie
Evenwichtsstoornis dan wel coördinatieprobleem wordt bij 30% (10-50) van de patiënten vermeld, hoofdzakelijk bij patiënten met een tumor van de achterste schedelgroeve (Benesch 2006, Grill 2004, Lannering 1999).Bij circa 10-30% van deze patiënten treedt een posterior fossasyndroom op met een spectrum aan tijdelijke verschijnselen binnen enkele dagen, zoals onder meer het cerebellair mutisme en dysarthriesyndroom (CMD) (Catsman 1999, Grill 2004, Robertson 2006). Hoewel een groot deel van deze symptomen verdwijnt, kunnen de spraakontwikkeling en motoriek blijvend verstoord zijn. CMD is tevens een risicofactor voor cognitieve en gedragsstoornissen op langere termijn, passend binnen het cerebellair cognitief affectief syndroom en leidt tot een significant minder goede kwaliteit van leven in vergeleken met patiënten met een supratentoriële tumor (Aarsen 2004, Aarsen 2006, Schmahmann 1998).
Focale/motorische uitvalsverschijnselen treden bij circa 30-40% van de patiënten met een (supratentoriële) hersentumor of myelumtumor op. In geval van spasticiteit kunnen op termijn eveneens dystonieën optreden met indicatie tot behandeling (Packer 2003).
Hersenzenuwuitval betreft circa 20% van de patiënten met oogbewegingsstoornissen en 5-10% met een facialisparese. Zintuiglijke stoornissen betreffen de visus (11%) of het gehoor (7%) en zelden is er sprake van anosmie (Benesch 2006).
Hypothalaamsyndroom kan optreden na resectie van een midline tumor in de hypothalamusregio (circa 5% van de patiënten). Dit syndroom wordt gekenmerkt door een zeer sterke slaapbehoefte (hypersomnolentie), temperatuurregulatiestoornissen en inspanningsintolerantie (Anderson 2003). Tevens kan er sprake zijn van eetstoornissen en dwangmatig gedrag, leidend tot vaak ernstige adipositas. Dit laatste is uitermate belastend voor de overlevende alsmede zijn omgeving.
Epilepsie treedt op bij 10-20% van de kinderen met een hersentumor, met name bij supratentoriële corticale laesies (Lannering 1990, Khan 2005). De epileptische aanvallen worden minder of
verdwijnen na resectie van de tumor. Eventuele resterende epileptische aanvallen (30%) zijn met medicatie meestal goed onder controle te houden. In de algemene bevolking is de incidentie voor epilepsie 3.9 per 1000 op de kinderleeftijd en 7.1 per 1000 bij volwassenen (Hirtz 2007). Na een hersentumor op de kinderleeftijd persisteert bij circa 10% van hen de epilepsie (Kahn 2005).
Persisterende intracraniële drukverhoging op basis van een hydrocephalus wordt verholpen met een drain/3e ventriculocisternostomie bij circa 30-40% van de kinderen. Behandeling is meer frequent nodig bij tumoren van de achterste schedelgroeve (Grill 2004).
Misvorming van de wervelkolom, met potentiëel radioculopathieën als gevolg, ontstaat bij 35% van de patiënten na een tumor van het myelum. Dit is zeldzaam maar bij het merendeel van deze kinderen relevant omdat de meeste kinderen laaggradige tumoren hebben en langdurig overleven (Jallo 2003).
Late effecten door radiotherapie
Radiatienecrose treedt bij circa 0.1-1% van de patiënten op na radiotherapie, meestal in de eerste 3 jaar na behandeling, maar kan zelden ook later – in elk geval tot circa 10 jaar na therapie optreden (Anderson 2003).
Leuco-encephalopathie kan een gevolg zijn van bestraling, vooral indien de dosis meer dan > 20 Gy bedroeg, en bij TBI met fractiedoseringen boven 2.0 Gy. De aandoening is ernstiger als naast de bestraling nog hoge dosis of intrathecaal methotrexaat werd toegediend. Met name de radiologische afwijkingen zijn ernstig, het klinisch beeld op latere leeftijd is nog niet nader gespecificeerd (Moore 2005).
Late effecten door chemotherapie (Anderson 2003)
Vincristine veroorzaakt een symmetrische voornamelijk sensore neuropathie die meestal na 4-6 maanden begint te herstellen. Op de kinderleeftijd kan tijdelijk een tragere motorische ontwikkeling ontstaan. Een zeer klein deel van de patiënten ontwikkelt motorische uitvalsverschijnselen tot zelfs een tetraparese toe met areflexie analoog aan het Guillain Barrésyndroom. Een Raynaud-fenomeen treedt vooral op bij volwassenen na vincristinegebruik.
Methotrexaat kan aanleiding geven tot leucencephalopathie, zowel na intrathecale toediening als na hogere intraveneuze doses, en is ernstiger wanneer tevens radiotherapie werd gegeven. De
Document: Neurologie Pagina 98 van 267 radiodiagnostische afwijkingen correleren niet goed met de (cognitieve) klinische effecten. Het klinisch spectrum van leuco-encephalopathie op latere leeftijd is nog niet goed bekend.
Conclusie etiologie
Niveau 2 Het is aannemelijk dat het risico op late neurologische schade bij kinderen met