6 april
�����������������������
2007
56
Effect op K + -kanalen leidt tot verlengd QT
Geneesmiddelen en het QT-interval
Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb ontving 42 meldingen van bijwerkingen die passen bij een verlengd QT-interval. De
oorzaak ligt in de effecten van geneesmiddelen op de ionkanalen in de hartspiercel.
H
et afgelopen jaar is in het Pharma- ceutisch Weekblad een aantal maal aandacht besteed aan de afhande- ling van mogelijke interacties bij voorschrij- ven van potentieel QT-verlengende middelen [1, 2]. Een aantal geneesmiddelen – zoals macroliden/ketoliden, antiarrhythmica, fluorchinolonen, antipsychotica en cisapride – kan als bijwerking een QT-verlenging geven [3-5]. Een verlenging van het QT- interval is zichtbaar op het elektrocardio- gram. Indien een QT-verlenging tot ritmestoornissen leidt, kunnen klinische verschijnselen ontstaan zoals hartkloppin- gen, ventriculaire tachycardie of syncope. De meestgevreesde bijwerking is echter de acute hartdood. In dit artikel geven we een overzicht van de meldingen die bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn ontvangen en waarbij QT-verlenging mogelijk een rol heeft gespeeld. Ook gaan we in op de achtergronden van de verlenging van de QT-tijd.Gemelde bijwerkingen
In internationaal verband is nagedacht over een selectie van symptomen die bij een QT- verlenging en de klinische uiting hiervan passen en zijn zoekstrategieën geformuleerd om deze bijwerkingen te detecteren [6]. Op basis hiervan is gezocht naar meldingen op de volgende bijwerkingen: electrocardiogram QT corrected interval prolonged, electrocardiogram QT prolonged, long QT syndrome, torsade de pointes en ventricular tachycardia. Tot januari 2007 zijn bij Lareb 42 meldingen op de genoemde bijwerkingen ontvangen. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten is
47 ± 26 jaar en 55 % is vrouw. De gemid- delde latentietijd is 40 dagen, de mediaan van de latentietijd is 5,5 dagen. In vier gevallen overleed de patiënt. Het frequentst werd gemeld op cisapride, dat in 6 meldin- gen als verdacht middel werd opgegeven.
Daarna volgen atypische antipsychotica (4 meldingen), SSRI’s (4), antiarrhythmica (3), macroliden (3), inhalatieanaesthetica (2), fluorchinolonen (2) en benzodiazepinen (2).
Bij het grootste deel van de meldingen gebruikte de patiënt meer dan 1 geneesmid- del, gemiddeld 3,9 geneesmiddelen ten tijde van de bijwerking.
QT-verlenging
De elektrische activiteit die behoort bij de contractiefase van het hart is op het elektro- cardiogram zichtbaar als het QRS-complex.
De ontspanning van de hartspier is de fase tussen de opeenvolgende QRS-complexen.
Zowel tijdens contractie als ontspanning spelen verschillende ionstromen een belang- rijke rol. De contractie wordt voorafgegaan door een snelle depolarisatie van de hart- spiercel, waarbij natrium de cel in stroomt.
Dit wordt gevolgd door een langere repolari- satiefase, waarbij vooral de cel uitgaande kaliumstromen (rectifier currents) zorgen voor herstel van de membraanpotentiaal. Deze kaliumstromen zijn te onderscheiden in een ultra rapid-, rapid- en slow-component, die elk door het openen van verschillende typen K+-kanalen ontstaan. Van een aantal genees- middelen is vastgesteld dat ze vooral de K+-kanalen kunnen blokkeren die verant- woordelijk zijn voor de rapid of de slow currents. Het gevolg is dat de repolarisatie
langer duurt en niet in alle cellen gelijk is.
Verdere verlenging van de actiepotentiaal- duur kan tot voortijdige reactivatie van naar binnen gerichte natrium- en calciumstromen leiden voordat de membraanpotentiaal geheel hersteld is. In dit geval treden er zogenaamde vroege nadepolarisaties op, waardoor (ventriculaire) extrasystolen kunnen ontstaan.
De lengte van de repolarisatiefase wordt uitgedrukt als de tijd tussen de Q-top en de T-top op het elektrocardiogram: de QT-tijd.
Op zich hoeft een verlenging van de waar- genomen QT-tijd geen consequenties te hebben. Indien echter de repolarisatiefase te veel toeneemt en de cellen ook niet meer gelijktijdig repolariseren, kunnen er ernstige ventriculaire ritmestoornissen optreden. Op Tekst | Mark de Groot en Eugène van Puijenbroek
���
�����
�
��������������� ���
�����������
���
�
���
�
�
�
���������� �������� �������
�
�������
������
�
�������
����
������
���������� �������� �������
����������
���
��
�����������
� �
�
�
6 april
�����������������������
2007
57
Hart en vaten
Effect op K + -kanalen leidt tot verlengd QT
het elektrocardiogram zijn deze ritmestoor- nissen soms zichtbaar als zogenaamde torsade de pointes [7]. Een persisterende ritmestoornis kan fataal zijn. Aangenomen wordt dat tweederde van de gevallen van acute hartdood samenhangt met een verlen- ging van de QT-tijd en hierop volgende ritmestoornissen [8].
Een overzicht van geneesmiddelen die in de literatuur in verband worden gebracht met verlenging van het QT-interval is te vinden op www.torsades.org [9]. De meeste geneesmiddelen hebben invloed op het K+- kanaal dat gecodeerd wordt door het gen HERG (KCNH2) en verantwoordelijk is voor de rapid kaliumstroom. Ook blokkade van kanalen die verantwoordelijk zijn voor de slow kaliumstroom zijn in kaart gebracht.
Naast het gebruik van geneesmiddelen hangt het risico op QT-verlenging af van een aantal andere factoren. Indien sprake is van een congenitaal lang QT-syndroom bestaat een extra risico bij het gebruik van QT- verlengende middelen. Inmiddels is een groot aantal mutaties in de vijf genen die een rol spelen bij de congenitale QT-verlenging gekarakteriseerd [10]. Overige risicofactoren naast gebruik van bepaalde geneesmiddelen zijn vrouwelijk geslacht, lage hartfrequentie, linkerventrikelhypertrofie, hartfalen en een hypokaliëmie [11].
In de praktijk
Een verlenging van de QT-tijd geeft zelf geen klachten, waardoor dit moeilijk onder- kend kan worden. Toch kan een verlengde
QT-tijd aanleiding geven tot ernstige ritme- stoornissen. Indien patiënten die genees- middelen gebruiken waarvan verlenging van het QT-interval een bekende bijwerking is, hartkloppingen krijgen, dienen zij direct door een arts gezien te worden.
Dr. M.C.H. de Groot is medisch bioloog, dr. E.P.
van Puijenbroek is huisarts. Beiden werken bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb in
’s-Hertogenbosch, degroot@lareb.nl.
Zie voor de literatuurreferenties de digitale versie van dit artikel op pw.nl.
<
In de figuur is de relatie tussen actiepotentiaal van een enkele myocyt, de ionstromen in de myocyt en het ecg te zien. Panel A laat normale ionstromen voor K+, Na+ en Ca2+ zien tijdens de repolarisatiefase. Panel B laat het effect van blokkade van de rapid currents door interactie van geneesmiddelen met het K- kanaal zien. Verandering in de actiepotentiaal leidt tot QT- verlenging op het elektrocardio- gram. De stippellijnen laten zien wat er gebeurt bij verdere verlenging van het QT-interval en er een vroege nadepolaristie (EAD) optreedt door reactivatie van tijdsafhankelijke Na+- en Ca2+-kanalen.
���
�����
�
��������������� ���
�����������
���
�
���
�
�
�
���������� �������� �������
�
�������
������
�
�������
����
������
���������� �������� �������
����������
���
��
�����������
� �
�
�
6 april
�����������������������
2007
literatuur
1 Croonen H. Klinisch relevante QT-interacties goed in te schatten per patiënt; wegklikken, net als bij windows. Pharm Weekbl. 2006;141(7):239- 8.
2 Van Roon EN, Langendijk P. QT-verlengers, WFG en interacties: the continuing story. Pharm Weekbl. 2006;141(4):703.
3 Iannini PB. Cardiotoxicity of macrolides, ketolides and fluoroquinolones that prolong the QTc interval. Expert Opin Drug Saf. 2002;1(2):121-8.
4 Oosterhuis I. Levofloxacine en ‘torsade de pointes’.
Geneesmiddelenbulletin. 2006;40(12):141-2.
5 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N.Engl J Med.
2004;350(10):1013-22.
6 CIOMS Working Group on Standardised MedDRA Queries (SMQs).
Development and rational use of standardised MedDRA queries (SMQs).
Genève: 2004.
7 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N.Engl.J Med.
2004;350(10):1013-22.
8 Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am.Coll.Cardiol.
2006;47(2):362-7.
9 Woosley R L. Drugs that prolong the QT interval and/or induces torsade de pointes (versie 2 feb 2007). www.torsades.org.
10 Paulussen ADC, Aerssens J. Risk factors for drug-induced long-QT syndrome. Neth Heart J. 2005;13(2):47-53.
11 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N.Engl J Med.
2004;350(10):1013-22.
